Состав с длительным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения

Состав с длительным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения

Реферат

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявка США с серийным № 13/487348, зарегистрированной 4 июня 2012 года, и патентной заявки США с серийным № 13/424000, зарегистрированной 19 марта 2012 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для ингибирования сокращения мышц и, в частности, к способам и композициям для ингибирования сокращения гладких мышц мочевого пузыря.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Мышца детрузора представляет собой слой стенки мочевого пузыря, состоящий из гладкомышечных волокон, закрученных в спираль, вытянутых и циркулярных тяжей. Когда мочевой пузырь растягивается, это служит сигналом парасимпатической нервной системе сократить мышцу детрузора. Это стимулирует выталкивание мочи мочевым пузырем через уретру.

[0004] Для того, чтобы моча выходила из мочевого пузыря, необходимо, чтобы автономно контролируемый внутренний сфинктер и произвольно контролируемый внешний сфинктер были открыты. Проблемы с этими мышцами могут приводить к недержанию. Если количество мочи доходит до 100% максимальной вместимости мочевого пузыря, произвольный сфинктер становится непроизвольным, и произойдет немедленный выброс мочи.

[0005] Мочевой пузырь взрослого человека, как правило, содержит приблизительно 300-350 мл мочи (рабочий объем), но полный мочевой пузырь взрослого может удерживать приблизительно до 1000 мл (абсолютный объем) с различиями среди субъектов. При накоплении мочи складки, образуемые в результате загибов стенки мочевого пузыря (складок), разглаживаются, и стенка мочевого пузыря истончается по мере его растяжения, способствуя тому, что мочевой пузырь может вмещать большее количества мочи без значительного повышения внутреннего давления.

[0006] У большинства субъектов желание мочеиспускания, как правило, возникает, когда объем мочи в мочевом пузыре достигает приблизительно 200 мл. На этой стадии субъекту при желании легко терпеть позыв к мочеиспусканию. По мере того как мочевой пузырь продолжат наполняться, позыв к мочеиспусканию становится сильнее, и его труднее игнорировать. В итоге мочевой пузырь наполняется до точки, при которой позыв к мочеиспусканию становится невозможно терпеть, и субъект больше не способен игнорировать его. У некоторых субъектов такой позыв к мочеиспусканию возникает, когда мочевой пузырь наполнен менее чем на 100% относительно рабочего объема. Такой усиленный позыв к мочеиспусканию может нарушать нормальные виды деятельности, включая способность спать в течение достаточных непрерывных периодов времени во время отдыха. В некоторых случаях такой усиленный позыв к мочеиспусканию может быть ассоциирован с медицинскими состояниями, такими как доброкачественная гиперплазия предстательной железы или рак предстательной железы у мужчин или беременность у женщин. Однако усиленный позыв к мочеиспусканию также возникает у субъектов, как мужчин, так и у женщин, которые не страдают другим медицинским состоянием.

[0007] Таким образом, существует необходимость в композициях и способах лечения субъектов мужского и женского пола, которые страдают позывами к мочеиспусканию, когда мочевой пузырь наполнен мочой менее 100% относительно его рабочего объема. Указанные композиции и способы необходимы для ингибирования мышечного сокращения для того, чтобы обеспечивать у указанных субъектов возникновение позыва к мочеиспусканию, когда объем мочи в мочевом пузыре превышает приблизительно 100% от его рабочего объема.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания у субъекта. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетических средств и эффективного количества одного или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из групп, состоящих из α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря.

[0009] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, α-блокатор и фармацевтически приемлемый носитель.

[0010] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, ингибитор 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0011] Фигура 1A и 1B представляют собой диаграммы, демонстрирующие, что анальгетики регулируют экспрессию костимуляторных молекул макрофагальными клетками Raw 264 в отсутствие (фигура 1A) или в присутствии (фигура 1B) LPS. Клетки культивировали в течение 24 часов в присутствии одного анальгетика или совместно с LPS Salmonella typhimurium (0,05 мкг/мл). Результаты представляют собой среднее значение относительно % клеток CD40+CD80+.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0012] Следующее ниже подробное описание предоставлено для того, чтобы обеспечить возможность любому специалисту в данной области осуществлять и использовать изобретение. С целью разъяснения приведена конкретная терминология для обеспечения полного понимания настоящего изобретения. Однако специалисту в данной области очевидно, что такие конкретные подробности не являются обязательными для практического осуществления изобретения. Описания конкретных применений предоставлены только в качестве репрезентативных примеров. Не подразумевают, что настоящее изобретение ограничено продемонстрированными вариантами осуществления, но соответствует как можно более широкому объему в соответствии с принципалами и признаками, описываемыми в настоящем описании.

[0013] Как используют в настоящем описании, термин "эффективное количество" означает количество, необходимое для получения выбранных результатов.

[0014] Как используют в настоящем описании, термин "анальгетик" относится к средству, соединениям или лекарственным средствам, используемым для облегчения боли, и включают противовоспалительные соединения. Иллюстративный анальгетик и/или противовоспалительные средства, соединения или лекарственные средства включают, но не ограничиваются ими следующие вещества: нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), салицилаты, аспирин, салициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, производные пара-аминофенола, ацетанилид, ацетаминофен, фенацетин, фенаматы, мефенамовую кислоту, меклофенамат, меклофенамат натрия, производные гетероарилуксусной кислоты, толметин, кеторолак, диклофенак, производные пропионовой кислоты, ибупрофен, напроксен натрия, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, еноловые кислоты, производные оксикама, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, производные пиразолона, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, дипирон, коксибы, целекоксиб, рофекоксиб, набуметон, апазон, индометацин, сулиндак, этодолак, изобутилфенилпропионовую кислоту, люмиракоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, тиракоксиб, этодолак, дарбуфелон, декскетопрофен, ацеклофенак, ликофелон, бромфенак, локсопрофен, пранопрофен, пироксикам, нимесулид, цизолирин, 3-формиламино-7-метилсульфониламино-6-фенокси-4H-1-бензопиран-4-он, мелоксикам, лорноксикам, д-индобуфен, мофезолак, амтолметин, пранопрофен, толфенамовую кислоту, флурбипрофен, супрофен, оксапрозин, зальтопрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, их фармакологические соли, их гидраты и их сольваты.

[0015] Как используют в настоящем описании, термины "коксиб" и "ингибитор COX" относятся к композициям соединений, которые способны ингибировать активность или экспрессию ферментов COX2, или способны ингибировать или снижать тяжесть, включая боль и опухание, тяжелого воспалительного ответа.

[0016] Как используют в настоящем описании, термин "производное" относится к химически модифицируемому соединению, где химик-специалист в данной области считает модификацию общепринятой, такую как сложный эфир или амид кислоты, защитные группы, такие как бензильная группа для спирта или тиола и трет-бутоксикарбонильная группа для амина.

[0017] Как используют в настоящем описании, термин "аналог" относится к соединению, которое содержит химически модифицированную форма конкретного соединения или его класса, и которое сохраняет фармацевтическую и/или фармакологическую активность, характерную для указанного соединения или класса.

[0018] Как используют в настоящем описании, "субъект" или "пациент" включает млекопитающие. В одном из аспектов млекопитающее представляет собой человека. В другом аспекте млекопитающее представляет собой не являющегося человеком примата, такого как шимпанзе и других обезьян и виды обезьян. В одном из аспектов млекопитающее представляет собой домашнее животное, такое как кролик, собака или кошка. В другом аспекте млекопитающее представляет собой сельскохозяйственное животное, такое как крупный рогатый скот, лошадь, овца, коза или свинья. В другом аспекте млекопитающее представляет собой лабораторное животное, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п.

[0019] Как используют в настоящем описании, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным описываемых соединений, где исходное соединение модифицируют, получая его кислые или основные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксические соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из нетоксических неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксические соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п., и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и т.п.

[0020] Как используют в настоящем описании, фразу "фармацевтически приемлемый" используют в отношении соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской токи зрения являются пригодными для использования при контактировании с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным отношением польза/риск.

[0021] Мочевой пузырь выполняет две важные функции: хранение мочи и опорожнение. Хранение мочи происходит при низком давлении, что подразумевает, что мышца детрузора расслаблена во время фазы наполнения. Для опорожнения мочевого пузыря необходимо согласованное сокращение мышцы детрузора и расслабление мышц сфинктера уретры. Нарушение функции хранения может приводить к симптомам нижних мочевыводящих путей, таким как позыв, частота и неотложное недержание мочи, компонентам синдрома гиперактивности мочевого пузыря. Синдром гиперактивности мочевого пузыря, который может быть обусловлен непроизвольными сокращениями гладкой мышцы мочевого пузыря (детрузора) во время фазы хранения, представляет собой распространенную и плохо освещенную проблему, для которой только недавно провели оценку частоту распространения.

[0022] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу снижения часты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетических средств и эффективного количества α-блокатора. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят раздельно в различных лекарственных формах. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят одновременно в одной лекарственное форме (например, в одной пилюле или таблетке). В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для немедленного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для отсроченного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для отсроченного-длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения и α-блокатор формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и α-блокатор формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, α-блокатор и фармацевтически приемлемый носитель.

[0023] Альфа-блокаторы, также называемые α-адренергическими антагонистами или α-блокаторами, представляют собой фармакологические средства, которые действуют как рецепторные антагонисты α-адренергических рецепторов, которые дополнительно делят на α1-адренергические рецепторы и α2-адренергические рецепторы. Альфа-блокаторы можно классифицировать как селективные блокаторы, которые избирательно действуют на α1-адренорецепторы или α2-адренорецепторы, и неселективные альфа-блокаторы, которые действуют на оба типа α-адренергических рецепторов.

[0024] Примеры селективных α1-адренергических блокаторов включают, но не ограничиваются ими, алфузозин, празозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин, карведилол, лабеталол и силодозин. Примеры селективных α2-адренергических блокаторов включают, но не ограничиваются ими, атипамезол, идазоксан и йохимбин. Примеры неселективных α-адренергических блокаторов включают феноксибензамин, фентоламин, толазолин, тразодон, типичные и атипичные антипсихотические средства.

[0025] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств вводят перорально в индивидуальной или в комбинированной суточной дозы 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более α-блокаторов вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозы 0,01-100 мг, 0,01-30 мг, 0,01-10 мг, 0,01-3 мг, 0,01-1 мг, 0,01-0,3 мг, 0,01-0,1 мг, 0,01-0,03 мг, 0,03-100 мг, 0,03-30 мг, 0,03-10 мг, 0,03-3 мг, 0,03-1 мг, 0,03-0,3 мг, 0,03-0,1 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг и 0,2-1 мг.

[0026] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0027] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более анальгетических средств, один или более α-блокаторов и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выбрано из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена.

[0028] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств отдельно или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более α-блокаторов в количестве 0,01-100 мг, 0,01-30 мг, 0,01-10 мг, 0,01-3 мг, 0,01-1 мг, 0,01-0,3 мг, 0,01-0,1 мг, 0,01-0,03 мг, 0,03-100 мг, 0,03-30 мг, 0,03-10 мг, 0,03-3 мг, 0,03-1 мг, 0,03-0,3 мг, 0,03-0,1 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг и 0,2-1 мг.

[0029] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0030] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 100-200 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и тамсулозин в количестве 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг, 0,9-1,2 мг или 1,2-1,5 мг.

[0031] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения.

[0032] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для длительного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 90% одного или более анальгетических средств выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0033] В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выделяется в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0034] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения, таким образом, что одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов выделяются постоянно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% такого одно или более анальгетических средств и одного или более α-блокаторов выделяется в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0035] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-250 мг, 250-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг или 800-1000 мг в комбинации с тамсулозином в количестве 0,1-1,2 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг или 0,9-1,2 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения ацетаминофена и тамсулозина с профилем высвобождения лекарственного средства, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена и тамсулозина выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0036] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 500-1000 мг, 50-200 мг, 50-400 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и тамсулозин в количестве 0,1-1,2 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг или 0,9-1,2 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% ацетаминофена и тамсулозина выделяется в течение 2 часов введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0037] "Длительное высвобождение", также известное как замедленное высвобождение (SR), замедленное действие (SA), высвобождение в течение времени (TR), контролируемое высвобождение (CR), модифицированное высвобождение (MR) или непрерывное высвобождение (CR), представляет собой механизм, используемый в лекарственных таблетках или капсулах для медленного растворения и выделения активного ингредиента в течение определенного периода времени. Преимущества таблеток или капсул с длительным высвобождением заключаются в том, что их можно принимать, как правило, реже чем составы с немедленным высвобождением того же самого лекарственного средства, и что они поддерживают постоянные уровни лекарственного средства в кровотоке, таким образом, увеличивая продолжительность действия лекарственного средства и снижая пиковое количество лекарственного средства в кровотоке. Например, анальгетик с длительным высвобождением может обеспечивать возможность субъекту спать всю ночь, не просыпаясь, чтобы пойти в туалет.

[0038] В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения, погружая активный ингредиент в матрицу из нерастворимого(ых) вещества(в), такого как акрилы или хитин. Форму с длительным высвобождением конструируют для выделения анальгетического соединения с предопределенной скоростью, поддерживая постоянный уровень лекарственного средства в течение конкретного периода времени. Это можно получать посредством различных составов, включая, но, не ограничиваясь ими, липосомы и конъюгаты лекарственное средство-полимер, такие как гидрогели.

[0039] Состав с длительным высвобождением можно конструировать для высвобождения активных средств с предопределенной скоростью, таким образом, чтобы поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в течение определенного длительного периода времени, такого как приблизительно до 24 часов, приблизительно до 20 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 10 часов, приблизительно до 9 часов, приблизительно до 8 часов, приблизительно до 7 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 5 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 3 часов, приблизительно до 2 часов или приблизительно до 1 часа после введения или после периода задержки, ассоциированного с отсроченным высвобождением лекарственного средства.

[0040] В определенных предпочтительных вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение интервала времени от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов. Альтернативно, активные средства могут высвобождаться в течение приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 24 часов. В других вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение периода времени приблизительно от трех приблизительно до восьми часов после введения.

[0041] В некоторых вариантах осуществления состав с длительным высвобождением содержит активное ядро, состоящее из одной или более инертных частиц, каждая из которых находится в форме гранулы, пиллета, пилюли, гранулированной частицы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы, поверхность которых покрыта лекарственными средствами в форме, например, содержащего лекарственное средство покрытия или пленкообразующей композиции, с использованием, например, техник псевдоожиженного слоя или другими способами, известными специалистам в данной области. Инертная частица может быть различных размеров при условии, что она является достаточно большой, чтобы оставаться слаборастворимой. Альтернативно, активное ядро можно получать гранулированием и измельчением и/или экструзией и сферонизацией полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

[0042] Активные средства можно вводить в инертный носитель способами, известными специалисту в данной области, такими как наслаивание лекарственных средств, порошковое покрытие, экструзия/сферонизация, вальцевание или гранулирование. Количество лекарственного средства в ядре зависит от дозы, которая является необходимой, и, как правило, изменяется приблизительно от 5 до 90% по массе. Как правило, полимерное покрытие на активном ядре составляет приблизительно от 1 до 50% по массе покрытой частицы, в зависимости от необходимого времени задержки и/или выбираемых полимеров и растворителей покрытия. Специалисты в данной области способны выбирать подходящее количество лекарственного средства для нанесения покрытия на ядро или для введения в ядро, чтобы получать желаемую дозу. В одном из вариантов осуществления неактивное ядро может представлять собой сферу из сахаров или кристалл буферного раствора или инкапсулированный кристалл буферного раствора, такой как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., которые изменяют микроокружение лекарственного средства, облегчая его высвобождение.

[0043] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетиков и эффективное количество ингибитора 5α-редуктазы. Примеры ингибиторов 5α-редуктазы включают, но не ограничиваются ими, финастерид, бекслостерид, эпристерид, изонстерид, лапистерид и туростерид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор 5α-редуктазы представляет собой финастерид.

[0044] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы вводят раздельно в различных лекарственных формах. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят одновременно в одной лекарственной форме (например, в одной пилюле или таблетке). В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного-длительного высвобождения высвобождение после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения, а ингибитор 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения, а ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, ингибитор 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель.

[0045] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозе 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более ингибиторов 5α-редуктазы вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозе 0,1-250 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,3-250 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг, 1-100 мг, 1-30 мг, 1-10 мг, 1-3 мг, 3-7 мг и 4-6 мг.

[0046] В некоторых вариантах осуществления ингибитор 5α-редуктазы представляет собой тамсулозин.

[0047] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более анальгетических средств, один или более ингибиторов 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена.

[0048] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетических средств индивидуально или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более ингибиторов 5α-редуктазы в количестве 0,1-250 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,3-250 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг, 1-100 мг, 1-30 мг, 1-10 мг, 1-3 мг, 3-7 мг и 4-6 мг.

[0049] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0050] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 100-200 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг, или 1000-1200 мг и финастерид в количестве 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг, 0,9-1,2 мг или 1,2-1,5 мг.

[0051] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения.

[0052] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для длительного высвобождения и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 90% одного или более анальгетиков высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0053] В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0054] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения, таким образом, что одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% от такого одного или более анальгетических средств и одного или более ингибиторов 5α-редуктазы высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0055] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-250 мг, 250-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг или 800-1000 мг в комбинации с финастеридом в количестве 1-20 мг, 1-3 мг, 3-7 мг, 7-10 мг, 10-15 мг или 15-20 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения ацетаминофена и финастерида с профилем высвобождения лекарственного средства, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена и финастерида высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0056] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-100 мг, 50-200 мг, 50-300 мг, 50-400 мг, 50-600 мг, 50-800 мг, 100-200 мг, 100-300 мг, 100-400 мг, 100-600 мг, 100-800 мг, 100-1000 мг, 200-400 мг, 200-600 мг, 200-800 мг, 200-1000 мг, 400-600 мг, 400-800 мг, 400-1000 мг, 600-800 мг, 600-1000 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и финастерид в количестве 1-20 мг, 1-3 мг, 1-7 мг, 1-10 мг, 1-15 мг, 3-7 мг, 3-10 мг, 3-15 мг, 3-20 мг, 7-10 мг, 7-15 мг, 7-20 мг, 10-15 мг, 10-20 мг или 15-20 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% ацетаминофена и финастерида высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0057] "Длительное высвобождение", также известное как замедленное высвобождение (SR), замедленное действие (SA), высвобождение в течение времени (TR), контролируемое высвобождение (CR), модифицированное высвобождение (MR) или непрерывное высвобождение (CR), представляет собой механизм, используемый в лекарственных таблетках или капсулах для медленного растворения и выделения активного ингредиента в течение определенного периода времени. Преимущества таблеток или капсул с длительным высвобождением заключаются в том, что их можно принимать, как правило, реже чем составы с немедленным высвобождением того же самого лекарственного средства, и что они поддерживают постоянные уровни лекарственного средства в кровотоке, таким образом, увеличивая продолжительность действия лекарственного средства и снижая пиковое количество лекарственного средства в кровотоке. Например, анальгетик с длительным высвобождением может обеспечивать возможность субъекту спать всю ночь, не просыпаясь, чтобы пойти в туалет.

[0058] В одном из вариантов осуществления фарма