Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3

Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки и документы, включенные посредством ссылки

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США под номером 61/446,321, поданной 24 февраля 2011, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность протеинкиназ и таким образом полезны для профилактики и лечения расстройств, связанных с протеинкиназами. В частности, в настоящем изобретении предложены фосфоросодержащие соединения, модулирующие активность киназы анапластической лимфомы (ALK - anaplastyc lymphoma kinase) и киназы cMet, способы синтеза и применение таких соединений для профилактики или лечения расстройств или состояний, опосредованных ALK или cMet.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Киназы представляют собой суперсемейство ферментов, переносящих фосфатную группу с АТФ на белки-мишени. Существует более чем 518 киназ, кодируемых человеческим геномом, включая 90 тирозинкиназ, 388 серин/треонинкиназ и 40 атипичных киназ (Manning, G., D.В. Whyte, et al. (2002), "The protein kinase complement of the human genome" Science 298(5600): 1912-1934). Они играют важную роль в активации клеток, пролиферации, дифференциации, миграции, проницаемости сосудов и т.д. Дисфункция киназ приводит к различным заболеваниям, таким как рак, воспаление, сердечнососудистые заболевания, диабеты и нейрональные расстройства. Разработаны некоторые ингибиторы киназ для лечения рака, включая, но не ограничиваясь указанным, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, эверолимус, трастузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб (Knight, Z.A., H. Lin, et al. (2010). "Targeting the cancer kinome through polypharmacology" Nat. Rev. Cancer 10(2): 130-137).

[0004] Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой рецептор тирозинкиназы в семействе рецепторов инсулина. Другие члены семейства включают тирозинкиназу лимфоцитов, киназу рецептора инсулина, киназу рецептора инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), рецепторную киназу тирозинкиназного рецептора нейтрофина и киназу фактора роста гепатоцитов/рассеивающий фактор (Met). ALK, изначально открытая в результате клонирования слитого гена нуклеолярного белка нуклеофосмина (NPM)-ALK в анапластических крупноклеточных лимфомах, кодируется геномным локусом на диске хромосомы 2p23 человека (Morris, S.W., М.N. Kirstein, et al. (1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin′s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284; Shiota, М., J. Fujimoto, et al. (1994). "Hyperphosphorylation of a novel 80 kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in a human Ki-1 lymphoma cell line, AMS3" Oncogene 9(6): 1567-1574). Гены, кодирующие нативные, полноразмерные рецепторные формы ALK человека и мыши были клонированы в 1997 (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4); 439-449; Morris, S.W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin′s lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene 14(18): 2175-2188). Одноцепочечный нативный белок ALK состоит из 1620 аминокислот с посттрансляционными модификациями, которые образуют LDL-A, MAM, глицин-богатый, трансмембранный и каталитический домены. Присутствуют три тирозиновых остатка (Tyr1278, Tyr1282 и Tyr1283), формирующих мотив аутофосфорилирования YxxxYY в петле активации, обнаружены общие структурные черты с киназами рецепторов инсулина и ИФР-1. Последовательное фосфорилирование этого триплета тирозина регулирует активность киназ. Рентгеновские кристаллические структуры каталитического домена ALK были недавно обнаружены в апо-, АДФ-, или ингибитор- связанных формах (Bossi, R.Т., М.В. Saccardo, et al. (2010). "Crystal structures of anaplastic lymphoma kinase in complex with ATP competitive inhibitors." Biochemistry 49(32): 6813-6825; Lee, С.С., Y. Jia, et al. (2010). "Crystal structure of the ALK (anaplastic lymphoma kinase) catalytic domain" Biochem J 430(3): 425-437; Mctigue, M., Y. Deng, et al. (2010). "Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complex with crizotinib (PF-02341066)" Protein database (2XP2)). ALK демонстрирует базовую архитектуру и топологию тирозинкиназного домена. Небольшая N-терминальная доля соединена с более крупной C-терминальной долей посредством петли, которую называют шарнирной областью, в которой E1197 и M1199 формируют важные водородные связи с ингибиторами АТФ/АДФ. Петля активации состоит из остатков 1270-1299, начинается с DFG-мотива и заканчивается остатками PPE. Каталитическая петля, состоящая из остатков 1247-1254, расположена между alphaE и первой цепью двуцепочечного бета-слоя. Указанные структуры демонстрируют наличие важных взаимодействий между остатками активного сайта и ингибиторами, и то, как функциональные мутанты воздействуют на активность киназы.

[0005] Нативная ALK обычно экспрессируется в центральной и переферической нервной системе в ходе развития (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S.W., C. Naeve, et al. (1997). "ALK, the chromosome 2 gene locus altered by the t(2;5) in non-Hodgkin′s lymphoma, encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highly related to leukocyte tyrosine kinase (LTK)" Oncogene 14(18): 2175-2188). Как сообщают Iwahara et al., ALK мРНК была обнаружена в таламусе, гипоталамусе, среднем мозге, дорсальных корешковых ганглиях и обонятельной луковице у мышей с 11-го дня. Однако уровень экспрессии понижался при беременности и становился едва детектируемым у взрослых мышей. Экспрессия ALK наблюдалась только в немногочисленных рассеянных нервных клетках, эндотелиальных клетках и перицитах в нервной системе у взрослых и в тканях человека (Iwahara Т., J. Fujimoto, et al. (1997). "Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system" Oncogene 14(4): 439-449; Pulford, K., L. Lamant, et al. (1997). "Detection of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleolar protein nucleophosmin (NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibody ALK1" Blood 89(4): 1394-1404). Ограниченный конкретными тканями паттерн экспрессии подтверждает, что ALK играет важную роль в развитии и функционировании нервной системы. Соответственно, было показано, что рецептор ALK является рецептором для факторов роста плейотрофина и мидкином для разрастания аксонов (Stoica, G.Е., A. Kuo, et al. (2001). "Identification of anaplastic lymphoma kinase as a receptor for the growth factor pleiotrophin" J. Biol. Chem. 276(20): 16772-16779; Stoica, G.Е., A. Kuo, et al. (2002). "Midkine binds to anaplastic lymphoma kinase (ALK) and acts as a growth factor for different cell types" J. Biol. Chem. 277(39): 35990-35998; Yanagisawa, H., Y. Komuta, et al. (2010). "Pleiotrophin induces neurite outgrowth and up-regulates growth-associated protein (GAP)-43 mRNA through the ALK/GSK3beta/beta-catenin signaling in developing mouse neurons" Neurosci. Res. 66(1); 111-116). Кроме того, мыши-нокауты по ALK проявляли повышенное время борьбы в тесте подвешивания за хвост и в плавательном тесте Порсолта и усиленную активность в тесте распознавания нового объекта (Bilsland, J.G., A. Wheeldon, et al. (2008). "Behavioral and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications" Neuropsychopharmacology 33(3): 685-700). Наблюдалось зависящее от возраста увеличение пролиферации клеток-предшественниц базального гиппокампа, подобное тому, что наблюдается после хронического лечения антидепрессантами. В остальном, животные развивались нормально без анатомических отклонений и демонстрировали полную продолжительность жизни. В совокупности, эти результаты подтверждают, что ALK может быть новой терапевтической мишенью при психиатрических показаниях, таких как шизофрения и депрессия.

[0006] Повышенная экспрессия мутантного и слитого белков ALK может приводить к раку, включая, но не ограничиваясь указанным, нейробластому, анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и воспалительную миофибробластическую опухоль (ВМО). В случае, когда его киназная активность постоянно повышена за счет точечной мутации, амплификации или реаранжировки соответствующих генов, ALK становится стимулятором онкогенеза, активирующим многочисленные сигнальные пути, способствующие образованию опухолей (Palmer, R.Н., Е. Vernersson, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease" Biochem. J. 420(3); 345-361). Сигнальные пути включают таковые, где участвует Ras и митоген-активированная протеинкиназа (МАПК), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), протеинкиназа В (Akt), и мишень рапамицина (TOR), sonic hedgehog (Shh), фосфолипазы Cy (PLCy), JUN-киназы, Янус-киназы (JAK) и преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT).

[0007] Нейробластома представляет собой эмбриональную опухоль периферической симпатической нервной системы, являющуюся причиной приблизительно 15% всех смертей от детского рака. Сверхэкспрессия и точечные мутации полноразмерной ALK играют важную роль в патогенезе нейробластомы (Chen, Y., J. Takita, et al. (2008). "Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma" Nature 455(7215): 971-974; George, R.Е., T. Sanda, et al. (2008). "Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma" Nature 455(7215): 975-978; Janoueix-Lerosey, Lequin et al. 2008. "Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma" Nature 455(7215): 967-970; Mosse, Y.P, M. Laudenslager, et al. (2008). "Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene" Nature 455(7215): 930-935; Passoni, L., L. Longo, et al. (2009). "Mutation-independent anaplastic lymphoma kinase overexpression in poor prognosis neuroblastoma patients." Cancer Res. 69(18): 7338-7346). Более чем в 25% случаях первичных нейробластом увеличивается число копий ALK и более чем в 6-8% случаев обнаруживаются антисмысловые мутации. Идентифицированные мутанты включают, не ограничиваясь указанным, F1174L, R1257Q, G1128A, M1166R, I1171N, F1174I, R1192P, F1245C, F1245V, I1250T, I1250V, T1087I, K1062M и Y1278S. Среди них, F1174L является наиболее частым соматическим мутантом, идентифицированным приблизительно в 4% первичных опухолей. R1257Q является мутантом, идентифицированным в случаях как семейных, так и спорадических опухолей. Большинство мутаций картированы в критических участках киназного домена и являются стимуляторами онкогенеза. Мутированные белки ALK являются сверхэкспрессируемыми, гиперфосфорилируемыми и конститутивную постоянную киназную активность в первичных нейробластомах. Нокдаун экспрессии ALK или ингибирование активности ALK посредством низкомолекулярных ингибиторов в клетках, несущих мутации по ALK, и в клеточных линиях, сверхэкспрессирующих дикий тип ALK, приводил к выраженному снижению пролиферации клеток. В целом, доступные данные идентифицируют ALK как критического участника развития нейробластомы и возможной очень привлекательной терапевтической мишени для лечения данного заболевания, которое при существующем лечении все еще часто является фатальным.

[0008] АККЛ представляет собой редкую форму неходжкинской лимфомы, которая поражает Т-клетки. Она наиболее распространена у детей и мужчин. АККЛ часто поражает лимфатические узлы, кожу, печень, легкие и костный мозг. Это заболевание может быть либо системным, либо кожным. Приблизительно 60-80% АККЛ являются ALK-позитивными (Morris, S.W., М.N. Kirstein, et al. (1994). "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin′s lymphoma" Science 263(5151): 1281-1284). Наиболее частый слитой белок ALK представляет собой NPM-ALK, обнаруживаемый в 75-80% всех ALK-позитивных АККЛ пациентов. Другие слитые белки ALK включают, не ограничиваясь указанным, ТРМ3-, ATIC-, CLTC-, TFGL-, TFG-, TMP4-ALK. CLTC-, NPM- или TMP3-ALK (Webb, Т.R, J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Слитые белки ALK также обнаруживаются в редких случаях диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и системного гистиоцитоза. Слитые белки ALK опосредуют онкогенез за счет активации классического пути рецептора тирозинкиназы и, что является наиболее значимым, фосфорилирования и активации STAT3. У трансгенных мышей, экспрессирующих NPM-ALK, развивается крупноклеточная лимфома с Т-клеточным фенотипом и частой экспрессией антигена CD30. Показано, что ALK является эффективной терапевтической мишенью для АККЛ.

[0009] Рак легких является основной причиной смертности от рака в мире на сегодня. Приблизительно 85% рака легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (НМРЛ). Реаранжировка гена ALK, включающая небольшую инверсию внутри хромосомы 2р с образованием слитого гена, содержащего части гена белка, подобного белку иглокожих, ассоциированному с микротрубочками, 4 (EML4) и гена ALK, идентифицирована в небольшой субпопуляции (6-7%) пациентов с НМРЛ, (Rikova, K., A. Guo, et al. (2007). "Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer" Cell 131(6); 1190-1203; Soda, M., Y.L. Choi, et al. (2007). "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer" Nature 448(7153): 561-566). При раке легких слитые белки ALK встречаются только у пациентов с аденокарциномой, в основном не куривших или мало куривших в прошлом. Нарушения ALK и EGFR- и KRAS-мутации кажутся взаимоисключающими. Другие слитые белки при НМРЛ включают, не ограничиваясь указанным, TGF-ALK, KIF5B-ALK. Автофосфорилирование EML4-ALK активирует PI3K-AKT и RAS-MAPK пути, обеспечивая рост, пролиферацию и выживание клеток и прогрессирование клеточного цикла. Онкогенный потенциал EML4-ALK был подтвержден на трансгенных мышах, у которых развивались сотни узлов аденокарциномы в обоих легких, и опухолевая масса эффективно снижалась за счет введения сильного ингибитора ALK (Soda, M., S. Takada, et al. (2008). "A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer" Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(50): 19893-19897). Кроме того, ингибирование ALK при раке легких посредством перорального введения кризотиниба, ингибитора ALK/cMet, привело к уменьшению размеров опухоли или стабильному течению заболевания у большинства пациентов. В целом, ALK является привлекательной терапевтической мишенью при НМРЛ (Kwak, Bang et al. 2010. "Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer" N. Engl. J. Med. 363(18): 1693-1703).

[0010] ВМО (воспалительные миофибробластические опухоли) представляют собой редкие патологии, состоящие из вытянутых миофибробластов внутри различного окружения из коллагена и воспалительных клеток. Частота экспрессии ALK в ВМО варьирует в пределах 36-62%. У пациентов с ВМО идентифицированы некоторые слитые белки ALK, такие как ТРМ3-, ТРМ4-, CLTC-, ATIC-, CARS-, RANBP2- и SEC31L1-ALK (Webb, Т.R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). Другие опухоли с реаранжировкой гена ALK включают, не ограничиваясь указанным, В-клеточную неходжкинскую лимфому, плоскоклеточную карциному глотки и системный гиситоцитоз (Webb, Т.R., J. Slavish, et al. (2009). "Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). С учетом появления более специфичных и чувствительных систем анализа для определения ALK, ожидается, что ALK может играть определенную роль в большем числе опухолей, чем сообщается на настоящий момент.

[0011] В других источниках были описаны некоторые небольшие молекулы - ингибиторы ALK, например, кризотиниб (PF-02341066) в настоящее время проходящий клинические испытания в отношении рака легкого, ALCL и IMT (Ardini, Е., Р. Magnaghi, et al. (2010). "Anaplastic Lymphoma Kinase: role in specific tumours, and development of small molecule inhibitors for cancer therapy" Cancer Lett. 299(2): 81-94; Milkiewicz, K.L. and G.R. Ott (2010). "Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase: a patent review." Expert Opin. Ther. Pat. 20(12): 1653-1681). Кризотиниб ингибирует активность ALK и cMet и пролиферацию некоторых ALK-положительных линий раковых клеток. Кризотиниб является эффективным в моделях ксенотрансплантата рака. Примечательно, что о кризотинибе сообщали, как о зависящем от времени ингибиторе цитохрома Р450 3А4, вызывающем клинические межлекарственные взаимодействия. В фазе I испытания кризотиниб был эффективен против прогрессирующего мелкоклеточного рака легкого, ассоциированного с активированной ALK. Суммарная эффективность терапии составила 57%, и уровень стабилизации заболевания составил 33%. Уровень ответа был впечатляющим по сравнению с приблизительно 10% уровнем ответа при лечении таких типов рака при помощи химиотерапии второй линии. Однако у пациента, который имел изначально сильный клинический ответ на кризотиниб, наблюдались две вторичные мутации лекарственной устойчивости в каталитическом домене L1196M и C1156Y, (Choi, Y.L, M. Soda, et al. (2010). "EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors" N. Engl. J. Med. 363(18): 1734-1739). Каждая мутация возникла независимо в субклонах опухоли и обеспечивала выраженную устойчивость к двум различным ингибиторам ALK. Появление мутаций, обеспечивающих устойчивость к кризотинибу, означает, что для воздействия на EML4-ALK мутантов, нечувствительных к кризотинибу в клинических условиях, будут требоваться дополнительные ингибиторы ALK (Hallberg, В. and R.H. Palmer (2010). "Crizotinib-latest champion in the cancer wars?" N. Engl. J. Med. 363(18): 1760-1762).

[0012] cMet представляет собой высокоафинный рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF, hepatocyte growth factor). cMet/HGF/SF сигналинг является необходимым для нормальной клеточной пролиферации, миграции, ангиогенеза, эмбриогенеза, органогенеза и регенерации тканей (Danilkovitch-Miagkova, A. and В. Zbar (2002). "Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors" J. Clin. Invest. 109(7): 863-867; Christensen, J.G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett. 225(1):1-26). Нарушение cMet/HGF/SF сигналинга в результате мутации или сверхэкспрессии c-Met протоонкогена и HGF играет главную роль в онкогенезе, инвазии и метастазировании многих человеческих опухолей. Сильная экспрессия cMet выявлена при многих типах рака, и она коррелирует с неблагоприятным прогнозом для пациента. Активирующие cMet точечные мутации в киназном домене рассматривают в качестве причины наследственного папиллярного рака почки, рака легких, рака головы и шеи, детской гепатоцеллюлярной карциномы и рака желудка. Кроме того, амплификация локуса гена cMet была выявлена у пациентов с раком желудка, метастатическим колоректальным раком и эзофагеальной аденокарциномой. cMet является привлекательной терапевтической мишенью для лечения рака (Christensen, J.G., J. Burrows, et al. (2005). "c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention" Cancer Lett. 225(1): 1-26).

[0013] Соответственно, идентификация малых молекул, которые специфично модулируют киназную активность, в частности ALK и/или cMet киназ, является полезной в терапевтических подходах для лечения рака, воспаления, сердечнососудистых и метаболических заболеваний, физиологических и неврологических расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] В одном аспекте соединения имеют формулу (I):

где W¹, W², L¹, L², Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ниже. Соли, сольваты, гидраты и метаболиты этих соединений также включены в объем изобретения.

[0015] В другом аспекте соединения имеют формулу (Ia):

(Ia)

где W², L², R^a, R³, R⁴ и R⁵ определены ниже. Соли, сольваты, гидраты и метаболиты этих соединений также включены в объем изобретения.

[0016] В еще одном аспекте, соединения имеют формулу (Ic):

(Ic)

где W¹ представляет собой C_6-12-арил, замещенный тремя заместителями;

W² выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C_6-12-арила и незамещенного или замещенного 3-12-членного гетероарила;

R¹ представляет собой водород;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного алкила; и

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR⁶, и незамещенного или замещенного алкила, где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и незамещенного или замещенного C_1-12-алкила.

[0017] В еще одном аспекте в настоящей заявке предложены способы профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с активностью ALK или cMet.

[0018] В еще одном аспекте в настоящей заявке предложены способы получения соединения формулы (I).

[0019] Помимо соединений, предложенных здесь, в настоящей заявке предложена композиция, содержащая одно или более из этих соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] Данное изобретение в целом относится к соединениям, которые модулируют активность протеинтирозинкиназы, способам синтеза и применению таких соединений в терапевтических способах.

[0021] При описании соединений, композиций, способов и процессов в настоящей заявке, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.

[0022] Термин "галоген" или "гало" означает атом хлора, брома, йода или фтора.

[0023] Термин "алкил" означает углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или представлять собой сочетание указанных разновидностей, обладающую указанным числом атомов углерода (т.е., C_2-12 означает от двух до двенадцати атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и т.д. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Примеры замещенных алкильных групп включают галоалкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п.

[0024] Термин "алкенил" означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут включать, например, аллильную, 1-бутенильную, 2-гексенильную и 3-октенильную группы. Термин «алкинил» означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут включать, например, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Алкенильные и алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.

[0025] Термин «арил» означает полиненасыщенную ароматическую углеводородную группу, имеющую 5-10 атомов и формирующую единственное кольцо (моноциклическая, предпочтительно с 6 атомами, такая как фенил) или множество колец (бициклическая (предпочтительно с 10 атомами, такая как нафтил) или полициклическая), которые могут быть конденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Примеры арильных групп включают фенил и нафтален-1-ил, нафтален-2-ил, бифенил и т.п. арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.

[0026] Термин «гетероарил» означает ароматическую группу, содержащую 5-10 атомов и по меньшей мере один гетероатом (такой как S, N, O, Si), где гетероарильная группа может быть моноциклической (с предпочтительно 5 или 6 атомами) или бициклической (с предпочтительно 9 или 10 атомами). Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил.

[0027] Термин «циклоалкил» относится к насыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Углерод в кольце служит точкой присоединения циклоалкильной группы к другой группе. Циклоалкильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общие атомы углерода. Циклоалкильные группы могут включать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и норборнил (бицикло[2,2,1]гептил).

[0028] Термин «аралкил» относится к алкильной группе, в которой алкильный атом водорода замещен арильной группой. Один из атомов углерода алкильной группы служит точкой присоединения аралкильной группы к другой группе. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода на алкильной группе может быть замещен арильной группой. Любой атом кольца или цепи может быть замещен, например, одним или более заместителями. Неоганичивающие примеры «аралкила» включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, бензидрил (дифенилметил), и тритильные (трифенилметильные) группы.

[0029] Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, в которой алкильный атом водорода замещен гетероарильной группой. Один из атомов углерода алкильной группы служит точкой присоединения аралкильной группы к другой группе. Гетероаралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода на алкильной группе замещен гетероарильной группой. Любой атом кольца или цепи может быть замещен, например, одним или более заместителями. Гетероаралкил может включать, например, 2-пиридилэтил.

[0030] Термины «гетероциклил» или «гетероциклический», употребляемые здесь как синонимы, означают насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 5-10 атомов (предпочтительно 5 или 6) и по меньшей мере один гетероатом (обычно 1-5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероциклическое кольцо может быть моноциклическим (предпочтительно с 5 или 6 атомами) или бициклическим (с предпочтительно 9 или 10 атомами). Кольцевая система имеет 1-4 гетероатомов в случае моноциклической, 1-8 гетероатомов в случае бициклической или 1-10 гетероатомов в случае трициклической, где гетероатомы выбраны из O, N или S (и их моно и диоксидов, например, N→O^-, S(O), SO₂). Гетероциклические группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общие атомы углерода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидинин, пиразолидинин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п.

[0031] Термин "кольцо" означает соединение, атомы которого организованы в формулах в циклическую форму. Кольцевое соединение может быть или карбоциклическим или гетероциклическим.

[0032] Термин "алкокси" относятся к -O-алкилрадикалу. Термин "меркапто" относится к SH-радикалу. Термин "тиоалкокси" относится к -S-алкильному радикалу. Термины "арилокси" и "гетероарилокси" относятся к -O-арильному радикалу и -O-гетероарильному радикалу, соответственно. Термины "тиоарилокси" и "тиогетероарилокси" относятся к -S-арильному радикалу и -S-гетероарильному радикалу, соответственно.

[0033] Термины "аралкокси" и "гетероаралкокси" относятся к -O-аралкильному радикалу и -O-гетероалкильному радикалу, соответственно. Термины "тиоаралкокси" и "тиогетероаралкокси" относятся к -S-аралкильному радикалу и -S-гетероаралкильному радикалу, соответственно. Термин "циклоалкокси" относится к -O-циклоалкильному радикалу. Термины "циклоалкенилокси" и "гетероциклоалкенилокси" относятся к -O-циклоалкенильному радикалу и -O-гетероциклоалкенильному радикалу, соответственно. Термин "гетероциклилокси" относится к -O-гетероциклильному радикалу. Термин "тиоциклоалкокси" относится к -S-циклоалкильному радикалу. Термины "тиоциклоалкенилокси" и "тиогетероциклоалкенилокси" относятся к -S-циклоалкенильному радикалу и -S-гетероциклоалкенильному радикалу, соответственно. Термин "тиогетероциклилокси" относится к -S-гетероциклильному радикалу.

[0034] Термин "циклоалкенильный" относится к частично ненасыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим группам. Углерод кольца (например, насыщенного или ненасыщенного) представляет собой точку присоединения циклоалкенильного заместителя. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Циклоалкенильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общий атом углерода. Циклоалкенильные группы могут включать, например, циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил.

[0035] Термин «гетероциклоалкенил» относится к частично ненасыщенной моноциклической, бициклической, трициклической или другим полициклическим углеводородным группам, имеющим 1-4 гетероатомов в случае моноциклической, 1-8 гетероатомов в случае бициклической или 1-10 гетероатомов в случае трициклической группы, где упомянутые гетероатомы, выбраны из O, N или S (и их моно и диоксидов, например, N→O^-, S(O), SO₂) (например, атомы углерода и 1-4, 1-8 или 1-10 гетероатомов N, O или S в случае моноциклической, бициклической или трициклической группы, соответственно). Углерод кольца (например, насыщенного или ненасыщенного) или гетероатом представляет собой точку присоединения гетероциклоалкенильного заместителя. Любой атом может быть замещен, например, одним или более заместителями. Гетероциклоалкенильные группы могут содержать конденсированные кольца. Конденсированные кольца представляют собой кольца, имеющие общий атом углерода. Гетероциклоалкенильные группы могут включать, например, тетрагидропиридил, дигидропиранил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 1,2,5,6-тетрагидро-пиримидинил, и 5,6-дигидро-2Н-[1,3]оксазинил.

[0036] Термин "заместитель" относится к группе "замещенной", например, на алкильную, циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аралкильную, гетероалкильную, гетероциклильную, гетероциклоалкенильную, циклоалкенильную, арильную, гетероарильную, арилциклоалкильную, гетероарилциклоалкильную, арилциклоалкенильную, гетероарилциклоалкенильную, арилгетероциклильную, арилгетероциклоалкенильную или гетероарилгетероциклоалкенильную группу по любому атому группы. В одном аспекте, заместитель(и) (например, R^a) на группе независимо представляет собой любой одиночный или любую комбинацию двух или более приемлемых атомов или групп атомов, определенных для этого заместителя. В другом аспекте, заместитель может сам по себе быть замещен любым из вышеупомянутых заместителей (например, R⁶).

[0037] Обычно, если не указано иное, префиксное название заместителя (радикала) получают из названия исходного гидрида или путем (i) замещения "ан" в родительском гидриде на суффикс "ил", "диил," "триил," "тетраил," и т.д.; или (ii) добавления к названию исходного гидрида суффикса "ил," "диил," "триил," "тетраил," и т.д. (здесь атом(ы) со свободной валентностью, когда определено, представляет(ют) собой данные числа, соответствующие какой-либо установленной нумерации родительского гидрида). Принятые сокращенные названия, например, адамантил, нафтил, антрил, фенантрил, фурил, пиридил, изохинолил, хинолил и пиперидил, и обычные названия, например, винил, аллил, фенил и тиенил также повсеместно применяют здесь. Обычные численные/буквенные системы также применяют для нумерации заместителей и номенклатуры конденсированных, бициклических, трициклических, полициклических колец.

[0038] Обычно, в случае, когда возможные значения для конкретного положения включают как вариант, представляющий собой водород, так и варианты, отличные от водорода (гало, алкил, арил и т.д.), термин «заместителей) другой чем водород» относится в целом к вариантам для данного положения, отличным от водорода.

[0039] Все вышеупомянутые термины (например, "алкил," "арил," "гетероарил" и т.д.) в некоторых воплощениях включают как замещенные, так и незамещенные формы указанных групп. Эти группы могут быть замещенными многократно, насколько возможно химически.

[0040] Термин «композиция», как он используется здесь, охватывает продукты, содержащие определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, полученный прямо или непосредственно из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах. «Фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного воздействия на его реципиент.

[0041] Фармацевтические композиции для введения соединений по данному изобретению для удобства могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены при помощи любого из способов, хорошо известных в области фармакологии. Все способы включают этап ассоциирования активного ингредиента с носителем, включающим один или более вспомогательный ингредиент. Обычно фармацевтические композиции получают посредством однородного и равномерного ассоциирования активного ингредиента с жидким носителем или мелкоизмельченным твердым носителем или обоими, и затем, при необходимости, формования продукта в желаемый препарат. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включено в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта в зависимости от способа или болезненного состояния.

[0042] Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в форме, приемлемой для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся систем, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более агент, выбранный из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов с целью обеспечить подходящие с фармацевтической точки зрения и приятные по вкусу и запаху препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые приемлемы для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид аллюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннитол, сорбитол, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; вяжущие агенты, например, ПВП, целлюлоза, ПЭГ, крахмал, желатин или камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой или посредством иного способа, чтобы отсрочить дезинтеграцию и адсорбцию в желудочнокишечном тракте и таким образом обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть применен материал, обеспечивающий задержку по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0043] Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

[0044] Кроме того, эмульсии могут быть получены при помощи неводного смешиваемого ингредиента, такого как масла, и стабилизированы при помощи поверхностно-активных веществ, таких как моно-диглицериды, эфиры ПЭГ и т.п.

[0045] Водные суспензии содержат активные ингредиенты в смеси с эксципиентами, приемлемыми для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинил-пирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой фосфатиды натурального происхождения, например, лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такого как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктов конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтиленсорбитанмоноолеата. Водные суспензии также могут содержать один или более консервант, например, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизатор, и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.

[0046] Масляные суспензии могут быть получены посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указаны выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приятного вкуса и запаха перорального препарата. Для обеспечения возможности долгосрочного хранения в эти композиции может быть добавлен антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.

[0047] Диспергируемые порошки и гранулы, приемлемые для получения водной суспензии посредством добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Наприме