Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение

Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и их применению в терапии.

Уровень техники

Рак является широко распространенным: в Европе диагностировано примерно 3,2 миллионов случаев рака (53% у мужчин, 47% у женщин) и зарегистрировано 1,7 миллионов случаев смерти от рака (56% мужчин, 44% женщин) (Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol. 18(3):581-92). В США вероятность развития инвазивного рака в возрасте 70 лет и старше составляет 38% для женщин и 46% для мужчин. В 2006 г. в США ожидается примерно 1,4 миллионов новых случаев рака. Хотя в настоящее время 5-летний коэффициент выживаемости при раке составляет 65%, в середине 1970-х гг. примерно в 50% случаев рак являлся смертельным. По оценкам в 2006 г. в США от рака погибнут 565000 человек (American Cancer Society, Surveillance Research, 2006). Несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике рака, рак остается главной проблемой общественного здравоохранения. Поэтому необходимы новые терапевтические средства, активные при раке.

В промышленно развитых странах проявляется другой кризис, связанный со здравоохранением. По мере старения населения этих стран нейродегенеративные заболевания поражают все большее количество людей, что приводит к большой экономической нагрузке на национальные системы здравоохранения. Самым распространенным нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера; давно проводится поиск лекарственных средств, воздействующих на это заболевание, но до настоящего времени они не обнаружены. Другими нейродегенеративными патологическими состояниями являются болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, слабоумие с тельцами Леви, которые характеризуются прогрессированием, лишающим пациентов способности к нормальной ежедневной деятельности и в конечном счете приводящим к смерти.

Одной сходной характеристикой многих типов раковых и нейродегенеративных заболеваний является аберрантная экспрессия генов. Показано, что экспрессию генов изменяет целый ряд соединений, включая ингибиторы гистондеацетилазы, который изменяет профиль ацетилирования хроматина гистоном. Показано, что ингибиторы гистондеацетилазы, такие как SAHA (субероиланилид гидроксамовой кислоты), TSA (трихостатин А) и многие другие, меняют экспрессию генов в различных моделях in vitro и in vivo на животных. Другой модификацией, которая участвует в регуляции экспрессии генов, является метилирование гистона. Гистоны могут подвергаться многочисленным модификациям, включая метилирование лизина и аргинина. Недавно показано, что статус метилирования гистонлизинов важен для динамической регуляции экспрессии генов.

В модификациях гистонлизина участвует группа ферментов, известных, как гистонлизинметилтрансферазы и гистонлизиндеметилазы. Недавно было установлено (Shi et al. (2004) Cell 119:941), что одна конкретная гистонлизиндеметилаза человека под названием лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1) участвует в этой критически важной модификации гистона. Инактивация LSD1 у дрозофилы (dLSD1) сильно влияет на общий уровень метилирования моно- и диметил-H₃-K4, но не влияет на метил-H₃K9, тогда как степень метилирования некоторых других гистонов и количество меток ацетилирования остаются такими же. Инактивация dLSD1 приводит к увеличенной экспрессии субпопуляции генов, включая нейронные гены в ненейронных клетках, аналогичной функциям LSD1 в клетках человека. У дрозофилы dLSD1 не является незаменимым геном, но у мутантных животных выживаемость сильно уменьшается и зависит от пола (Destefano et al. (2007) Curr Biol. 17(9):808-12). Гомозиготные лишенные LSD1 мыши гибнут на стадии эмбрионов.

LSD1 характеризуется значительным структурным сходством и идентичности/гомологии аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, каждая из которых (т.е. МАО-А, МАО-В и LSD1) является зависимой от флавина аминоксидазой, которые катализируют окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод. Недавние эксперименты с LSD1 показали, что она участвует в различных процессах, таких как онкогенез (Kahl et al. (2006) Cancer Res. 66:1341-11347) и воспаление сосудов (Reddy et al. (2008) Circ. Res. 103:615). Установлено, что имеющийся в продаже антидепрессант, парнат®, который направленно воздействует на моноаминоксидазау (МАО), при клинически приемлемых концентрациях также ингибирует LSD1 (Lee et al. (2006) Chem. Biol. 13:563-567). Schmidt et al. обнаружили, что ″значения IC₅₀ для 2-РСРА составляют 20,7±2,1 мкМ для LSD1, 2,3±0,2 мкМ для МАО-А и 0,95±0,07 мкМ для МАО-В.″ См. публикацию Schmidt et al. (2007) Biochemistry 46(14)4408-4416. Так, парнат (2-РСРА) является лучшим ингибитором МАО-А и МАО-В, чем LSD1. В публикации Schmidt et al. отмечено, что значения IC₅₀ для необратимых ингибиторов LSD1, таких как парнат, могут сильно зависеть от условий проведения анализа. Кроме того, производные парната также могут ингибировать LSD1 (Gooden et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051). Другим классом соединений, для которых недавно установлено, что они ингибируют активность LSD1, являются полиамины (Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028). Эти полиамины умеренно ингибируют LSD1 и показано, что в раковых клетках они приводят к реэкспресии генов, которые в результате аберрации стали молчащими.

LSD1 также участвует в регуляции метилирования лизинов в некоторых белках, которые не являются гистонами, таких Р53 и DNMT1, которые оба играют критически важную роль при раке.

В публикации Lee et al. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567) сообщают, что транилципромин ингибирует деметилирование гистона H3K4 и может подавлять экспрессию гена Egr1 в некоторых линиях раковых клеток. Имеется много данных о том, что во многих случаях Egr-1 является геном-супрессором опухолей. В публикации Calogero et al. ((2004) Cancer Cell International 4:1) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции при раке головного мозга и экзогенная экспрессия Egr-1 приводит к остановке роста и в конечном счете к гибели первичных линий раковых клеток. В публикации Lucerna et al. ((2006) Cancer Research 66, 6708-6713) показано, что длительная экспрессия Egr-1 в некоторых моделях приводит к антиангиогенному эффекту и подавляет рост опухолей. В публикации Ferraro et al. ((2005,) J. Clin. Oncol. Mar 20; 23(9):1921-6) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции у пациентов, страдающих раком легких с высоким риском рецидива, и может быть более устойчивым к терапии. В публикации Scoumanne et al. ((2007) J Biol Chem. May 25; 282(21): 15471-5) установлено, что LSD1 необходим для пролиферации клеток. Также установлено, что недостаток LSD1 приводит частичной остановке клеточного цикла в G2/M и сенсибилизированных клетках и усилению супрессии, вызванной повреждением ДНК. В публикации Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23): 11341-7) установлено, что экспрессия LSD1 коррелирует с агрессивностью рака предстательной железы. В публикации Metzger et al. ((2005) Nature 15; 437(7057):436-9) сообщают, что модулирование LSD1 с помощью сиРНК (малая интерферирующая РНК) и паргилина регулирует андрогенный рецептор (АР) и, вероятно, может использоваться для лечения типов рака, при которых играет роль АР, таких как рак предстательной железы, яичников и головного мозга. Таким образом, имеется много данных о том, что LSD1 участвует в раковых заболеваниях, что указывает на то, что LSD1 является мишенью терапевтического воздействия при раке.

Фенилциклопропиламины были объектом многих исследований, посвященных изучению соотношений структура-активность для ингибирования МАО. В публикациях Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; патенты США №№3365458; 3471522; 3532749) описаны синтез и активность целого ряда соединений, родственных фенилциклопропиламину. В публикации Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284) сообщают, что по данным исследования по увеличению активности МАО триптамином моно- и дизамещение аминогруппы в транс-2-фенилциклопропиламине метальными группами лишь немного уменьшает активность, тогда как монозамещение более крупными группами, такими как алкильные и арилалкильные группы приводит к значительному уменьшению активности. Также проведены исследования соединений, родственных фенилциклопропиламину, для определения селективности по отношению к МАО-А по сравнению с селективностью по отношению к МАО-В, поскольку ингибиторы МАО-А могут привести к опасным побочным эффектам (см., например, публикации Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10):2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16):7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; и Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63). Другие соединения типа фенилциклопропиламина описаны в публикациях Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:8 1661-1669) и патент РФ №230169 (19681030). В публикации Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051) описан синтез производных и аналогов фенилциклопропиламинов, а также их активности по отношению к МАО-А, МАО-В и LSD1. Ни одно из соединений, описанных в публикации Gooden et al., не характеризуется меньшим значением Ki по отношению к LSD1, чем по отношению к МАО-А или МАО-В. Кроме того, большинство описанных в публикации Gooden et al. производных фенилциклопропиламина являются лучшими ингибиторами для МАО-А, чем для МАО-В.

Ввиду отсутствия адекватных средств лечения таких патологических состояний как рак, настоятельно необходимы лекарственные средства, влияющие на заболеваний, и лекарственные средства, которые воздействуют путем ингибирования новых мишеней. Необходима разработка новых селективных ингибиторов LSD1, в особенности таких, которые селективно ингибируют LSD1.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к идентификации соединений и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Одним применением соединения формулы 1 является лечение или предупреждение рака. Другим применением соединения формулы 1 является ингибирование LSD1. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или к его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения рака. Настоящее изобретение также относится к методикам скрининга для идентификации замещенных гетероарил- и арилциклопропиламинов, которые являются селективными ингибиторами LSD1, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний.

Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы 1 или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

в которой:

(А) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А′), если они содержатся;

каждый (А′), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, амидогруппу, -CH₂C(=O)NH₂, гетероарил, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

X равен 0, 1, 2 или 3;

(В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) или с (D), где (L) обозначает ординарную связь, и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, который связывает (Z) и (D), где указанный мостик выбран из группы, включающей ординарную связь, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

(D) обозначает алифатическую карбоциклическую группу или бензоциклоалкил, где указанная алифатическая карбоциклическая группа или указанный бензоциклоалкил ковалентно связаны с (L) или с (Z), если (L) обозначает ординарную связь, и где (D) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -NH(C₁-C₆-алкил), -N(C₁-C₆-алкил)(C₁-C₆-алкил), амидогруппу, алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу;

при условии, что исключены следующие соединения:

N-(2-фенилциклопропил)циклопентанамин;

10,11-дигидро-N-(2-фенилциклопропил)-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-амин; и

транс-N-(2-фенилциклопропил)циклогексиламин.

Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительные варианты осуществления соединения формулы 1, предназначенного для применения в композиции этого первого объекта, определены ниже в этом первом объекте настоящего изобретения и описаны в разделе ″Подробное описание изобретения″.

В одном варианте осуществления этого первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или к его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

в которой:

(A) обозначает гетероарильную или арильную группу, ковалентно связанную с (В) и с (А′), если они содержатся;

каждый (А′), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, амидогруппу, -CH₂C(=O)NH₂, гетероарил, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

X равен 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) или с (D), где (L) обозначает ординарную связь, и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, который связывает (Z) и (D), где указанный мостик выбран из группы, включающей ординарную связь, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

(D) обозначает циклоалкил, ковалентно связанный с (L) или с (Z), если (L) обозначает ординарную связь, и (D) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -NH(C₁-C₆-алкил), -N(C₁-C₆-алкил)(C₁-C₆-алкил), алкил, галоген, амидогруппу, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу;

при условии, что исключены следующие соединения:

N-(2-фенилциклопропил)циклопентанамин;

транс-N-(2-фенилциклопропил)циклогексиламин.

В другом варианте осуществления этого первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или к его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

в которой:

(A) обозначает гетероарильную или арильную группу, ковалентно связанную с (В) и с (А′), если они содержатся;

каждый (А′), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, амидогруппу, -CH₂C(=O)NH₂, гетероарил, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

X равен 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (D) и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, который представляет собой ординарную ковалентную связь, связывающую (Z) с (D);

(D) обозначает бензоциклоалкил, ковалентно связанный с (Z), и (D) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -NH(C₁-C₆-алкил), -N(C₁-C₆-алкил)(C₁-C₆-алкил), алкил, галоген, амидогруппу, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу;

при условии, что исключено следующее соединение:

10,11-дигидро-N-(2-фенилциклопропил)-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-амин.

В родственном объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенные выше в первом объекте настоящего изобретения или в его варианте осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель.

Вторым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1, определенное выше в первом объекте настоящего изобретения или в описанном выше его варианте осуществления, или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Этим объектом настоящего изобретения также является соединение формулы 1, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы 1 или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

в которой:

(А) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А′), если они содержатся;

каждый (А′), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, амидогруппу, -CH₂C(=O)NH₂, гетероарил, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

X равен 0, 1, 2 или 3;

(В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) или с (D), где (L) обозначает ординарную связь, и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, который связывает (Z) и (D), где указанный мостик выбран из группы, включающей ординарную связь, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

(D) обозначает алифатическую карбоциклическую группу или бензоциклоалкил, где указанная алифатическая карбоциклическая группа или указанный бензоциклоалкил ковалентно связаны с (L) или с (Z), если (L) обозначает ординарную связь, и где (D) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -NH(C₁-C₆-алкил), -N(C₁-C₆-алкил)(C₁-C₆-алкил), алкил, галоген, амидогруппу, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу,

и фармацевтически приемлемый носитель, в количестве, достаточном для ингибирования активности LSD1. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы 1, определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы 1, предназначенное для применения для лечения заболевания, связанного с LSD1. Родственным объектом является способ лечения индивидуума (предпочтительно человека), который включает идентификацию индивидуума, нуждающегося в лечении, и введение указанному индивидууму соединения формулы 1 в терапевтически эффективном количестве. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 является количеством, достаточным для ингибирования LSD1. Предпочтительные варианты осуществления соединений формулы 1, предназначенных для применения в композиции и способе этого третьего объекта настоящего изобретения, являются такими, как определено выше в первом объекте настоящего изобретения.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1, определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Этим объектом настоящего изобретения также является соединение формулы 1, определенное выше в первом объекте настоящего изобретения, или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, тестикулярный рак, рак головного мозга, рак кожи и рак крови. В предпочтительном объекте терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 является количеством, достаточным для ингибирования LSD1.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ идентификации соединения, которое является селективным ингибитором LSD1, который включает выбор или получение соединения, которое является замещенным гетероарилциклопропиламином или замещенным арилциклопропиламином, и определение способности соединения ингибировать LSD1 и МАО-А и/или МАО-В, где соединение которое ингибирует LSD1 в большей степени, чем МАО-А и/или МАО-В, идентифицируют как селективный ингибитор LSD1. Кроме того, этот способ применим для идентификации двойных ингибиторов LSD1 и МАО-В, которыми являются соединения, которые ингибируют LSD1 и МАО-В в большей степени чем МАО-А.

В контексте этого пятого объекта настоящего изобретения, замещенный гетероарилциклопропиламин или замещенный арилциклопропиламин имеет приведенную ниже формулу 2:

в которой:

(R3) содержится или не содержится, если (R3) содержится, то он выбран из группы, включающей арилалкил, арилалкоксигруппу, гетероциклилалкил и гетероциклилалкоксигруппу, где указанная группа (R3) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, алкил, алкоксигруппу, карбоциклил, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкинил, аминогруппу, алкиламиногруппу, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкоксигруппу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, цианогруппу, цианатную группу, галогенарил, гидроксигруппу, гетероциклил, гетероарилоксигруппу, гетероарилалкоксигруппу, изоцианатную группу, изотиоцианатную группу, нитрогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидогруппу, тиокарбонил, тиоцианатную группу, тригалогенметансульфонамидогруппу, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил и С-амидогруппу, и указанная группа (R3) ковалентно связана с (W);

(W) обозначает арильную или гетероарильную группу, ковалентно связанную с (R3) и с (циклопропил), где указанный (W) содержит 0, 1 или 2 заместителя, не включая (R3) и (циклопропил), где указанные заместители (W) независимо выбраны из группы, включающей галоген, алкил, алкоксигруппу, карбоциклил, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкинил, аминогруппу, алкиламиногруппу, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкоксигруппу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, цианогруппу, цианатную группу, галогенарил, гидроксигруппу, гетероциклил, гетероарилоксигруппу, гетероарилалкоксигруппу, изоцианатную группу, изотиоцианатную группу, нитрогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидогруппу, тиокарбонил, тиоцианатную группу, тригалогенметансульфонамидогруппу, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил и С-амидогруппу;

(циклопропил) обозначает циклопропильную группу, ковалентно связанную с (W) и с атомом азота группы (NH);

(NH) обозначает группу -NH- (атом азота, ковалентно связанный с атомом водорода), где атом азота ковалентно связан с (циклопропил) и с (L′), или, если n=0, то (L′) обозначает ординарную связь и атом азота группы -NH-ковалентно связан с (R4);

(L′) обозначает мостик формулы -(CH₂)n-, где n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где (L′) ковалентно связан с атомом азота группы (NH) и с (R4), или (L′) обозначает ординарную связь, которая ковалентно связывает (NH) и (R4), если n равно 0; и

(R4) обозначает алифатическую карбоциклическую группу или бензоциклоалкил, где указанная алифатическая карбоциклическая группа или указанный бензоциклоалкил ковалентно связан с (L′) или с атомом азота группы (NH), если (L′) обозначает ординарную связь, где указанная группа (R4) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, алкил, алкоксигруппу, карбоциклил, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкинил, аминогруппу, алкиламиногруппу, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкоксигруппу, арилоксигруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, цианогруппу, цианатную группу, галогенарил, гидроксигруппу, гетероциклил, гетероарилоксигруппу, гетероарилалкоксигруппу, изоцианатную группу, изотиоцианатную группу, нитрогруппу, сульфинил, сульфонил, сульфонамидогруппу, тиокарбонил, тиоцианатную группу, тригалогенметансульфонамидогруппу, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил и С-амидогруппу.

Согласно пятому объекту настоящего изобретения, соединение формулы 2 является селективным ингибитором LSD1. Селективный ингибитор LSD1, идентифицированный с помощью способа этого варианта осуществления, можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, содержащей указанный селективный ингибитор LSD1 формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно вводить индивидууму, нуждающемуся в таком лечении. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, который включает введение пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей указанный селективный ингибитор LSD1 формулы 2 и фармацевтически приемлемый носитель. В этом варианте осуществления терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для селективного ингибирования LSD1.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы 1 или 2, которое является селективным ингибитором LSD1. Селективные ингибиторы LSD1 характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее, чем в 2 раза меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном воплощении этого варианта осуществления значение Ki для LSD1 не менее, чем в 5 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном воплощении этого варианта осуществления значение Ki для LSD1 не менее, чем в 10 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и МАО-В. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, используют для лечения и/или предупреждения заболевания у индивидуума. В одном объекте терапевтически эффективное количество композиции вводят индивидууму в количестве, достаточном для лечения или предупреждения заболевания. В более предпочтительном объекте заболеванием является рак. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, тестикулярный рак, рак головного мозга, колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак кожи и рак крови. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В одном предпочтительном объекте раком является рак легких. В одном предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В одном предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз). В одном предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В одном предпочтительном объекте раком является колоректальный рак.

Согласно пятому объекту настоящего изобретения соединение формулы 2 является двойным ингибитором LSD1 и МАО-В. Двойной ингибитор LSD1/МАО-В, идентифицированный с помощью способа этого варианта осуществления, можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, содержащей указанный двойной ингибитор LSD1/МАО-В формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно вводить индивидууму, нуждающемуся в таком лечении. В этом варианте осуществления терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для ингибирования МАО-В и LSD1.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы 1 или 2, которое является двойным ингибитором LSD1 и МАО-В. Предпочтительно, если двойные ингибиторы LSD1/МАО-В характеризуются значениями Ki для LSD1 и МАО-В, которые не менее, чем в 2 раза меньше, чем значение Ki для МАО-А. В одном воплощении этого варианта осуществления значения Ki для LSD1 и МАО-В Ki не менее, чем в 5 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А. В одном воплощении этого варианта осуществления значения Ki для LSD1 и МАО-В Ki не менее, чем в 10 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А.

Предполагается, что соединения формулы 1 или 2, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к МАО-В, полезны для лечения заболеваний, при которых ингибирование МАО-В является терапевтически целесообразным, таких как депрессия и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона.

Результаты недавних исследований показывают, что LSD1 участвует в вирусной инфекции и реактивации. В частности, показано, что фармакологические ингибиторы LSD1, такие как парнат и сиРНК, подавляющие LSD1, вызывают снижение вирусной нагрузки и снижение реактивации после скрытого периода (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15:1312-1317). Поэтому предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формулы 1, определенные и описанные в настоящем изобретении, можно использовать для лечения или предупреждения вирусной инфекции. Кроме того, предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения или предупреждения реактивации вирусной инфекции после скрытого периода.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения вирусной инфекции, который включает введение пациенту/индивидууму (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, соединения формулы 1, определенного выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в терапевтически эффективном количестве, или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединению формулы 1, определенному выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения для лечения или предупреждения вирусной инфекции. В предпочтительном варианте осуществления вирусной инфекцией является вирусная инфекция герпеса. В еще более предпочтительном варианте осуществления вирусная инфекция герпеса вызвана вирусом герпеса, выбранным из группы, включающей HSV-1 (вирус простого герпеса типа 1), HSV-2 (вирус простого герпеса типа 2) и вирус Эпштейна-Барра, и/или связана с ним. В одном воплощении этого варианта осуществления вирусная инфекция вызвана ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и/или связана с ним.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения реактивации вирусной инфекции после скрытого периода, который включает введение пациенту/индивидууму (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, соединения формулы 1, определенного выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в терапевтически эффективном количестве, или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединению формулы 1, определенному выше в любом из объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для применения для лечения или предупреждения реактивации вирусной инфекции после скрытого периода. В предпочтительном варианте осуществления вирусом, который реактивируется, является вирус герпеса. В еще более предпочтительном варианте осуществления вирус герпеса, который реактивируется, выбран из группы, включающей HSV-1, HSV-2 и вирус Эпштейна-Барра. В одном воплощении этого варианта осуществления вирусом, который реактивируется, является ВИЧ.

Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать методики и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, подходящие методики и материалы описаны ниже. В случае противоречий необходимо руководствоваться настоящим описанием, включая определения. Кроме того, материалы, методики и примеры являются лишь иллюстративными и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из приведенного ниже подробного описания и из формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к идентификации соединений и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится соединениям формулы 1, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Одним применением соединений форму