Способы и композиции для ингибирования полимеразы

Способы и композиции для ингибирования полимеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/393522, поданной 15 октября 2010 года, и предварительной заявки на патент США №61/492054, поданной 1 июня 2011 года, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[002] Полное содержание всех патентов, заявок на патент и публикаций, указанных в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Вирусные заболевания ответственны как за глобальные пандемии, так и ежегодные сезонные эпидемии, такие как грипп. Вспышки заболеваний могут характеризоваться усиленной вирулентностью и могут происходить внезапно, приводя к высокой смертности. Важным является то, что вирусные заболевания не ограничиваются заболеваниями у людей. Например, грипп также поражает скот и птиц, что может оказывать значительное влияние на продовольственное снабжение в дополнение к увеличению риска передачи людям. Типичные состояния, относящиеся к вирусной инфекции, включают, например, грипп, оспу, энцефалит, лихорадку Западного Нила, желтую лихорадку, лихорадку Денге, гепатит, вирус иммунодефицита человека, полиомиелит и вирус Коксаки.

[004] Геном вируса гриппа А содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу, которая представляет собой гетеротримерный комплекс из трех субъединиц (PA, PB1 и РВ2). РНК-полимераза катализирует транскрипцию и репликацию вирусной РНК. Поскольку транскрипция и репликация вируса зависят от активности РНК-полимеразы, данный фермент стал представлять интерес в качестве мишени для разработки новых противовирусных соединений, особенно в свете появления в последнее время вирусов, резистентных к лекарственным средствам.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для ингибирования вирусных полимераз нуклеиновых кислот, и способы и композиции, которые подходят для лечения, подавления и/или предотвращения вирусных инфекций у субъектов. Указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, или композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция или способ может содержать (включать) один или более дополнительных противовирусных агентов. Способы и композиции подходят для лечения, подавления и/или предотвращения вирусных инфекций у субъектов, которые могут возникать в результате инфицирования одним или более типами вируса. Таким образом, способы и композиции подходят для противовирусного лечения, подавления и/или предотвращения широкого спектра.

[006] Настоящее изобретение отчасти основано на некоторых обнаружениях, более подробно описанных в разделе «Примеры» в настоящей заявке. Например, настоящее изобретение отчасти основано на обнаружении того, что уровни титра вируса в клетках заметно снижались при лечении соединением формулы I. Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложены способы уменьшения титра вируса в жидкости или клетке организма, включающие приведение указанной жидкости или клетки в контакт с соединением формулы I. Настоящее изобретение также отчасти основано на обнаружении того, что уровни титра вируса в клетках для некоторых вирусов заметно снижались при лечении соединением формулы I, что указывает на противовирусную активность соединения формулы I широкого спектра в отношении различных штаммов вируса. Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложены способы уменьшения титра вируса для нескольких типов, подтипов и/или штаммов вирусов в жидкости или клетке организма, заключающиеся в приведении указанной жидкости или клетки в контакт с соединением формулы I.

[007] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования вирусной РНК- или ДНК-полимеразы, включающий приведение указанной полимеразы в контакт с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

[008] В некоторых вариантах реализации указанный способ осуществляют in vivo.

[009] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта, страдающего РНК-вирусной инфекцией, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

[0010] В некоторых вариантах реализации жидкость организма представляет собой кровь. В некоторых вариантах реализации жидкость организма представляет собой плазму. В некоторых вариантах реализации жидкость организма представляет собой сыворотку крови.

[0011] В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой птицу. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой свинью.

[0012] Эти и другие варианты реализации настоящего изобретения дополнительно описаны в следующих разделах заявки, включая «Подробное описание», «Примеры» и «Формулу изобретения».

[0013] Другие задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники исходя из описания, приведенного в настоящем документе, которое является лишь иллюстративным и не ограничивающим. Таким образом, другие варианты реализации в пределах сущности и объема настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0014] На ФИГ.1 показано фосфорилирование соединения 1 в клетках печеночно-клеточной карциномы человека (Huh-7).

[0015] На ФИГ.2 показано фосфорилирование ³H аденозина в клетках Huh-7.

[0016] На ФИГ.3 показано фосфорилирование ³Н соединения 1 в клетках Huh-7.

[0017] На ФИГ.4 показано включение тотальной РНК и геномной ДНК ³Н соединения 1 и ³Н аденозина в клетках Huh-7 через 24 часа.

[0018] На ФИГ.5 показано влияние комбинации соединения 1 и перамивира (ингибитор нейраминидазы) на грипп in vitro.

[0019] На ФИГ.6 показано влияние соединения 1 (внутримышечно) на потерю массы тела у мышей, инфицированных вирусом гриппа H3N2 А/Виктория/3/75.

[0020] На ФИГ.7 показано влияние соединения 1 (перорально) на потерю массы тела у мышей, инфицированных вирусом гриппа H3N2 А/Виктория/3/75.

[0021] На ФИГ.8 показано влияние соединения 1 (интраперитонеально, внутримышечно и перорально) на выживаемость мышей, инфицированных вирусом Эбола.

[0022] На ФИГ.9 показано влияние соединения 1 (интраперитонеально, внутримышечно и перорально) на потерю массы тела у мышей, инфицированных вирусом Эбола.

[0023] На ФИГ.10 показано влияние соединения 1 (внутримышечно и перорально) на выживаемость мышей, инфицированных вирусом Эбола.

[0024] На ФИГ.11 показано влияние соединения 1 (внутримышечно и перорально) на потерю массы тела у мышей, инфицированных вирусом Эбола.

[0025] На ФИГ.12 показано влияние соединения 1 на выживаемость хомяков, инфицированных вирусом желтой лихорадки.

[0026] На ФИГ.13 показано влияние соединения 1 на потерю массы тела у хомяков, инфицированных вирусом желтой лихорадки.

[0027] На ФИГ.14 показана фармакокинетическая кривая соединения 1 в дозе 10 мг/кг, измеренная у крыс.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0028] Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для ингибирования вирусных полимераз нуклеиновых кислот, таких как РНК- и ДНК-полимеразы, и способы и композиции, которые подходят для лечения вирусных инфекций у субъектов. Указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, или композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция или способ может содержать (включать) один или более дополнительных противовирусных агентов. Способы и композиции подходят для лечения, подавления и/или предотвращения вирусных инфекций у субъектов, которые могут возникать в результате инфицирования одним или более типами вируса. Таким образом, способы и композиции подходят для противовирусного лечения, подавления и/или предотвращения широкого спектра.

[0029] В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения, подавления и/или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с вирусной инфекцией, включающим введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.

[0030] Соединения формулы (I) являются следующими:

[0031] ,

где А представляет собой ОН или NH₂, и В представляет собой Н или NH₂.

[0032] Таким образом, в некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой NH₂.

[0033] В некоторых вариантах соединения формулы (I) В представляет собой NH₂.

[0034] В некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой ОН.

[0035] В некоторых вариантах соединения формулы (I) В представляет собой Н.

[0036] В некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой NH₂, и В представляет собой Н.

[0037] В некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой ОН, и В представляет собой NH₂.

[0038] В некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой NH₂, и В представляет собой NH₂.

[0039] В некоторых вариантах соединения формулы (I) А представляет собой ОН, и В представляет собой Н.

[0040] Настоящее изобретение отчасти основано на некоторых обнаружениях, более полно описанных в разделе «Примеры» в настоящей заявке. Например, настоящее изобретение отчасти основано на обнаружении того, что уровни титра вируса в клетках заметно снижались при лечении соединением формулы I. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы уменьшения титра вируса в жидкости или клетке организма, заключающиеся в приведении указанной жидкости или клетки в контакт с соединением формулы I. Настоящее изобретение также отчасти основано на обнаружении того, что уровни титра вируса в клетках для некоторых вирусов заметно снижались при лечении соединением формулы I, что, таким образом, указывает на противовирусную активность соединения формулы I широкого спектра в отношении различных штаммов вируса. Таким образом, согласно настоящему изобретению также предложены способы уменьшения титра вируса для нескольких типов, подтипов и/или штаммов вирусов в жидкости или клетке организма, заключающиеся в приведении указанной жидкости или клетки в контакт с соединением формулы I.

[0041] Соединения согласно настоящему изобретению получают в разных формах, таких как соли, гидраты, сольваты или комплексы, и настоящее изобретение включает композиции и способы, включающие все вариантные формы соединений. В некоторых вариантах реализации соединения получают в виде гидратов солей.

Сокращения и определения

[0042] Сокращение «PNP» относится к пуриннуклеозидфосфорилазе.

[0043] В настоящем описании термин «соединение (соединения) согласно настоящему изобретению» означает соединение формулы I и может включать его соли, таутомерные формы, гидраты и/или сольваты. Соединения формулы I также могут включать сольваты или гидраты их солей.

[0044] В настоящем описании термин «сольват» означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в которой молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически переносимым в вводимой дозе. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и т.п. В случае, когда вода является растворителем, молекула называется «гидратом».

[0045] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей, или гидратов с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и наполнители. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.

[0046] Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, например, соляную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фосфорную, муравьиную, уксусную, молочную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, гликолевую, салициловую, лимонную, метансульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, малоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, нафталин-2-сульфоновую и другие кислоты. Формы фармацевтически приемлемых солей также могут включать формы, в которых соотношение молекул, составляющих соль, не составляет 1:1. Например, соль может содержать более одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, например, две молекулы соляной кислоты на молекулу соединения формулы (I). В качестве другого примера, соль может содержать менее одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, например, две молекулы соединения формулы (I) на молекулу винной кислоты. Соли также могут существовать в виде сольватов или гидратов.

[0047] Термин «кислота» предполагает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная и соляная кислоты, серные кислоты, фосфорные кислоты и азотные кислоты. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. Предпочтительные кислоты представляют собой линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные С1-С20 алифатические карбоновые кислоты, которые возможно содержат в качестве заместителей галоген или гидроксильные группы, или С6-С12 ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, альфа-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.

[0048] В настоящем описании термин «примерно» означает приблизительно, ориентировочно, около или приближенно. В случае, когда термин «примерно» употребляется в сочетании с числовым диапазоном он модифицирует данный диапазон путем расширения границ выше и ниже указанных числовых значений. В целом, в настоящем описании термин «примерно» употребляется для модификации числового значения выше и ниже указанного значения на величину колебания 20 процентов вверх или вниз (выше или ниже).

[0049] В настоящем описании термин «эффективное количество», «достаточное количество» или «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения, которое является достаточным для обеспечения полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. По существу, эффективное количество может быть достаточным, например, для уменьшения или облегчения тяжести и/или продолжительности вирусной инфекции, или одного или более ее симптомов, предотвращения распространения вирусной инфекции, предотвращения рецидива, развития или появления одного или более симптомов, связанных с вирусной инфекцией, предотвращения или уменьшения репликации или размножения вируса, предотвращения или уменьшения продуцирования и/или высвобождения вирусной частицы, усиления или иного повышения профилактического или терапевтического эффекта (эффектов) другой терапии. Эффективное количество также включает количество соединения формулы I, позволяющее избежать или по существу ослабляющее нежелательные побочные эффекты.

[0050] В настоящем описании и как хорошо известно в данной области техники, «лечение» представляет собой подход для получения полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Полезные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваются ими, облегчение или уменьшение интенсивности одного или более симптомов, или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение распространения заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), которая обнаруживается или не обнаруживается. Термин «лечение» также может означать увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни в случае неполучения лечения.

[0051] Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, наполнителю или носителю, с которым вводят соединение. Не ограничивающие примеры таких фармацевтических носителей включают жидкости, такие как вода и масла, включая масла минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтические носители также могут представлять собой физиологический раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевину и т.п. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные агенты, стабилизаторы, загустители, смазывающие вещества и красители. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin; полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0052] В настоящем описании термины «животное», «субъект» и «пациент» включают всех членов царства животных, включая, но не ограничиваясь ими, млекопитающих, животных (например, кошки, собаки, лошади, свиньи и т.п.) и людей.

Описание

[0053] Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для ингибирования вирусных полимераз нуклеиновых кислот, таких как ДНК- и/или РНК-вирусные полимеразы, и способы и композиции, которые подходят для лечения вирусных инфекций у субъектов. Указанные способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция или способ может содержать (включать) один или более дополнительных противовирусных агентов. Способы и композиции подходят для лечения, подавления и/или предотвращения вирусных инфекций у субъектов, которые могут возникать в результате инфицирования одним или более семействами, родами, подтипами, серотипами или штаммами вируса.

[0054] Соединения формулы I представляют собой производные 9-деазааденина, в целом, известные как иммуциллины, синтезы которых описаны, например, в WO 03/80620 и Evans et al, in Tetrahedron 2000, 56, 3053 и J. Org. Chem. 2001, 66 (17), 5723 (полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки). Синтезы подобных структур рассмотрены, например, в патенте США №5985848; 6066722; 6228741 и публикациях РСТ WO 2003/080620 и 2008/030119 (полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки). Производные иммуциллина исследовали в качестве ингибиторов PNP (см., Kicska et al, J. Biol. Chem. 2002, 277, 3219-3225 и Kicska et al, J. Biol. Chem. 2002, 277, 3226-3231; полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки). Некоторые иммуциллины также были исследованы в качестве ингибиторов 5'-метилтиоаденозинфосфорилазы (МТАР) или 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы (MTAN). Такие механизмы были вовлечены в лечение рака и бактериальных инфекций (См., WO 03/080620, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки).

[0055] Соединения формулы I могут проявлять таутомерные свойства. Таким образом, настоящее изобретение также включает таутомерные формы соединений формулы I и их смеси. Также очевидно, что некоторые соединения существуют в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов, каждый из которых также входит в варианты реализации настоящего изобретения.

[0056] В некоторых вариантах реализации соединение формулы I существует в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации указанная форма соли представляет собой соотношение кислоты и соединения формулы I примерно 1:1. В некоторых вариантах реализации указанная форма соли представляет собой соотношение кислоты и соединения формулы I больше примерно 1:1. В некоторых вариантах реализации указанная форма соли представляет собой соотношение кислоты и соединения формулы I примерно 2:1. В некоторых вариантах реализации указанная форма соли существует в виде гидрата.

[0057] В некоторых вариантах реализации соединение формулы I существует в виде гидрата или сольвата.

[0058] Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и/или предотвращения вирусных инфекций у хозяина или субъекта. Способы согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или предотвращения болезненных состояний или состояний, вызванных и/или связанных с такими вирусными инфекциями. Примеры таких вирусных инфекций включают, но не ограничиваются ими, аденовирус, риновирус, гепатит, вирус иммунодефицита, вирус полиомиелита, вирус кори, вирус Эбола, вирус Коксаки, риновирус, вирус Западного Нила, вирус оспы, вирус энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге, вирус гриппа (включая грипп человека, птичий и свиной), вирус Ласса, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито, хантавирус, вирус лихорадки долины Рифт, вирус Ла-Кросс, вирус калифорнийского энцефалита, вирус Конго, вирус Марбург, вирус японского энцефалита, вирус киасанурской лихорадки, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус западного энцефалита лошадей, вирус тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Пунта-Торо, вирус Такарибе и вирус Пичинде.

[0059] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения или предотвращения вирусной инфекции, связанной с вирусом. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает инфекцию, вызванную одним или более типами вируса. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает инфекцию, вызванную одним или более вирусами, выбранными из группы, состоящей из ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, филовирусов, тогавирусов, пикорнавирусов и коронавирусов. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает инфекцию, вызванную одним или более вирусами, выбранными из группы, состоящей из аденовируса, риновируса, гепатита, вируса иммунодефицита, вируса полиомиелита, вируса, вируса Эбола, вируса Коксаки, риновируса, вируса Западного Нила, вируса оспы, вируса энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито, хантавируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса Ла-Кросс, вируса калифорнийского энцефалита, вируса Конго, вируса Марбург, вируса японского энцефалита, вируса киасанурской лихорадки, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса восточного энцефалита лошадей, вируса западного энцефалита лошадей, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса Пунта-Торо, вируса Такарибе и вируса Пичинде.

[0060] В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает инфекцию, вызванную одним или более вирусами, выбранными из группы, состоящей из аденовируса, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А и гриппа В (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Хунин, кори, вируса парагриппа, вируса Пичинде, вируса Пунта-Торо, респираторно-синцитиального вируса, риновируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса Такарибе, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки.

[0061] В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Эбола, вирус Марбург, вирус желтой лихорадки, вирус гриппа А или гриппа В. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Эбола. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Марбург. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус желтой лихорадки. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус грипп А или грипп В.

[0062] В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Западного Нила или лихорадки Денге. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Западного Нила. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус лихорадки Денге.

[0063] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению используют для ингибирования репликации или инфекционности вируса. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению используют для ингибирования роста клетки, инфицированной вирусом. Примеры указанных вирусов включают, но не ограничиваются ими, вирусы семейств ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, филовирусов, тогавирусов, пикорнавирусов и коронавирусов. Конкретные примеры вирусов включают, но не ограничиваются ими, аденовирус, риновирус, гепатит, вирус иммунодефицита, полиомиелит, корь, вирус Эбола, вирус Коксаки, риновирус, вирус Западного Нила, вирус оспы, вирус энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге, вирус гриппа (включая грипп человека, птичий и свиной), вирус Ласса, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито, хантавирус, вирус лихорадки долины Рифт, вирус Ла-Кросс, вирус калифорнийского энцефалита, вирус Конго, вирус Марбург, вирус японского энцефалита, вирус киасанурской лихорадки, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус западного энцефалита лошадей, вирус тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Пунта-Торо, вирус Такарибе и вирус Пичинде.

[0064] Таким образом, в некоторых вариантах реализации вирус выбран из группы, состоящей из вирусов семейств ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, филовирусов, тогавирусов, пикорнавирусов и коронавирусов. В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает вирус, выбранный из группы, состоящей из гепатита, вируса иммунодефицита, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса Эбола, вируса Коксаки, риновируса, вируса Западного Нила, вируса оспы, вируса энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито, хантавируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса Ла-Кросс, вируса калифорнийского энцефалита, вируса Конго, вируса Марбург, вируса японского энцефалита, вируса киасанурской лихорадки, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса восточного энцефалита лошадей, вируса западного энцефалита лошадей, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса Пунта-Торо, вируса Такарибе и вируса Пичинде.

[0065] В некоторых вариантах реализации вирусная инфекция включает вирус, выбранный из группы, состоящей из аденовируса, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А и вируса гриппа В (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Хунин, вируса кори, вируса парагриппа, вируса Пичинде, вируса Пунта-Торо, вируса респираторно-синцитиального вируса, риновируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса Такарибе, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки.

[0066] В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Эбола, вирус Марбург, вирус желтой лихорадки, вирус гриппа А или вирус гриппа В. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Эбола. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Марбург. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус желтой лихорадки. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус гриппа А или вирус гриппа В.

[0067] В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Западного Нила или вирус лихорадки Денге. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус Западного Нила. В некоторых вариантах реализации вирус представляет собой вирус лихорадки Денге.

[0068] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования вирусной РНК или ДНК-полимеразы у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.

[0069] В соответствии с системой классификации по Балтимору, вирусы РНК-полимеразы можно разделить на такие группы, как, например, двухцепочечные вирусы, вирусы, содержащие одну цепь положительной полярности, и вирусы, содержащие одну цепь отрицательной полярности. Семейства вирусов, содержащих одну цепь положительной полярности, включают, например, коронавирусы, пикорнавирусы, тогавирусы, флавивирусы и т.п. Семейства вирусов, содержащих одну цепь отрицательной полярности, включают, например, парамиксовирусы, аренавирусы, буньявирусы, ортомиксовирусы, филовирусы и т.п. Каждое из семейств вирусов можно дополнительно разделить на роды, виды и серотип (или подтип). Другие обозначения таксономических обозначений вирусов установлены руководством по классификации в соответствии с Международным комитетом по таксономии вирусов.

[0070] В некоторых вариантах реализации РНК-полимераза является двухцепочечной. В некоторых вариантах реализации РНК-полимераза является одноцепочечной. В некоторых вариантах реализации РНК-полимераза содержит одну цепь положительной полярности. В некоторых вариантах реализации РНК-полимераза содержит одну цепь отрицательной полярности.

[0071] В некоторых вариантах реализации способы согласно настоящему изобретению обеспечивают ингибирование широкого спектра вирусов и/или РНК-полимераз одного или более семейств, родов, подтипов, штаммов и/или серотипов вируса. В некоторых вариантах реализации указанные способы обеспечивают лечение, подавление или предотвращение широкого спектра инфекции, вызванной одним или более семействами, родами, подтипами, штаммами или серотипами вируса. В некоторых вариантах реализации широкий спектр включает более двух семейств, родов, подтипов, штаммов и/или серотипов вируса.

[0072] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования вирусных полимераз одного или более семейств, родов, подтипов, серотипов или штаммов вируса. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения, подавления и/или предотвращения вирусной инфекции, при этом указанная вирусная инфекция является результатом инфицирования одним или более семействами, родами, подтипами, серотипами или штаммами вируса.

[0073] В некоторых вариантах реализации вирусные полимеразы или вирусы принадлежат одному или более родам вируса. В некоторых вариантах реализации вирусные полимеразы или вирусы принадлежат одному или более видам вируса. В некоторых вариантах реализации вирусные полимеразы или вирусы выбраны из одного или более подтипов или серотипов. В некоторых вариантах реализации вирусные полимеразы или вирусы выбраны из одного или более штаммов.

[0074] В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза выбрана из группы, состоящей из полимераз семейств ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, филовирусов, тогавирусов, пикорнавирусов и коронавирусов. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза выбрана из группы, состоящей из полимераз семейств ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов и коронавирусов. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза включает полимеразу, выбранную из группы, состоящей из вирусной полимеразы вируса гепатита, вируса иммунодефицита, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса Эбола, вируса Коксаки, риновируса, вируса Западного Нила, вируса оспы, вируса энцефалита, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Ласса, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Хунин, вируса Мачупо, вируса Гуанарито, хантавируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса Ла-Кросс, вируса калифорнийского энцефалита, вируса Конго, вируса Марбург, вируса японского энцефалита, вируса киасанурской лихорадки, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса восточного энцефалита лошадей, вируса западного энцефалита лошадей, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса Пунта-Торо, вируса Такарибе и вируса Пичинде.

[0075] В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза выбрана из группы, состоящей из вирусной полимеразы аденовируса, вируса лихорадки Денге, вируса гриппа А и вируса гриппа В (включая грипп человека, птичий и свиной), вируса Хунин, вируса кори, вируса парагриппа, вируса Пичинде, вируса Пунта-Торо, респираторно-синцитиального вируса, риновируса, вируса лихорадки долины Рифт, вируса тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вируса Такарибе, вируса венесуэльского энцефалита лошадей, вируса Западного Нила и вируса желтой лихорадки.

[0076] В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса Эбола, вируса Марбург, вируса желтой лихорадки, вируса гриппа А или гриппа В. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса Эбола. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса Марбург. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса желтой лихорадки. В некоторых вариантах реализации вирусная РНК-полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса гриппа А или вирусную полимеразу вируса гриппа В. В некоторых вариантах реализации вирусная полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса Западного Нила или вируса лихорадки Денге. В некоторых вариантах реализации вирусная полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса Западного Нила. В некоторых вариантах реализации вирусная полимераза представляет собой вирусную полимеразу вируса лихорадки Денге.

[0077] В некоторых вариантах реализации вирусы выбраны из группы, состоящей из семейств ортомиксовирусов, парамиксовирусов, аренавирусов, буньявирусов, флавивирусов, филовирусов, тогавирусов, пикорнавирусов и коронавирусов. В некоторых вариантах реализации вирусы выбраны из группы, состоящей из вируса гепатита, ви