Производные хинолин-2-амина, пригодные для лечения спида

Производные хинолин-2-амина, пригодные для лечения спида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям для получения композиций, полезных для лечения заболеваний, возникающих в результате изменений в процессах сплайсинга.

Некоторые соединения - производные индола, такие как производные эллиптицина и производные азаэллиптицина, уже известны в качестве интеркалирующих молекул для корректировки функциональных нарушений вэкспрессии генов, в частности в репликации ДНК. Они конкретнее описаны для лечения заболеваний, таких как рак, лейкемия или СПИД (см., в частности, патенты FR 2627493, FR 2645861, FR 2436786).

В отношении существующих в настоящее время способов лечения СПИДа, в различных подходах, направленных на уменьшение вирусной нагрузки у пациентов, инфицированных ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), используют молекулы, предназначенные для ингибирования ферментативной активности вирусной обратной транскриптазы или протеазы, вовлеченной в созревание вирусного белка. В отношении ингибиторов обратной транскриптазы, данные ингибиторы могут быть по природе нуклеозидными (NRTI), ненуклеозидными (NNRTI) или нуклеотидными. Задача применения этих соединений заключается в том, чтобы предотвратить продукцию кДНК ретровирусного генома и, следовательно, встраивание в геном клетки хозяина. Ингибиторы протеазы (PI) мешают правильному созреванию вирусных белков и приводят к продукции неполных частиц с измененными инфицирующими способностями. Существует другой тип противоретровирусного соединения, используемого ввиду его способности предотвращать проникновение вирусов в клетку. Эти ингибиторы проникновения могут представлять собой или пептиды, которые мешают слиянию вирусных гликопротеинов gp41 или gp120 с мембраной клеток CD4, или молекулы, которые нацелены на ВИЧ клеточные корецепторы CCR5 и CXCR4. Отсутствие клеточных белков, напоминающих интегразу ВИЧ, также использовали для разработки новых молекул против ВИЧ, которые ингибируют данную ферментативную активность. Хотя множество ингибиторов интегразы находятся на стадии клинических испытаний, ни одна молекула еще не доступна в продаже.

Процесс внутриклеточного сплайсинга состоит из удаления интронов в пре-мРНК с получением зрелых матричных РНК, которые могут быть использованы в механизме трансляции в клетке (SHARP, Cell, vol.77, p.805-815, 1994). В случае альтернативного сплайсинга тот же самый предшественник может представлять собой источник матричных РНК, кодирующих белки с отличающимися функциями (BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol.72, p.291-336, 2003). Таким образом, точный выбор сайтов 5' и 3' сплайсинга представляет собой механизм, который создает разнообразие и который может приводить к регуляции экспрессии генов в соответствии с типом ткани или в течение развития организма. Факторы, вовлеченные в этот выбор, включают семейство белков, названных SR, характеризующихся наличием одного или двух мотивов распознавания РНК (RRM) и домена, богатого аргининовыми и сериновыми остатками, названного доменом RS (MANLEY & ТАСКЕ, Genes Dev., vol.10, p.1569-1579, 1996). Путем связывания с короткими последовательностями экзонов или интронов пре-мРНК, названными ESE (экзонный энхансер сплайсинга) или ISE (интронный энхансер сплайсинга), белки SR способны активировать, в зависимости от дозы, субоптимальные сайты сплайсинга и делать возможным включение экзонов (GRAVELEY, RNA, vol.6, p.1197-1211, 2000). Активность белка SR в альтернативном сплайсинге является специфической в такой степени, что инактивация соответствующего гена оказывается смертельной (WANG et al., Mol. Cell, vol.7, p.331-342, 2001).

Секвенирование человеческого генома и анализ банков EST (маркер экспрессируемой последовательности) выявили, что 90-94% генов экспрессируются в форме альтернативно сплайсированных вариантов (Wang et al., Nature vol.456, p.470-474, 2008; Pan et al., Nat. Genet, vol.40, p.1413-1425, 2008). Таким образом, этот механизм представляет собой благоприятную мишень для модификаций, которые могут воздействовать на факторы, вовлеченные в регуляцию сплайсинга, и для мутаций, которые воздействуют на последовательности, необходимые для данной регуляции. В настоящее время, по имеющимся оценкам, приблизительно 50% точечных мутаций, ответственных за генетические заболевания, вызывают ошибочный сплайсинг. Эти мутации могут затрагивать сплайсинг путем инактивации или создания сайтов сплайсинга, а также путем модификации или образования регуляторных элементов, таких как энхансеры сплайсинга или сайленсеры сплайсинга в конкретном гене (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol.3, p.285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol.40, p.469-478, 2005).

Стратегии, разрабатываемые в настоящее время для коррекции этих дефектов сплайсинга, основываются на применении различных типов молекул (TAZI et al., вышеприведенная, 2005).

Одна стратегия, направленная на разработку новых молекул для коррекции или устранения аномального сплайсинга, например, основывается на сверхэкспрессии белков, которые затрагивают этот тип сплайсинга (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol.9, p.1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol.97, p.9618-9623, 2000).

Другие стратегии основываются на применении антисмысловых олигонуклеотидов (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol.20, p.1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol.31, p.217-239, 2003) или PNA (пептидо-нуклеиновая кислота) (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol.10, p.120-125, 2003), позволяющих, соответственно, ингибировать или активировать событие сплайсинга.

Еще одна стратегия основывается на идентификации соединений, которые влияют на эффективность сплайсинга соответствующей пре-мРНК (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol.10, p.2841-2849, 2001).

Наконец, была описана стратегия, основанная на применении транс-сплайсинга для замены мутантных экзонов (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol.20, р.47-52, 2002).

Одним из недостатков разработанных вышеприведенных стратегий для корректировки или устранения аномального сплайсинга является их технологическая себестоимость. Действительно, стоимость продукции антисмысловых олигонуклеотидов, которые должны быть модифицированы для улучшения их стабильности, и стоимость молекул PNA является высокой.

Другой недостаток разработанных стратегий, приведенных выше, заключается в том, что для них требуется применение экспрессирующих векторов, таких как, например, для стратегии, основанной на применении транс-сплайсинга.

В Международной заявке WO 05023255, с приоритетом заявок Франции FR 0310460 и FR 0400973, поданной заявителем, было раскрыто применение производных индола для лечения заболеваний, связанных с процессом сплайсинга пре-мРНК в клетке.

Таким образом, было недавно показано, что определенные производные индола оказываются особенно эффективными в лечении метастатического рака и в лечении СПИДа (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol.3, p.1530-1539, 2007).

Тем не менее, описанные соединения обладают плоской структурой с четырьмя кольцами, которые обладают недостатком интеркаляции между основаниями ДНК и, таким образом, могут приводить к клеточной токсичности.

Для сведения к минимуму риска того, что эти производные индола интеркалируют между основаниями ДНК, авторы изобретения разработали новые соединения, которые являются особенно эффективными при лечении заболеваний, связанных с процессом сплайсинга, но которые неожиданным образом обладают клеточной токсичностью, которая явно меньше, чем у производных индола предшествующего уровня техники. Кроме того, эти соединения способны избирательно ингибировать определенные события сплайсинга.

Согласно первому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа

где:

X представляет собой CR₀ или N, т.е. образует вместе с кольцом, к которому он относится, соответственно бензольную или пиридиновую группу,

R₀, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇ и R₈ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С₁-C₅)алкильной группы, (C₃-С₆)циклоалкильной группы, (С₁-C₅)фторалкильной группы, (C₁-С₅)алкоксигруппы, (С₁-C₅)фторалкоксигруппы, группы -CN, группы -COOR_a, группы -NO₂, группы -NR_aR_b, группы -NR_a-SO_2-NR_aR_b, группы -NR_a-SO_2-R_a, группы -NR_a-C(=O)-R_a, группы -NR_a-C(=O)-NR_aR_b, группы -SO_2-NR_aR_b, группы -SO₃H, группы -OH, группы -O-SO₂-OR_c, группы -O-P(=O)-(OR_c)(OR_d), группы -O-CH₂-COOR_c, и может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

A представляет собой ковалентную связь, атом кислорода или NH,

В представляет собой ковалентную связь или NH,

n равен 1, 2, 3, 4 или 5,

m равен 1, 2 или 3,

R, R', R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода, (C₁-С₅)алкильную группу или (С₃-C₆)циклоалкильную группу,

R и R' могут дополнительно образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, причем указанный гетероцикл возможно замещен одним или более чем одним R,

R_c и R_d независимо представляют собой атом водорода, Li⁺, Na⁺, K⁺, N⁺(R_a)₄ или бензильную группу,

R₅ представляет собой атом водорода, (C₁-С₅)алкильную группу или (С₃-C₆)циклоалкильную группу,

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора, и

R₁₁ представляет собой атом водорода или (C₁-С₄)алкильную группу,

или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что один из R₇ и R₈ представляет собой группу, выбранную из

, группу -NR_a-SO_2-NR_aR_b, группу -NR_a-SO_2-R_a, группу -NR_a-C(=O)-R_a и группу -NR_a-C(=O)-NR_aR_b, где R, R', A, B, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, а другой из R₇ и R₈ представляет собой атом водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что один из R₀, R₁, R₂, R₃ и R₄ представляет собой группу, выбранную из

, группу -NR_a-SO_2-NR_aR_b, группу -NR_a-SO₂-R_a, группу -NR_a-C(=O)-R_a и группу -NR_a-C(=O)-NR_aR_b, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к самому соединению формулы (I), определенному выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

и при условии, что исключены следующие соединения:

- соединение формулы (I), где, если R₂ представляет собой -OH, то ни R₁, ни R₃ не представляет собой радикал , где R и R' являются такими, как определено выше,

- соединение формулы (I), где, если R₈ представляет собой метоксигруппу, то ни R₁, ни R₃ не представляет собой радикал , где R и R' являются такими, как определено выше,

- соединение формулы (I) где, если R₈ представляет собой группу -NH-С(=O)-CH₃, то R₂ не представляет собой группу -N(CH₃)₂,

- и за исключением следующих соединений

и

Согласно более конкретному воплощению настоящее изобретение в частности фокусируется на самом соединении формулы (I), где:

X представляет собой CR₀ или N, т.е. образует вместе с кольцом, к которому он относится, соответственно бензольную или пиридиновую группу,

R₀ и R₄ независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, группу NO₂, группу NH₂, метильную группу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-CH₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

R₁ и R₃ независимо представляют собой атом водорода, метильную группу или трифторметильную группу, атом хлора, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу, выбранную из:

и ,

X₁ представляет собой O, N(CH₃) или CH₂,

m равен 1 или 2,

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, трифторметильную группу, группу NH₂, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, группу -O-CH₂-CH₂-ОН, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-CH₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-СН₃, группу -N-С(=O)-CH₃ и группу -N-C(=O)-N(R_a)(R_b),

n равен 1, 2 или 3,

А, В, R, R', R_a и R_b являются такими, как определено выше в формуле (I),

R₈ представляет собой атом водорода, группу NH₂ или когда R₇ представляет собой атом водорода, R₈ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

,

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора, и

R₁₁ представляет собой атом водорода или (C₁-С₄)алкильную группу,

или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что один из R₇ и R₈ представляет собой группу, выбранную из:

а другой из R₇ и R₈ представляет собой атом водорода, причем R₇ дополнительно способен представлять собой группу -N-SO_2-N(СН₃)₂, группу -N-SO₂-СН₃, группу -N-С(=O)-CH₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b, когда R₈ представляет собой атом водорода, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₁ или R₃ представляет собой группу, выбранную из:

и где X₁ и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₀, R₂ или R₄ представляет собой группу, выбранную из группы -N-SO₂-N(СН₃)₂, группы -N-SO_2-CH₃, группы -N-С(=O)-CH₃ и группы -N-C(=O)-NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше,

и при условии, что исключено следующее соединение:

Согласно конкретному воплощению дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой само соединение формулы (А1)

где:

R₁ и R₃ независимо представляют собой атом водорода, метильную группу или трифторметильную группу,

R₂ представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, трифторметильную группу, группу NH₂, группу N-SO₂-N(СН₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-СН₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

R₄ представляет собой атом водорода, группу NO₂, группу NH₂, атом фтора, метильную группу, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-CH₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-CH₃ и группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

n равен 1, 2 или 3,

m равен 1 или 2,

А, В, R, R', R_a и R_b являются такими, как определено выше в формуле (I),

R₈ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₇ представляет собой атом водорода, R₈ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора, и

R₁₁ является таким, как определено выше в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или любую из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что один из R₇ и R₈ представляет собой группу, выбранную из:

, а другой из R₇ и R₈ представляет собой атом водорода, причем R₇ дополнительно способен представлять собой группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-СН₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b, когда R₈ представляет собой атом водорода, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₂ или R₄ представляет собой группу, выбранную из группы -N-SO₂-N(CH₃)₂, группы -N-SO₂-CH₃, группы -N-С(=O)-CH₃ и группы -N-C(=O)-NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше,

Согласно другому конкретному воплощению дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой само соединение формулы (В1)

где:

R₀ и R₄ независимо представляют собой атом водорода, группу NO₂, группу NH₂, метильную группу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-СН₃ или группу -N-С(=O)-NR_aR_b,

R₁ и R₃ независимо представляют собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу, выбранную из:

,

X₁ представляет собой О, N(СН₃) или СН₂,

m равен 1 или 2,

R₂ представляет собой атом водорода, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу -O-CH₂-CH₂-OH,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-CH₃ и группу -N-C(=O)-NR_aR_b,

n равен 1, 2 или 3,

А, В, R, R', R_a и R_b являются такими, как определено выше в формуле (I),

R₈ представляет собой атом водорода, группу NH₂ или, когда R₇ представляет собой атом водорода, R₈ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора, и

R₁₁ является таким, как определено выше в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или любую из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что один из R₇ и R₈ представляет собой группу, выбранную из:

, а другой или R₇ и R₈ представляет собой атом водорода, причем R₇ дополнительно способен представлять собой группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-С(=O)-СН₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b, когда R₈ представляет собой атом водорода, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₁ или R₃ представляет собой группу, выбранную из:

и где X₁ и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₀, R₂ или R₄ представляет собой группу, выбранную из группы -N-SO₂-N(СН₃)₂, группы -N-SO₂-СН₃, группы -N-С(=O)-СН₃ и группы -N-C(=O)-NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше,

и при условии, что исключено следующее соединение:

Согласно более конкретному воплощению настоящее изобретение в частности фокусируется на самом соединении формулы (А1), где:

R₁, R₂, R₈ и R₁₁ представляют собой атом водорода,

R₃ представляет собой метильную группу или трифторметильную группу,

R₄ представляет собой атом водорода или группу NH₂,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

, и группу -N-SO₂-N(СН₃)₂,

n' равен 0, 1 или 2 и более предпочтительно 1, и

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора,

или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, и группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, где n' является таким, как определено выше.

Еще согласно этому более конкретному воплощению настоящее изобретение в частности фокусируется на самих соединениях формулы (А1')

где:

R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу или трифторметильную группу, и предпочтительно представляет собой метильную группу или трифторметильную группу,

R₄ представляет собой атом водорода, группу NO₂, группу NH₂, атом фтора, метильную группу, группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, группу -N-SO₂-СН₃, группу -N-С(=O)-СН₃ или группу -N-C(=O)-NR_aR_b, и предпочтительно представляет собой атом водорода или группу NH₂,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂ или группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, группу -N-SO₂-CH₃, группу -N-C(=O)-CH₃ и группу -N-C(=O)-NR_aR_b, и предпочтительно группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, группу NH₂ или группу, выбранную из:

n равен 1, 2 или 3, и предпочтительно равен 2,

n' равен 0, 1 или 2, и предпочтительно равен 1,

m равен 1 или 2,

А, В, R, R', R_a и R_b являются такими, как определено выше в формуле (I), и

R₁₁ является таким, как определено выше в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или любой из их фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что R₅ и R₇ не представляют собой атом водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что R₅ представляет собой атом водорода и R₇ выбран из

, группы -N-SO₂-N(СН₃)₂, группы -N-SO₂-СН₃, группы -N-С(=O)-СН₃ и группы -N-C(=O)-NR_aR_b, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₇ представляет собой атом водорода и R₄ выбран из группы -N-SO₂-N(СН₃)₂, группы -N-SO₂-СН₃, группы -N-С(=O)-СН₃ и группы -N-C(=O)-NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше.

Согласно другому более конкретному воплощению настоящее изобретение в частности фокусируется на самом соединении формулы (В1), где:

R₀, R₁, R₄, R₈ и R₁₁ независимо представляют собой атом водорода,

R₂ представляет собой метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу -O-СН₂-СН₂-ОН,

R₃ представляет собой атом водорода, атом хлора или группу, выбранную из:

, и ,

m равен 1 или 2 и более предпочтительно 2,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ может дополнительно представлять собой группу, выбранную из:

, и группу -NH-SO₂-N(СН₃)₂,

n' равен 0, 1 или 2, и более предпочтительно 1, и

R₁₀ представляет собой атом водорода или атом хлора,

или любой из его фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что по меньшей мере три из R₅, R₇, R₈ и R₁₀ отличаются от атома водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, и группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, где n' является таким, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₃ представляет собой группу, выбранную из:

, и , где m является таким, как определено выше.

Еще согласно этому более конкретному воплощению настоящее изобретение в частности фокусируется на самих соединениях формулы (В1')

где:

R₂ представляет собой атом водорода, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу -O-СН₂-СН₂-ОН, и предпочтительно представляет собой метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу -O-СН₂-СН₂-ОН,

R₃ представляет собой атом водорода, атом хлора, метоксигруппу, трифторметоксигруппу или группу, выбранную из:

и , и предпочтительно представляет собой атом хлора, атом водорода, группу -O-СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₂-O-СН₃, или ,

или X₁ представляет собой O, N(СН₃) или СН₂, и предпочтительно представляет собой O или СН₂,

m равен 1 или 2, и предпочтительно представляет собой 2,

R₅ представляет собой атом водорода или метильную группу,

R₇ представляет собой атом водорода, группу NH₂, или, когда R₈ представляет собой атом водорода, R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(CH₃)₂, группу -N-SO₂-СН₃, группу -N-С(=O)-СН₃ и группу -N-C(=O)-NR_aR_b, и предпочтительно атом водорода, группу NH₂, группу -NH-SO₂-N(СН₃)₂ или группу, выбранную из and , и

n' равен 0, 1 или 2, и более предпочтительно 1,

n равен 1, 2 или 3, и предпочтительно равен 2,

R, R', А, В, R_a и R_b являются такими, как определено выше в формуле (I), и

R₁₁ является таким, как определено выше в формуле (I), и предпочтительно представляет собой атом водорода,

или любой из их фармацевтически приемлемых солей,

при условии, что R₅ и R₇ не представляют собой атом водорода, или в качестве альтернативы

при условии, что R₅ представляет собой атом водорода, и R₇ представляет собой группу, выбранную из:

, группу -N-SO₂-N(СН₃)₂, группу -N-SO₂-СН₃, группу -N-С(=O)-СН₃ и группу -N-C(=O)-NR_aR_b, где R, R', А, В, R_a, R_b, n и m являются такими, как определено выше, или в качестве альтернативы

при условии, что R₇ представляет собой атом водорода, и R₃ представляет собой группу, выбранную из:

и , где X₁ и m являются такими, как определено выше.

В предпочтительном воплощении в определенных выше соединениях формул (I), (А1), (В1), (А1') и (В1'), группа формулы (IIа) представляет собой группу, выбранную из:

и

где А' представляет собой O или NH, n' равен 0, 1, 2, 3, или 4, и R и R' являются такими, как определено выше в формулах (I), (А1), (В1), (А1') и (В1'). Предпочтительно, в позиции R₈ радикал А' представляет собой O.

Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения новое соединение формулы (I) выбрано из:

- (1) 8-хлор-5-(2-морфолиноэтокси)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (2) N2-(8-хлор-5-(2-морфолиноэтокси)хинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамина

- (3) 8-хлор-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (4) 8-хлор-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2-амина

- (5) N2-(8-хлор-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хинолин-2-ил)-4-метилпиридин-2,3-диамина

- (6) N,N-диметил-N'-[2-[(4-трифторметилпиридин-2-ил)амино]-8-хлор-5-хинолинил]сульфамида

- (7) N,N-диметил-N'-[2-[(4-трифторметилпиридин-2-ил)амино]-3-метил-5-хинолинил]сульфамида

- (8) 8-хлор-3-метил-N2-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)хинолин-2,5-диамина

- (9) N,N-диметил-N'-[2-[(4-трифторметил-пиридин-2-ил)амино]-8-хлор-3-метил-5-хинолинил]сульфамида

- (10) N'-[2-[(3-амино-4-метилпиридин-2-ил)амино]-8-хлор-5-хинолинил]N,N-диметилсульфамида

- (11) N'-[2-[(3-амино-4-метилпиридин-2-ил)амино]-8-хлор-3-метил-5-хинолинил]-N,N-диметилсульфамида

- (12) N2-(3-амино-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-3-метилхинолин-2,5-диамина

- (13) N'-[2-[(-3-амино-4-метилпиридин-2-ил)амино]-3-метил-5-хинолинил]-N,N-диметилсульфамида

- (26) N-[3-метил-2-[(4-трифторметилпиридин-2-ил)амино]-5-хинолинил]-метансульфонамида

- (14) 8-хлор-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (15) 8-хлор-3-метил-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)-N-(4-(трифторметокси)фенил)хинолин-2-амина

- (16) 8-хлор-N-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-5-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хинолин-2-амина

- (17) 8-хлор-N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-(2-морфолиноэтокси)хинолин-2-амина

- (18) 8-хлор-N2-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)-3-метилхинолин-2,5-диамина

- (19) N'-[2-[(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино]-3-метил-5-хинолинил]-N,N-диметилсульфамида

- (20) N'-[2-[(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино]-8-хлор-5-хинолинил]-N,N-диметилсульфамида

- (21) N'-[2-[(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино]-8-хлор-3-метил-5-хинолинил]-N,N-диметилсульфамида

- (22) 2-(4-((8-хлорхинолин-2-ил)амино)фенокси)этанола

- (23) 8-хлор-N-(4-метокси-3-(2-морфолиноэтокси)фенил)хинолин-2-амина

- (24) 8-хлор-N-(4-метокси-3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)фенил)хинолин-2-амина

- (25) 8-хлор-N-(4-метокси-3-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)хинолин-2-амина

- (27) N-[2-[(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)амино]-3-метил-5-хинолинил]-метансульфонамида

- и их фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, настоящее изобретение распространяется на соединения (1)-(27) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (А1), (А1'), (В1) и (В1'), где X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈ и R₁₀ являются такими, как определено выше в соединениях формулы (I), (A1), (А1'), (В1) и (В1'), или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1)-(27) или любой из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно другому аспекту объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), (A1), (А1'), (В1) и (В1'), определенному выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (1)-(27) или любой из их фармацевтически приемлемых солей для применения в качестве агента для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Используемый в данном документе термин "предупреждение" обозначает уменьшение риска возникновения или замедление проявления данного явления, а именно в настоящем изобретении заболевания, возникающего в результате по меньшей мере одной аномалии сплайсинга, такого как СПИД.

Соединения по изобретению могут существовать в форме свободных оснований или солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот.

Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения кислот соединений формулы (I) включают бромгидрат, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, хлоргидрат, тартрат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.

Соединения формулы (I), (A1), (А1'), (В1) и (В1') и или их соли могут образовывать сольваты или гидраты, и изобретение включает все такие сольваты и гидраты.

Термины "гидраты" и "сольваты" просто означают, что соединения (I) по изобретению могут находиться в форме гидрата или сольвата, т.е. комбинированными или связанными с одной или более чем одной молекулой воды или растворителя. Представляет собой единственную химическую характеристику таких соединений, которая может быть применена в отношении всех органических соединений этого типа.

В контексте настоящего изобретения термин:

- под термином "галоген" понимается хлор, фтор, бром или йод, и, в частности, хлор, фтор или бром,

- "(C₁-С₅)алкил", используемый в данном документе, соответственно относится к C₁-C₅ нормаль