Триазолопиридиновые соединения как ингибиторы киназы pim

Триазолопиридиновые соединения как ингибиторы киназы pim

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способу получения этих соединений и применению этих соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к некоторым триазолопиридиновым соединениям, применимым при лечении и предупреждении заболеваний, которые можно лечить ингибитором киназы PIM, включая заболевания, опосредованные киназами PIM. Было обнаружено, что определенные соединения настоящего изобретения являются ингибиторами PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3.

Протеинкиназы составляют семейство структурно родственных ферментов, ответственных за контроль широкого ряда клеточных процессов.

Подсемейство киназы PIM состоит из трех отдельных изоформ серин/треонин протеинкиназы (PIM-1, -2 и -3), принадлежащих к кальмодулин-зависимой протеинкиназа-подобной (САМК) группе. PIM-2 и PIM-3 являются на 58% и 69%, соответственно, идентичными по отношению к PIM-1 на аминокислотном уровне.

Сверхэкспрессия PIM-1 была описана при различных лимфомах и острых лейкозах человека (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86: 8857-8861). Было показано, что PIM-1 обладает синергетическим действием с c-Myc для стимуляции лимфомагенеза (Breuer М., et al., Nature, 1989, 340; 61-63) и играет важную роль в цитокиновом сигналинге при развитии T-клеток (Schmidt, Т., et al., EMBOJ, 1998, 17: 5349-5359). Кроме того, существуют данные, что PIM-1 сверхэкспрессируется при неоплазии предстательной железы и раке простаты человека (Valdman, A. et al., The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L. et al., J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) и может служить в качестве полезного биомаркера при идентификации рака предстательной железы (Dhanasekaran, S.M. et al., Nature, 2001, 412(13): 822-826). Было показано, что PIM-1 является решающим для IL-6-опосредованной пролиферации гемопоэтических клеток (Hirano, Т., et al., Oncogene 2000, 19: 2548-2556), а также для STAT3-опосредованного прогрессирования клеточного цикла (Shirogane, Т., et al., Immunity 1999, 11: 709).

Недавно было открыто, что PIM-1 повышающе регулируется действием Flt-3 и может играть важную роль в Flt-3-опосредованном выживании клеток (Kim, К.Т. et al Neoplasia, 2005, 105(4): 1759-1767). Поскольку сам Flt-3 участвует в лейкозах, таких как острый миелобластный лейкоз (AML), то дополнительный нокдаун PIM-1 может быть полезным подходом к лечению лейкозов, стимулируемых Flt-3 или различными мутациями. Соответственно, ингибиторы PIM-1 могут быть полезными в качестве терапевтических средств для лечения различных видов рака, таких как гематологические виды рака.

PIM-2 является высоко консервативной серин/треонинкиназой, участвующей в клеточной пролиферации и предупреждении апоптоза (Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998)). PIM-2 повышающе регулируется при остром миелобластном лейкозе (AML), хроническом лимфоцитарном лейкозе (CLL) и возможно при раке предстательной железы.

PIM-3 является протоонкогеном, идентифицированным при раке поджелудочной железы, печени и ободочной кишки, и является апоптотическим регулятором (Popivanova, В., et al., Cancer Sci., 98(3): 321 (2007)).

На основании прямого участия киназ PIM в широком ряде раковых заболеваний в результате активации STAT3/5 предполагается, что ингибирование киназ PIM приведет к замедлению пролиферации и выживания многих типов раковых клеток. В дальнейшем можно ожидать, что это обеспечит терапевтическую пользу для онкологических пациентов с различными видами рака (как в ситуациях с солидными опухолями, так и с гематологическими образованиями), а также с другими состояниями, которые опосредуются сигналингом киназы PIM.

Помимо злокачественных клеток, подробно рассмотренных выше, киназы PIM экспрессируются также в гемопоэтически образованных клеточных линиях и в гемопоэтически образованных эмбриональных клетках, включая клетки иммунной системы, такие как B-клетки, T-клетки, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы и дендритные клетки. Экспрессия киназ PIM может инициироваться, например, цитокинами, которые используют сигналинг Jak/Stat, такими как IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, GM-CSF, IFNα, IFNγ, эритропоэтин, тромбопоэтин и пролактин, и от этих цитокинов зависит образование, дифференцировка, сохранение и активация гемопоэтически образованных клеток. Более того, было показано, что белки PIM необходимы для эффективной пролиферации периферических T-клеток, опосредованной T-клеточным рецептором и сигналингом IL-2 (Mikkers, et al., Mol. Cell Biol., 2004, 6104). Хотя еще не до конца установлен точный механизм действия киназ PIM в иммунологических ситуациях, было описано, что они фосфорилируют ряд субстратов, участвующих в клеточной пролиферации, дифференцировке и выживании (Bullock et al., J. Biol. Chem., 2005 280: 41675; Chen et al., PNAS 2002 99: 2175; Dautry et al. J. Biol. Chem. 1998 263: 17615).

Хронические и острые воспалительные и аутоиммунные заболевания связаны с чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов и активацией иммунных клеток против собственных тканей организма. Однако существующие способы лечения не обеспечивают надлежащее лечение многих из этих заболеваний, и/или эти способы лечения обладают существенными побочными эффектами/рисками.

Конкретным примером аутоиммунного заболевания является рассеянный склероз (PC). Рассеянный склероз является прогрессирующим воспалительным аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), при котором иммунная система создает ответные реакции против компонентов ЦНС. Результирующее повреждение аксонов и нервов приводит к прогрессирующему неврологическому дефициту и значительной нетрудоспособности. Рассеянным склерозом страдает более 2,5 миллионов человек во всем мире (www.nationalmssociety.org); однако многие существующие способы лечения являются лишь среднеэффективными и имеют неоднозначные факторы риска.

Следовательно, сохраняется необходимость в соединениях и способах лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

В Международной заявке на патент, номер публикации WO 2004/058769, описаны, помимо прочего, некоторые 3-арил- и 3-N-ариламино-замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазины, которые предположительно ингибируют несколько протеинкиназ, включая PIM-1.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридиновые соединения, содержащие группу хинолинила в 3-положении триазолопиридинового кольца, являются ингибиторами киназ PIM, в частности, киназ PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, которые применимы для лечения заболеваний, таких как раковые и воспалительные заболевания.

В одном аспекте настоящего изобретения более конкретно представлены соединения Формулы I:

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R¹, R², R³, R⁴ и R¹⁰ являются такими, как описано в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения Формулы I, имеющие Формулу IA:

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как описано в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, которое модулируется действием PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения или его стереоизомера, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, не ограничиваясь перечисленным, заболевания и расстройства, связанные с иммунными клетками, такие как воспалительные и аутоиммунные заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения в терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении заболеваний, связанных с иммунными клетками. В одном варианте воплощения настоящего изобретения заболевание, связанное с иммунными клетками, является воспалительным заболеванием. В одном варианте воплощения изобретения заболевание, связанное с иммунными клетками, является аутоиммунным заболеванием.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены соединения настоящего изобретения для применения при лечении рака.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний и расстройств, связанных с иммунными клетками, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственных средств для лечения рака.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе представлены соединения и их фармацевтические композиции, потенциально применимые при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, которые модулируются действием PIM-1 и/или PIM-2, и/или PIM-3.

В одном варианте воплощения изобретения представлены соединения Формулы I, имеющие формулу:

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где:

R¹ является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, циано(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом (необязательно замещенным гидрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси, фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, циано(1-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), (1-6C алкил)сульфанилом, -C(=O)NR^aR^b, -CH₂C(=O)NR^cR^d или (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂O(1-4C алкил);

R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из H и (1-4C)алкила;

R² является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси (необязательно замещенным (1-6C алкил)C(=O)O-, амино(1-6C алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-), фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, (3-6C)циклоалкокси (необязательно замещенным OH), оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), тетрагидропиранилокси, (1-6C алкил)сульфанилом, гидрокси(2-6C алкил)сульфанилом, (1-3C алкилсульфанил)(2-6C)алкокси, -COOH, hetAr¹, -C(=O)NR^eR^f, -NR^eC(=O)R^f, оксетанилом или циклопропилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂O(1-6C алкил);

или R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-4C)алкилом;

hetAr¹ является 5-6-членным гетероариловым кольцом, имеющим один или два кольцевых атома азота и необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из (1-6C)алкила;

R^e и R^f независимо являются H, (1-6C)алкилом или циклопропилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом;

R³ является H, галогеном или (1-6C)алкилом;

R⁴ является

;

R⁵ является CF₃, CH₂F, CHF₂, метилом или этилом;

R^5a является H или метилом;

или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо;

R⁶ является H, NH₂, OH, (1-6C алкил)NH-, фтор(1-6C алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CH₂NH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH-(необязательно замещенным 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илом) или амино(1-6C)алкилом-;

R⁷ является H, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом или гидрокси(1-6C)алкилом;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота;

R⁸ является H, галогеном, ОН или (1-6C)алкокси, или

R⁶ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, необязательно замещенное NH₂;

R⁹ является H, или

R⁶ и R⁹ вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CH₂NH-, которая связывает атомы углерода, к которым они присоединены; и

R¹⁰ является H или галогеном.

В одном варианте воплощения изобретения соединения Формулы I включают соединения, имеющие Формулу IA:

и их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где:

R¹ является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, циано(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом (необязательно замещенным гидрокси), ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси, фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, циано(1-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6C циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), (1-6C алкил)сульфанилом, -C(=O)NR^aR^b, -CH₂C(=O)NR^cR^d или (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -СН₂ОН или -CH₂O(1-4C алкил);

R^a, R^b, R^c и R^d независимо выбраны из H и (1-4C)алкила;

R² является H, галогеном, CN, OH, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, гидрокси(1-6C)алкилом, (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, (1-6C)алкокси (необязательно замещенным (1-6C алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-), фтор(1-6C)алкокси, дифтор(1-6C)алкокси, трифтор(1-6C)алкокси, гидрокси(2-6C)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси, (3-6С циклоалкил)метокси, оксетанилметокси (необязательно замещенным метилом), тетрагидропиранилокси, (1-6С алкил)сульфанилом, гидрокси(2-6С алкил)сульфанилом, (1-3C алкилсульфанил)(2-6С)алкокси, -COOH, hetAr¹, -C(=O)NR^eR^f, -NR^eC(=O)R^f или циклопропилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂O(1-6C алкил);

или R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из O и N, причем указанное кольцо необязательно замещено (1-4C)алкилом;

hetAr¹ является 5-6-членным гетероариловым кольцом, имеющим один или два кольцевых атома азота, и необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из (1-6C)алкила;

R^e и R^f независимо являются Н, (1-6C)алкилом или циклопропилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом;

R³ является Н, галогеном или (1-6C)алкилом;

R⁴ является

;

R⁵ является CF₃, CH₂F, CHF₂, метилом или этилом;

R^5a является H или метилом;

или R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо;

R⁶ является Н, NH₂, OH, (1-6С алкил)NH-, фтор(1-6С алкил)NH-, гидрокси(1-6С алкил)NH-, (3-6С циклоалкил)CH₂NH-, (1-6С алкил)C(=O)NH-, (1-6С алкил)OC(=O)NH- или амино(1-6C)алкил-;

R⁷ является Н, (1-6C)алкилом, фтор(1-6C)алкилом или гидрокси(1-6C)алкилом;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный спироциклический гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота;

R⁸ является Н, галогеном, ОН или (1-6C)алкокси, или

R⁶ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропиловое кольцо, необязательно замещенное NH₂; и

R⁹ является H, или

R⁶ и R⁹ вместе образуют промежуточную группу, имеющую формулу -CH₂NH-, которая связывает эти атомы углерода, к которым они присоединены.

Термины «(1-6C)алкил», «(1-4C)алкил» и «(1-3C)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов и от одного до трех углеродных атомов, соответственно. Примеры включают, среди прочего, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.

Термины «фтор(1-6C)алкил», «гидрокси(1-6C)алкил», «циано(1-6C)алкил», «амино(1-6C)алкил» и «(1-3C алкокси)(1-6C)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой один из атомов водорода заменен фтором или гидрокси, циано (N≡C-), амино или (1-3C)алкокси-группой, соответственно.

Термин «дифтор(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой два из атомов водорода заменены фтором.

Термин «трифтор(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой три из атомов водорода заменены фтором.

Термин «ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкил», используемый в настоящем документе, относится к (1-6C)алкиловой группе, описанной в настоящем документе, в которой два из атомов водорода в алкиловой части заменены (1-3C)алкокси-группами.

Термины «(1-6C)алкокси» и «(1-4C)алкокси», и «(2-6C)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным алкил-эфирным радикалам, содержащим от одного до шести углеродных атомов, от одного до четырех углеродных атомов или от двух до шести углеродных атомов, соответственно, где термин «алкил» является таким, как описано выше, а радикал расположен у атома кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.

Термины «фтор(1-6C)алкокси», «дифтор(1-6C)алкокси» и трифтор(1-6С)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С)алкокси-группам, описанным в настоящем документе, в которых один, два или три из атомов водорода алкокси-группы, соответственно, заменены фтором.

Термины «гидрокси(2-6C)алкокси», «циано(1-6C)алкокси» и «(1-3C алкокси)(2-6С)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (2-6С)алкокси-группам и (1-6С)алкокси-группам, описанным в настоящем документе, в которых один из атомов водорода алкокси-группы заменен гидрокси, циано (N≡C-) или (1-3C)алкокси-группой, соответственно.

Термин «(3-6C)циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к циклопропиловому, циклобутиловому, циклопентиловому или циклогексиловому кольцу.

Термин «(3-6С циклоалкил)метокси», используемый в настоящем документе, относится к метокси-радикалу, в котором один из атомов водорода заменен (3-6С циклоалкил) группой, описанной в настоящем документе.

Термины «(1-6С алкил)сульфанил», «(1-4С алкил)сульфанил» и (1-3C алкил)сульфанил, используемые в настоящем документе, относятся к (1-6С алкил)S-, (1-4С алкил)S- или (1-3C алкил)S-группе, соответственно, в которой радикал находится у атома серы, а (1-6С алкил) часть является такой, как описано выше. Примеры включают метилсульфанил (CH₃S-), этилсульфанил (CH₂CH₂S-) и изопропилсульфанил ((CH₃)₂СН₈-).

Термины «(1-3C алкилсульфанил)(2-6C)алкокси» и «(1-3C алкил сульфанил)(2-4C)алкокси», используемые в настоящем документе, относятся к (2-6C)алкокси-группе или (2-4С)алкокси-группе, соответственно, описанным в настоящем документе, в которых атом углерода алкокси-группы замещен (1-3C алкил)сульфаниловой группой, описанной в настоящем документе.

Термин «гидрокси(2-6С алкил)сульфанил», используемый в настоящем документе, относится к (2-6С алкил)сульфаниловой группе, описанной в настоящем документе, в которой один из атомов водорода заменен гидрокси.

Термин «оксетанилметокси», используемый в настоящем документе, относится к метокси-радикалу, в котором один из атомов водорода заменен оксетаниловой группой.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, обозначает F, Cl, Br или I.

Если для описания заместителя используются слова, то описанный справа компонент заместителя является компонентом, имеющим свободную валентность. Например, циклопропилметокси относится к метокси-радикалу, в котором радикал находится у атома кислорода, а атом углерода метокси-радикала замещен циклопропиловой группой, как показано ниже:

.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения R¹ является Н.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из F и Cl. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является F. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является Cl.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является CN.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является OH.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из метила, этила, изопропила и трет-бутила.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фторметилом.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифторметилом.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифторметилом.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является гидрокси(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 4-гидрокси-2-метилбут-2-илом, 2-гидроксипроп-2-илом и 3-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, которые могут быть представлены структурами:

соответственно.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циано(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циано(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 2-цианопроп-2-илом, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом, необязательно замещенным гидрокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 2-метоксиэтилом, 1-метил-3-метоксипроп-2-илом или метоксиметилом, которые могут быть представлены структурами:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является ди(1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-4C)алкилом, замещенным двумя метокси-группами. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-илом, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является метокси, этокси или изопропокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является фторметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является дифторметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является трифторметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является гидрокси(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является гидрокси(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси или 3-гидроксипропокси, которые могут быть представлены структурами:

соответственно.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циано(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циано(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является цианометокси, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-3C алкокси)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-3C алкокси)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (2-4C)алкокси, замещенным метокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси или 2-метил-3-метоксипропокси, которые могут быть представлены структурами:

соответственно.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является ди(1-3C алкокси)(2-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является ди(1-3C алкокси)(2-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является 1,3-диметоксипропан-2-илокси, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (3-6С циклоалкил)метокси. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циклопропилметокси, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является оксетанилметокси, необязательно замещенным метилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (3-метилоксетан-3-ил)метокси, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-6С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (1-4С алкил)сульфанилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является этилсульфанилом, который может быть представлен структурой:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является C(=O)NR^aR^b. В одном варианте воплощения изобретения R^a является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^a является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^a является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^b является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^b является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^b является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^b является метилом или изопропилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является -C(=O)NHCH(CH₃)₂.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является CH₂C(=O)NR^cR^d. В одном варианте воплощения изобретения R^c является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^c является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^c является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^c является метилом. В одном варианте воплощения изобретения R^d является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^d является (1-6С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^d является (1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R^d является метилом, этилом или изопропилом. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является -CH₂(C=O)NHCH₂CH₃ или -CH₂(C=O)N(CH₃)₂.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂O(1-4С алкил). В одном варианте воплощения изобретения R¹ является (3-6C)циклоалкилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂OCH₃. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циклопропилом, необязательно замещенным -CH₂OH или -CH₂OCH₃. В одном варианте воплощения изобретения R¹ является циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом или (метоксиметил)циклопропилом, которые могут быть представлены структурами:

.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из H, F, Cl, CN, OH, метила, этила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, 4-гидрокси-2-метилбут-2-ила, 2-гидрокспроп-2-ила, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ила, 2-цианопроп-2-ила, 2-метоксиэтила, 1-метил-3-метоксипроп-2-ила, метоксиметила, 1,3-диметокси-2-метилпропан-2-ила, метокси, этокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксиизопропокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси, 3-гидроксипропокси, цианометокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-метил-2-метоксипропокси, 2-метил-3-метоксипропокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси, циклопропилметокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси, этилсульфанила, -C(=O)NHCH(CH₃)₂, -CH₂(C=O)NHCH₂CH₃, -CH₂(C=O)N(CH₃)₂, циклопропила, гидроксиметилциклопропила и (метоксиметил)циклопропила.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из H, (1-6C)алкила, (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного -CH₂OH или -CH₂O(1-4С алкил), (1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, гидрокси(2-6С)алкокси, (1-3C алкокси)(2-6С)алкокси и (3-6C)циклоалкилметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метоксипропокси, 3-метоксипроп-2-окси, 2-этоксиэтокси, 1,3-диметоксипропан-2-илокси и циклопропилметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R¹ выбран из галогена, CN, OH, фтор(1-6C)алкила, дифтор(1-6C)алкила, трифтор(1-6C)алкила, гидрокси(1-6C)алкила, циано(1-6C)алкила, ди(1-3C алкокси)(1-6C)алкила, фтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, ди(1-3C алкокси)(2-6С)алкокси, оксетанилметокси (необязательно замещенного метилом), (1-6С алкил)сульфанила, -C(=O)NR^aR^b и -CH₂C(=O)NR^cR^d.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения R² является H.

В одном варианте воплощения изобретения R² является галогеном. В одном варианте воплощения изобретения R² выбран из F, Br и Cl. В одном варианте воплощения изобретения R² является F. В одном варианте воплощения изобретения R² является Br. В одном варианте воплощения изобретения R² является Cl.

В одном варианте воплощения изобретения R² является CN.

В одном варианте воплощения изобретения R² является OH.

В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является метилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² является фтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является фтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является фторметилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² является дифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является дифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является дифторметилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² является трифтор(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является трифтор(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является трифторметилом.

В одном 2 варианте воплощения изобретения R² является гидрокси(1-6C)алкилом. В одном 2 варианте воплощения изобретения R² является гидрокси(1-4C)алкилом. В одном 2 варианте воплощения изобретения R² является 2-гидроксиэтилом или 2-гидрокси-2-метилпропилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-3C алкокси)(1-6C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-3C алкокси)(1-4C)алкилом. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-4C)алкилом, замещенным метокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является 2-метоксиэтилом.

В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-6C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O-, амино(1-6С алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-6C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)C(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным(1-6С алкил)C(=O)O-, амино(1-6С алкил)C(=O)O- или фенил(C=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-4C)алкокси, необязательно замещенным (1-6С алкил)C(=O)O- или амино(1-6С алкил)С(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным СН₃С(=O)O-, (СН₃)₂СНС(=O)O-, (СН₃СН₂)₂СНС(=O)O-, (СН₃СН₂)С(СН₃)₂С(=O)O-, NH₂CH[CH(CH₃)₂]C(=O)O- или фенил(С=O)O. В одном варианте воплощения изобретения R² является (1-4С)алкокси, необязательно замещенным СН₃С(=O)O-, (СН₃)₂СНС(=O)O-, (СН₃СН₂)₂СНС(=O)O-, (СН₃СН₂)С(СН₃)₂С(=O)O- или NH₂CH[CH(CH₃)₂]C(=O)O-. В одном варианте воплощения изобретения R₂ является метокси, этокси, изопропокси, СН₃С(=O)OCH₂CH₂O-, (СН₃)₂СНС(=O)OCH₂CH₂O-, (СН₃СН₂)₂СНС(=O)OCH₂CH₂O-, (СН₃СН₂)C(СН₃)₂С(=O)OCH₂CH₂O- или NH₂CH[CH(CH₃)₂]C(=O)OCH₂CH₂O-.

В одном варианте воплощения изобретения R² является фтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является фтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является фторметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R² является дифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является дифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является дифторметокси.

В одном варианте воплощения изобретения R² является трифтор(1-6C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является трифтор(1-4C)алкокси. В одном варианте воплощения изобретения R² является трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.

В одном варианте воплощения