Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена

Производные тиогидантоина, полезные в качестве антагонистов рецептора андрогена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым замещенным соединениям тиоимидазолидинона и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, для лечения связанных с андрогеновым рецептором заболеваний или расстройств, таких как рак простаты, доброкачественная гипертрофия простаты, потеря волос у мужчин, потеря мышечной массы, акне и гирсутизм.

Уровень техники

Андрогеновый рецептор (АР) представляет собой 110-кДа стероидный ядерный рецептор. Одной из его ключевых функций является активированная андрогеном транскрипция гена. Андрогеновый рецептор играет важную роль во многих заболеваниях, связанных с мужскими гормонами, таких как рак простаты, доброкачественная гипертрофия простаты, потеря волос у мужчин, потеря мышечной массы и гирсутизм (гипертрихоз). По этой причине селективные антагонисты андрогенового рецептора могут применяться для таких состояний и заболеваний, включающих, но не ограниченных ими: мужскую контрацепцию; лечения множества состояний, связанных с мужскими гормонами, таких как гиперсексуальность и половые отклонения; лечения состояний, включающих доброкачественную гиперплазию простаты, акне, андрогенную алопецию и гирсутизм; предупреждения симптомов, связанных с пониженным тестостероном, таких как приливы после кастрации; целевого предупреждения или противодействия маскулинизации в случае транссексуальных женщин, проходящих терапию по коррекции пола; в качестве антинеопластического агента и паллиативного средства, адъюванта или неоадъюванта при гормональной терапии рака простаты; и для снижения возникновения, остановки или регрессии рака простаты.

Рак простаты является одним из наиболее часто встречающихся видов рака у мужчин по всему миру, и является одной из основных причин смерти от рака у мужчин в Соединенных Штатах Америки. Современное стандартное лечение местно рака простаты включает хирургическое вмешательство и облучение. К сожалению, рак повторяется у одной трети леченных пациентов. Вместе с пациентами, у которых диагностирована поздняя стадия рака простаты, их лечат хирургической кастрацией или химической кастрацией, которую называют гормональной терапией (ГТ). Часто ГТ также объединяют с лекарственными средствами, действующими как антагонисты андрогенового рецептора. Гормональная терапия является высокоэффективной для контроля раковых клеток у большинства пациентов с поздней стадией рака простаты. Однако клетки рака простаты со временем адаптируются к низкоандрогенной окружающей среде и становятся резистентными к ГТ. В результате, рак возобновляется у почти всех таких пациентов через 2-5 лет.

Антагонисты андрогенового рецептора, такие как флутамид и бикалутамид, изначально были созданы для того, чтобы избежать побочных эффектов ГТ и преодолеть резистентность у пациентов с раком простаты. Хотя эти антагонисты андрогенового рецептора хорошо работают в качестве совместного лечения с ГТ у интактных пациентов с раком простаты, их эффективность против не поддающегося лечению рака простаты, в качестве единственного агента, или совместного лечения, ограничена. Были представлены данные, что агонизм к андрогену наблюдался для гидроксифлуамида (активной формы флутамида) и бикалутамида. Остаточное агонистическое действие может быть ответственно за отсутствие эффективности лекарственного средства при преодолении резистентности. Терапевтическая польза таких лекарственных антагонистов андрогенового рецептора также затрудняется значительными побочными эффектами, такими как токсичность для печени, характерная для флутамида и бикалутамида. Недавние исследования позволяют предположить, что реактивация сигнального пути АР может быть основной причиной развития резистентности к ГТ. Мутация и сверхэкспрессия АР являются двумя из обычных основных молекулярных механизмов для наблюдения резистентности.

Поэтому существует значительная медицинская необходимость в лучших антагонистах андрогенового рецептора, которые будут обладать мощным антагонистическим действием, но избегать какого-либо агонизма при лечении резистентных к кастрации клеток рака простаты. Также существует необходимость в снижении отмечаемых побочных эффектов, таких как токсичность для печени, имеющихся у существующих лекарственных антагонистов андрогенового рецептора.

Сущность изобретения

Данное изобретение включает соединения представленных ниже формул (Ia), (I), (II), (III) или (IV), способы применения таких соединений в качестве антагонистов андрогеновых рецепторов и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и их соли.

В одном варианте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Ia):

,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство или производное,

где R₁ выбирают из

где Z выбирают из водорода, CF₃, C₁-C₃ алкокси, CF₃O, галогена, циано и C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами;

Y независимо выбирают из одного или двух галогенов, C₁-C₃ алкокси, гидроксила, CF₃O и циано;

W выбирают из кислорода, серы и двух атомов водорода;

R₃ и R₄ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора или гидроксильными группами, или R₃ и R₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более атомами фтора или гидроксильными группами, и где один из атомов углерода необязательно замещен кислородом или азотом; и

R₂ является замещенной или незамещенной алкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклической группой.

В определенных вариантах Y является галогеном или циано. В определенных вариантах Z является галогеном, метокси, циано, метилом или CF₃. В определенных вариантах W является кислородом.

В определенных вариантах R₂ является -A₁-A₂, где A₁ является арильной группой или гетероарильной группой, необязательно замещенной одной или более C₁-C₄ алкильной, циано, гидроксильной, метокси, этокси, галогеном или 5-6-членной гетероарильной группой; и A₂ является (CF₂)_a(CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где a, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из a или m или n не равен нулю, или A₂ является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и Y₁ выбирают из прямой связи, -O-, -S- и -NR′′-; R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или

C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В другом варианте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I):

,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство или производное,

где Z выбирают из водорода, CF₃, C₁-C₃ алкокси, CF₃O, галогена, циано и C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами;

Y выбирают из галогена, C₁-C₃ алкокси, гидроксила, CF₃O и циано;

W выбирают из кислорода, серы и двух атомов водорода;

R₃ и R₄ независимо выбирают из C₁-C₄ алкила, необязательно замещенного одним или более атомами фтора или гидроксильными группами, или R₃ и R₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более атомами фтора или гидроксильными группами, и где один из атомов углерода необязательно замещен кислородом или азотом;

A₁ является арильной группой или гетероарильной группой, необязательно замещенной одним или более C₁-C₄ алкилом, циано, гидроксилом, метокси, этоксилом, галогеном или необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группой;

A₂ является (CF₂)_a(CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где a, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из a или m или n не равен нулю, или A₂ является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и Y₁ выбирают из прямой связи, -O-, -S- и -NR′′-; R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В определенных вариантах соединений формулы (I), Z является галогеном, метокси, циано, метилом или CF₃. В других вариантах W является кислородом. В других вариантах A₁ является фенильной группой или пиридильной группой, необязательно замещенной одним или более C₁-C₄ алкилом, циано, гидроксилом, метокси, этокси, галогеном или необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группой. В других вариантах Q является необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группой.

В других вариантах A₂ является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ′, где Y₁ является связью, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-2, где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q′ выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, С₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином. В других вариантах m+n равно 2 или 3.

В других вариантах Q′ выбирают из C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, OC(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членн циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином. В других вариантах Q′ является необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группой.

В другом варианте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (II):

,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство или производное,

где Z₁ выбирают из CF₃O, метила, CH₂F, CHF₂, CF₃, метокси, галогена и циано;

X выбирают из галогена, C₁-C₃ алкокси, CF₃O, гидроксила и циано;

W выбирают из кислорода, серы и двух атомов водорода;

R′′₃ и R′′₄ являются метилом, или R′′₃ и R′′₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами фтора или гидроксильными группами;

B независимо выбирают из одного или более водорода, циано, метила, CF₃ или галогена; и

A является (CF₂)_a(CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где a, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из a или m или n не равен нулю; или A является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и Y₁ выбирают из прямой связи, -O-, -S- и -NR′′-; R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В определенных вариантах соединений формулы (II), Z₁ является CF₃, метокси, галогеном. В других вариантах X является фтором. В других вариантах R′′₃ и R′′₄ являются метилом, или R′′₃ и R′′₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное или циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более фтором или гидроксильными группами. В других вариантах Q выбирают из C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, OC(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином. В других вариантах Q является 5-6-членной гетероарильной группой.

В других вариантах A является (CH₂)_kQ′, где k является целым числом, выбранным из 1-5; Q′ выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, С₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или гетероциклическое кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В других вариантах Q′ выбирают из C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, OC(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода замещен кислородом или амином. В других вариантах k равно 2 или 3. В других вариантах Q′ является 5-6-членной гетероарильной группой. В других вариантах B является водородом или фтором в положении орто радикала A. В других вариантах W является кислородом.

В другом варианте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (III):

,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство или производное,

где Z₁ выбирают из CF₃O, метила, CH₂F, CHF₂, CF₃, метокси, галогена и циано;

X выбирают из галогена, C₁-C₃ алкокси, CF₃O, гидроксила и циано;

W выбирают из кислорода, серы и двух атомов водорода;

R′′₃ и R′′₄ являются метилом, или R′′₃ и R′′₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами фтора или гидроксильными группами; и

A является (CF₂)_a(CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где a, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из a или m или n не равен нулю; или A является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и Y₁ выбирают из прямой связи, -O-, -S-, и -NR′′-; R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В другом варианте соединений формулы (III), Z₁ является CF₃, метокси, галогеном. В другом варианте X является фтором. В другом варианте R′′₃ и R′′₄ являются метилом, или R′′₃ и R′′₄ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или циклобутильное или циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более атомами фтора или гидроксильными группами. В другом варианте Q является 5-6-членной гетероарильной группой.

В другом варианте A является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ′, где Y₁ является связью, m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-2, и где, по крайней мере, один из m или n не равен нулю; Q′ выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В другом варианте A является (CH₂)_kQ′, где k является целым числом, выбранным из 1-5; Q′ выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, С₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или гетероциклическое кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином. В другом варианте k равно 2 или 3.

В другом варианте Q′ выбирают из C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, OC(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином. В другом варианте Q′ является 5-6-членной гетероарильной группой. В другом варианте W является кислородом.

В другом варианте изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (IV):

,

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство или производное,

где Z_p выбирают из CF₃, метокси, галогена и циано;

W выбирают из кислорода, серы и двух атомов водорода;

R′′_p и R′′_p являются метилом, или R′′_p и R′′_p и атом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомами фтора или гидроксильными группами; и

A_p является (CH₂)_mY₁(CH₂)_nQ, где m и n являются целыми числами, независимо выбранными из 0-4, и где, по крайней мере, один из a или m или n не равен нулю; Q выбирают из C(O)NHR′′, C(R_xR_y)C(O)NR′′R₁′′, SO₂R′′, SO₂NR′′R₁′′, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C(S)NR′′R₁′′, C(O)OR′′, OC(O)NR′′R₁′′, C(O)NR′′R₁′′, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила и необязательно замещенного 4-6-членного гетероцикла; и Y₁ выбирают из прямой связи, -O-, -S- и -NR′′-; R′′ и R₁′′ независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ циклоалкила и C₁-C₆ алкенила, или NR′′R₁′′ вместе образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, где один или более атомов углерода могут быть необязательно замещены одним или более гидроксилом, амино, циано или фтором; R_x и R_y независимо выбирают из водорода или метила; или C(R_xR_y) вместе образуют необязательно замещенное 3-5-членное циклическое алкильное кольцо или 3-5-членное циклическое кольцо, где один атом углерода заменен кислородом или амином.

В других вариантах, представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение одной из представленных формул и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение одной из представленных формул или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или раствор в качестве активного ингредиента. В другом варианте представлена местная фармацевтическая композиция, содержащая соединение одной из представленных формул, в одном варианте, для применения на коже.

В других вариантах представлены способы предупреждения, снижения развития, лечения или регресса заболевания или расстройства, связанных с активностью андрогенового рецептора, введением пациенту, подверженному развитию или пораженному ими, соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции. В других вариантах заболевание или расстройство выбирают из чувствительного к гормонам рака простаты или гормонорезистентного рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, гирсутизма, избытка кожного сала и облысения. В другом варианте представлено применение соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции для мужской контрацепции. В других вариантах представлено применение соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции для лечения гиперсексуальности, половых отклонений, доброкачественной гиперплазии простаты, акне, андрогенной алопеции или гирсутизма. В других вариантах представлено применение соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции для целевого предупреждения или противодействия маскулинизации в случае транссексуальных женщин, проходящих терапию по коррекции пола. В других вариантах представлено применение соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции в качестве антинеопластического агента или паллиативного средства, адъюванта или неоадъюванта при гормональной терапии рака простаты. В другом варианте представлено применение соединения любой из представленных выше формул или его фармацевтической композиции для снижения возникновения, остановки или регрессии рака простаты.

Определения

Термин ′′алифатический′′, в данном описании, включает насыщенные и ненасыщенные, прямые (т.е., неразветвленные) или разветвленные алифатические углеводороды, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Как понятно специалисту в данной области техники, ′′алифатический′′ включает, но не ограничен ими, алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Таким образом, в данном описании, термин ′′алкил′′ включает прямые и разветвленные алкильные группы. Аналогичное определение применяется к другим общим обозначениям, таким как ′′алкенил′′, ′′алкинил′′ и подобные. Более того, в данном описании, термины ′′алкил′′, ′′алкенил′′, ′′алкинил′′ и подобные охватывают замещенные и незамещенные группы. В определенных вариантах, в данном описании, ′′низший алкил′′ обозначает алкильные группы (замещенные, незамещенные, разветвленные и неразветвленные), содержащие 1-6 атомов водорода. ′′Низший алкенил′′ и ′′низший алкинил′′, соответственно, включают соответствующие 1-6 углеродные группы.

В определенных вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-20; 2-20; 3-20; 4-20; 5-20; 6-20; 7-20 или 8-20 алифатических атомов углерода. В других вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-10; 2-10; 3-10; 4-10; 5-10; 6-10; 7-10 или 8-10 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-8; 2-8; 3-8; 4-8; 5-8; 6-20 или 7-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-6; 2-6; 3-6; 4-6 или 5-6 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-4; 2-4 или 3-4 атомов углерода. Иллюстративные алифатические группы включают, но не ограничены ими, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, аллил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил, втор-гексил и подобные, которые снова могут иметь один или более заместителей. Алкенильные группы включают, но не ограничены ими, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и подобные. Типовые алкинильные группы включают, но не ограничены ими, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и подобные.

Термин ′′алициклический′′, в данном описании, относится к соединениям, которые объединяют свойства алифатических и циклических соединений и включают, но не ограничены ими, моноциклические или полициклические алифатические углеводороды и мостиковые циклоалкильные соединения, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Как понятно специалисту в данной области техники, ′′алициклический′′ включает, но не ограничен ими, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные группы, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Иллюстративные алициклические группы включают, но не ограничены ими, например, циклопропил, -CH₂-циклопропил, циклобутил, -CH₂-циклобутил, циклопентил, -CH₂-циклопентил, циклогексил, -CH₂-циклогексил, циклогексенилэтил, циклогексанилэтил, норборнил и подобные, которые снова могут иметь один или более заместителей.

Термин ′′алкокси′′ или ′′алкилокси′′, в данном описании, относится к насыщенной (т.е., O-алкильной) или ненасыщенной (т.е., O-алкенильной и O-алкинильной) группам, присоединенным к основной молекуле через атом кислорода. В определенных вариантах алкильная группа содержит 1-20; 2-20; 3-20; 4-20; 5-20; 6-20; 7-20 или 8-20 алифатических атомов углерода. В других вариантах алкильная группа содержит 1-10; 2-10; 3-10; 4-10; 5-10; 6-10; 7-10 или 8-10 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах алкильные, алкенильные и алкинильные группы, применяемые в соответствии с данным изобретением, содержат 1-8; 2-8; 3-8; 4-8; 5-8; 6-20 или 7-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах алкильная группа содержит 1-6; 2-6; 3-6; 4-6 или 5-6 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах, алкильная группа содержит 1-4; 2-4 или 3-4 алифатических атомов углерода. Примеры алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, неопентокси, н-гексокси и подобные.

Некоторые примеры заместителей указанных выше алифатических (и других) групп соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими алифатические; алициклические; гетероалифатические; гетероциклические; ароматические; гетероароматические; арильные; гетероарильные; алкиларильные; гетероалкиларильные; алкилгетероарильные; гетероалкилгетероарильные; алкокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероалкилтио; гетероарилтио; F; Cl; Br; I; -OH; -NO₂; -CN; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -C(=O)R_x; -CO₂(R_x); -C(=O)N(R_x)₂; -OC(=O)R_x; -OCO₂R_x; -OC(=O)N(R_x)₂; -N(R_X)₂; -OR_x; -SR_X; -S(O)R_x; -S(O)₂R_x; -NR_x(CO)R_x; -N(R_x)CO₂R_x; -N(R_x)S(O)₂R_x; -N(R_x)C(=O)N(R_x)₂; -S(O)₂N(R_x)₂; где каждый R_x независимо включает, но не ограничен ими, алифатические, алициклические, гетероалифатические, гетероциклические, арильные, гетероарильные, алкиларильные, алкилгетероарильные, гетероалкиларильные или гетероалкилгетероарильные заместители, где любой из алифатических, алициклических, гетероалифатических, гетероциклических, алкиларильных или алкилгетероарильных заместителей описан выше и здесь может быть замещен или не замещен, разветвленный или неразветвленный, насыщенный или ненасыщенный, и где любой из арильных или гетероарильных заместителей описан выше и здесь может быть замещенным или незамещенным. Дополнительные примеры обычно применяемых заместителей показаны в конкретных вариантах, представленных в примерах, которые описаны здесь.

В общем, термин ′′ароматическая группа′′ в данном описании относится к стабильной моно- или полициклической ненасыщенной группе, содержащей предпочтительно 3-14 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен или не замещен. В определенных вариантах термин ′′ароматическая группа′′ относится к плоскому кольцу, имеющему p-орбитали, перпендикулярные плоскости кольца в каждом атоме кольца, и удовлетворяющему правилу Хакеля, где число пи-электронов в кольце составляет (4n+2), где n является целым числом. Моно- или полициклическая ненасыщенная группа, которая не удовлетворяет одному или всем этим критериям для ароматичности, определена здесь как ′′неароматическая′′ и охватывается термином ′′алициклический′′.

В общем, термин ′′гетероароматическая группа′′ в данном описании относится к стабильной моно- или полициклической, ненасыщенной группе, имеющей предпочтительно 3-14 атомов углерода, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным; и содержащей, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N, в кольце (т.е., вместо атома углерода кольца). В определенных вариантах термин ′′гетероароматическая группа′′ относится к плоскому кольцу, содержащему, по крайней мере, один гетероатом, имеющему p-орбитали, перпендикулярные плоскости кольца в каждом атоме кольца, и удовлетворяющему правилу Хакеля, где число пи-электронов в кольце составляет (4n+2), где n является целым числом.

Также понятно, что ароматические и гетероароматические группы, такие, как определены здесь, могут быть присоединены через алкильную или гетероалкильную группу и, таким образом, включают -(алкил)ароматические, -(гетероалкил)ароматические, -(гетероалкил)гетероароматические и -(гетероалкил)гетероароматические группы. Таким образом, в данном описании, фразы ′′ароматические или гетероароматические группы′′ и ′′ароматические, гетероароматические, -(алкил)ароматические, -(гетероалкил)ароматические, -(гетероалкил)гетероаром