Композиции и способы применения сложноэфирных производных биматопроста

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединению со структурой Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомеру; где R1 является водородом или RlaC(O)-; R2 является водородом или R2aC(O)-; R3 является водородом или R3aC(O)-; Rla, R2a и R3a независимо являются незамещенным C110 алкилом; и R4 и R5 независимо являются водородом или незамещенным С110 алкилом; однако при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом. Технический результат - производные биматопроста, эффективные для лечения таких заболеваний или расстройств, как снижение внутриглазного давления, выпадение волос, воспалительные заболевания и расстройства кожи. 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 16 ил., 18 пр.

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке истребуется приоритет предварительной заявки на патент США серийного №61442400, поданной 14 февраля 2011 года, описание которой включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к пролекарствам биматопроста, композициям, содержащим пролекарства биматопроста, и к применению пролекарств биматопроста.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Изомер биматопроста [(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-((S,Е)-3-гидрокси-5-фенилпент-1-енил)циклопентил)-N-этилгепт-5-енамид] (продаваемый под названием Lumigan® компанией Allergen, Inc., Ирвайн, штат Калифорния) был первоначально разработан для лечения различных заболеваний или расстройств, включая глазную гипертензию и глаукому. Смотри патенты США №№5607978, 5688819, 6403649, 8017655.

[0004] Было замечено, что введение биматопроста приводит к гипертрихозу (то есть усиленному росту волос) в обработанных зонах. Действительно, к результатам введения биматопроста относится изменение дифференцировки, количества, длины, толщины, изгиба и пигментации.

[0005] Соответственно, существует необходимость в обеспечении производными биматопроста, включая пролекарства, которые помогают эффективно лечить различные заболевания или расстройства, такие как снижение внутриглазного давления, выпадение волос, воспалительные заболевания и расстройства кожи, а также уменьшают локальные жировые отложения. В настоящем документе представлены способы удовлетворения этих и других потребностей, существующих в данной области.

[0006] Полное содержание каждого патента или публикации, упоминаемых в настоящем документе, включено путем ссылки в полном объеме для всех целей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В первом аспекте представлено соединение со структурой Формулы (I)

или его производное, изомер или энантиомер. R1 является водородом или R1aC(O)-. R2 является водородом или R2aC(O)-. R3 является водородом или R3aC(O)-. R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом.

[0008] В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемое формообразующее средство и соединение со структурой Формулы (I) или его производное, изомер или энантиомер. R1 является водородом или R1aC(O)-. R2 является водородом или R2aC(O)-. R3 является водородом или R3aC(O)-. R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом. R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является водородом.

[0009] В другом аспекте представлен способ инициации роста волос.Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

[0010] В другом аспекте представлен способ снижения внутриглазного давления. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

[0011] В другом аспекте представлен способ лечения глаукомы. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

[0012] В другом аспекте представлен способ лечения воспалительного заболевания или патологии кожи. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

[0013] В другом аспекте представлен способ уменьшения жировой ткани (например, локальных жировых отложений). Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного в настоящем документе (например, соединения со структурой Формулы (I), (II), (III), (IV), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb) или (IVc), или его производного, изомера или энантиомера, в том числе их варианты воплощения изобретения). Соединение может быть представлено как часть фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

[0014] Варианты воплощения настоящего изобретения включают следующие.

[0015] Вариант воплощения изобретения 1. Соединение, имеющее формулу

или его производное, изомер или энантиомер;

где R1 является водородом или R1aC(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3aC(O)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является водородом.

[0016] Вариант воплощения изобретения 2. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C16 алкилом.

[0017] Вариант воплощения изобретения 3. Соединение по варианту воплощения изобретения 2, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C13 алкилом.

[0018] Вариант воплощения изобретения 4. Соединение по варианту воплощения изобретения 3, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C1 алкилом.

[0019] Вариант воплощения изобретения 5. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1 или 4, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются метилом.

[0020] Вариант воплощения изобретения 6. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0021] Вариант воплощения изобретения 7. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1 или 6, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0022] Вариант воплощения изобретения 8. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным арилом.

[0023] Вариант воплощения изобретения 9. Соединение по варианту воплощения изобретения 8, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются арилом.

[0024] Вариант воплощения изобретения 10. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, в котором R1a, R2a и R3a независимо являются фенилом.

[0025] Вариант воплощения изобретения 11. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-10, в котором R4 является замещенным или незамещенным С110 алкилом, или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0026] Вариант воплощения изобретения 12. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-11, в котором R4 является замещенным или незамещенным C16 алкилом.

[0027] Вариант воплощения изобретения 13. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-12, в котором R4 является замещенным или незамещенным С13 алкилом.

[0028] Вариант воплощения изобретения 14. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-13, в котором R4 является замещенным или незамещенным С2 алкилом.

[0029] Вариант воплощения изобретения 15. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-14, в котором R4 является этилом.

[0030] Вариант воплощения изобретения 16. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-11, в котором R4 является замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0031] Вариант воплощения изобретения 17. Соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 1-16, в котором R5 является водородом.

[0032] Вариант воплощения изобретения 18. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу

[0033] Вариант воплощения изобретения 19. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу

[0034] Вариант воплощения изобретения 20. Соединение по варианту воплощения изобретения 1, имеющее формулу

[0035] Вариант воплощения изобретения 21. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемое формообразующее средство и соединение, имеющее формулу

или его производное, изомер или энантиомер;

где R1 является водородом или R1aC(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3a(CO)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом.

[0036] Вариант воплощения изобретения 22. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 21, отличающаяся тем, что указанное соединение имеет формулу

Формула (IVa)

Формула (IIIb)

или

Формула (IVb)

[0037] Вариант воплощения изобретения 23. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 22, отличающаяся тем, что указанным соединением является соединение формулы (IVb).

[0038] Вариант воплощения изобретения 24. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов воплощения изобретения 21-23, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является раствором, эмульсией, гелем или пеной.

[0039] Вариант воплощения изобретения 25. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов воплощения изобретения 21-23, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является локальной фармацевтической композицией.

[0040] Вариант воплощения изобретения 26. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является локальной эпидермальной фармацевтической композицией.

[0041] Вариант воплощения изобретения 27. Фармацевтическая композиция по варианту воплощения изобретения 21, отличающаяся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-17.

[0042] Вариант воплощения изобретения 28. Способ инициации формирования или роста волос у человека, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу:

или его производного, изомера или энантиомера;

где R1 является водородом или R1aC(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3aC(O)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является водородом; инициируя посредством этого рост волос.

[0043] Вариант воплощения изобретения 29. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от алопеции.

[0044] Вариант воплощения изобретения 30. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанный пациент нуждается в формировании и росте ресниц, бровей, волосяного покрова головы или тела.

[0045] Вариант воплощения изобретения 31. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанное введение является локальным введением.

[0046] Вариант воплощения изобретения 32. Способ по варианту воплощения изобретения 31, отличающийся тем, что указанное введение является локальным эпидермальным введением.

[0047] Вариант воплощения изобретения 33. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C1-C6 алкилом.

[0048] Вариант воплощения изобретения 34. Способ по варианту воплощения изобретения 33, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C13 алкилом.

[0049] Вариант воплощения изобретения 35. Способ по варианту воплощения изобретения 34, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C1 алкилом.

[0050] Вариант воплощения изобретения 36. Способ по варианту воплощения изобретения 35, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются метилом.

[0051] Вариант воплощения изобретения 37. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0052] Вариант воплощения изобретения 38. Способ по варианту воплощения изобретения 37, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0053] Вариант воплощения изобретения 39. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным арилом.

[0054] Вариант воплощения изобретения 40. Способ по варианту воплощения изобретения 39, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются арилом.

[0055] Вариант воплощения изобретения 41. Способ по варианту воплощения изобретения 40, отличающийся тем, что R1a, R2a и R3a независимо являются фенилом.

[0056] Вариант воплощения изобретения 42. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-41, отличающийся тем, что R4 является замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0057] Вариант воплощения изобретения 43. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-42, отличающийся тем, что R4 является замещенным или незамещенным C16 алкилом.

[0058] Вариант воплощения изобретения 44. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-43, отличающийся тем, что R4 является замещенным или незамещенным C13 алкилом.

[0059] Вариант воплощения изобретения 45. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-44, отличающийся тем, что R4 является замещенным или незамещенным С2 алкилом.

[0060] Вариант воплощения изобретения 46. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-45, отличающийся тем, что R4 является этилом.

[0061] Вариант воплощения изобретения 47. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-42, отличающийся тем, что R4 является замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом.

[0062] Вариант воплощения изобретения 48. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-47, отличающийся тем, что R5 является водородом.

[0063] Вариант воплощения изобретения 49. Способ по варианту воплощения изобретения 28, отличающийся тем, что указанным соединением является

Формула (IVa)

Формула (IIIb)

Формула (IVb)

[0064] Вариант воплощения изобретения 50. Способ по варианту воплощения изобретения 49, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение Формулы (IVb).

[0065] Вариант воплощения изобретения 51. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-50, отличающийся тем, что указанная композиция является раствором, эмульсией, гелем или пеной.

[0066] Вариант воплощения изобретения 52. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-51, отличающийся тем, что указанное введение является локальным нанесением на веко, локальным нанесением на брови, локальным нанесением на кожу головы или локальным нанесением на тело.

[0067] Вариант воплощения изобретения 53. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-52, отличающийся тем, что указанное введение является локальным нанесением на кожу головы, и указанная композиция является пеной или гелем.

[0068] Вариант воплощения изобретения 54. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 28-53, отличающийся тем, что указанное введением является локальным нанесением на веко, и указанная композиция наносится щеточкой, находящейся в пробирке единичной дозы.

[0069] Вариант воплощения изобретения 55. Способ снижения внутриглазного давления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I)

или его производного, изомера или энантиомера;

где R 1 является водородом или R 1a C(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3aC(O)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что по, меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является водородом; снижая посредством этого внутриглазное давление.

[0070] Вариант воплощения изобретения 56. Способ по варианту воплощения изобретения 55, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от повышенного внутриглазного давления или глаукомы.

[0071] Вариант воплощения изобретения 57. Способ по варианту воплощения изобретения 56, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от глаукомы.

[0072] Вариант воплощения изобретения 58. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 55-58, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-20.

[0073] Вариант воплощения изобретения 59. Способ лечения воспалительного кожного заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I)

или его производного, изомера или энантиомера;

где R1 является водородом или R1aC(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3aC(O)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что по, меньшей мере, один из R1, R2 и R3 не является водородом; осуществляя посредством этого лечение кожного заболевания или расстройства.

[0074] Вариант воплощения изобретения 60. Способ по варианту воплощения изобретения 59, отличающийся тем, что указанный пациент страдает от розовых угрей или покраснения из-за розовых угрей.

[0075] Вариант воплощения изобретения 61. Способ по любому из вариантов воплощения изобретения 59-60, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов воплощения изобретения 2-20.

[0076] Вариант воплощения изобретения 62. Способ уменьшения локальных жировых отложений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения со структурой Формулы (I),

или его производного, изомера или энантиомера;

где R1 является водородом или R1aC(O)-;

R2 является водородом или R2aC(O)-;

R3 является водородом или R3aC(O)-;

R1a, R2a и R3a независимо являются замещенным или незамещенным C110 алкилом, замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом или замещенным или незамещенным арилом; и

R4 и R5 независимо являются водородом, замещенным или незамещенным C110 алкилом или замещенным или незамещенным С3-C8 циклоалкилом;

однако при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является водородом; снижая посредством этого локальное жировое отложение.

[0077] Вариант воплощения изобретения 63. Способ по варианту воплощения изобретения 62, отличающийся тем, что указанным соединением является соединение по любому из вариантов 2-20.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0078] Фигура 1. На Фигуре 1А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IVa в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Название группы ″Время 0″ относится к началу эксперимента. Названия групп ″25С″, ″40С″ и ″60С″ относятся к температурам инкубации. Для каждой группы pH (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 1В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от рН и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 1В, температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.

[0079] Фигура 2. На Фигуре 2А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IVb в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Названия групп являются такими, как даны для Фигуры 1А. Для каждой группы pH (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 2В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 2В температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.

[0080] Фигура 3. На Фигуре 3А изображена гистограмма относительной концентрации Соединения IIIb в зависимости от времени как функции от температуры и pH. Названия групп являются такими, как даны для Фигуры 1А. Для каждой группы рН (слева направо) составил pH 4 (без штриховки), pH 5 (горизонтальная штриховка), pH 6 (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол) и pH 7 (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол). На Фигуре 3В изображена гистограмма образования биматопроста как функции от pH и температуры через 80 дней. Для каждой группы Фигуры 3В температура (слева направо) составила 40°С (без штриховки) и 60°С (горизонтальная штриховка). Смотри Пример 1.

[0081] Фигура 4. На Фигуре 4А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIc; (D) 0,03% Соединение IIa; и (Е) 0,03% Соединение IIIa. На Фигуре 4В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 4А.

[0082] Фигура 5. На Фигуре 5А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIId; и (D) 0,03% Соединение IVa. На Фигуре 5В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 5А.

[0083] Фигура 6: На Фигуре 6А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IVb; (D) 0,03% Соединение IIIb; (Е) 0,03% Соединение IVc; и (F) 0,03% Соединение IIIc. На Фигуре 6В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 6А.

[0084] Фигура 7: На Фигуре 7А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель (композиция А); (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IVa; (D) 0,03% Соединение IIIb; и (Е) 0,03% Соединение IVb. На Фигуре 7В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 7А.

[0085] Фигура 8: На Фигуре 8А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,03% биматопрост; (С) 0,03% Соединение IIIb; и (D) 0,03% Соединение IVb. На Фигуре 8В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 8А.

[0086] Фигура 9: На Фигуре 9А изображена гистограмма результатов, полученных в день, когда у мышей начала расти шерсть в ходе изучения формирования и роста их шерсти. Смотри Пример 12. Легенда: (А) носитель; (В) 0,3% биматопрост; (С) 0,1% биматопрост; (D) 0,03% биматопрост; и (Е) 0,03% Соединение IVa. На Фигуре 9В изображена гистограмма соответствующего дня отрастания всей шерсти. Легенда: как на Фигуре 9А.

[0087] Фигура 10. На Фигурах 10А-10Е изображены микрофотографии носителя, 0,03% биматопроста, 0,03% Соединения IVa, 0,03% Соединения IIIb и 0,03% Соединения IVb, соответственно, полученные при оценке патологии модели отрастания шерсти на мышах. Смотри Пример 13.

[0088] Фигура 11. На Фигуре 11А изображена средняя концентрации биматопроста и Соединений IVa, IIIb и IVb в коже при фармакокинетической оценке модели отрастания шерсти на мышах. Идентификация исследуемых соединений представлена на 24-часовой отметке 1 дня, в следующем порядке (сверху вниз): биматопрост.Соединение IVb, Соединение IVa и Соединение IIIb. Смотри Пример 14. На Фигуре 11В изображена средняя концентрация биматопроста в эквивалентных временных точках.

[0089] Фигура 12. На Фигуре 12 изображено зависящее от времени образование биматопроста из Соединения IVa и Соединения IVb по результатам определения в коже человеческих трупов. Смотри Пример 15. Легенда: Соединение IVa (ромбы); Соединение IVb (треугольники).

[0090] Фигура 13. На Фигуре 13А изображена гистограмма кумулятивного общего количества в рецепторном растворе указанного соединения в диффузионной камере Франца. Смотри Пример 16. Для каждой группы порядок данных (слева направо) составил биматопрост (без штриховки). Соединение IVa (горизонтальная штриховка). Соединение IIIb (диагональная штриховка из нижнего левого угла в верхний правый угол) и Соединение IVb (диагональная штриховка из верхнего левого угла в нижний правый угол). На Фигуре 13В изображен проникающий поток указанного соединения в зависимости от времени.

[0091] Фигура 14. На Фигурах 14А-14С изображены гистограммы зависящего от времени появления биматопроста по результатам обнаружения в растворе рецепторной камеры, диффузионной камеры Франца. Смотри Пример 16. Соединения указаны в следующем порядке, слева направо: А (биматопрост); В (Соединение IVa), С (Соединение IIIb); и D (Соединение IVb). Временные точки: Фигура 14А (6 часов); Фигура 14 В (24 часа); Фигура 14С (48 часов). Легенда: введенная доза (без штриховки); метаболит (горизонтальная штриховка).

[0092] Фигура 15. На Фигуре 15А изображена гистограмма сохраняющегося количества указанного соединения в коже (в подкожном слое/эпидермисе/дерме) в анализе кожи человека ex vivo. На Фигуре 15 В изображена гистограмма удерживания агента в дерме кожи. Смотри Пример 16. Легенда: ″введенная доза″ (без штриховки); ″метаболит″ (горизонтальная штриховка). ″Введенная доза″ относится к введенному соединению. ″Метаболит″ относится к соединению, образовавшемуся в результате реакции анализа (например,гидролиза).

[0093] Фигура 16. На Фигуре 16А изображен стандартный эксплантированный образец кожи мыши, предназначенный для исследований, где Соединение IVa было нанесено дермальным введением. Смотри Пример 18. На Фигуре 16В изображены результаты MALDI-MS визуализации. Интенсивность каждого пикселя на Фигуре 16В отображает концентрацию Соединения IVa в соответствующей точке изображения, представленного на Фигуре 16А. Белый круг на Фигуре 16В указывает местоположение MALDI-MS анализа, изображенного на Фигуре 16С. На Фигуре 16С изображен иллюстративный масс-спектр области, указанной белым кругом на Фигуре 16В. Ось x: m/z; ось y: интенсивность массы. Каждый пиксель изображения Фигуры 16В имеет соответствующий масс-спектр, дающий значения количества биматопроста или другого введенного соединения, или его метаболита.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

[0094] Если не указано иное, то следующие термины, использованные в настоящем описании и формуле изобретения, определены для целей настоящей заявки и имеют следующие значения. Сокращения, использованные в настоящем документе, имеют свои стандартные значения в рамках химической и биологической науки. Химические структуры и формулы, представленные далее в настоящем документе, следует толковать в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.

[0095] Термин ″алкил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную цепь, или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной (в настоящем документе упоминается как ″насыщенный алкил″), моно- или полиненасыщенной, и может включать двух- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество углеродных атомов (то есть C1-C10 обозначает от одного до десяти атомов углерода). В некоторых вариантах воплощения изобретения все алкилы, указанные далее в качестве заместителя соединений, представленных в настоящем документе, являются насыщенными алкилами. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, среди прочего, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное. Ненасыщенная алкиловая группа является группой, имеющей одну или несколько двойных или тройных связей. ″Алкокси″ является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-). ″Алкилтио″ является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы через серный линкер (-S-). ″Галоалкокси″ является алкокси, замещенным галогеном. Если галогеном является фтор, он упоминается в настоящем документе как ″фторалкокси″. Термин ″алкил″ включает насыщенный алкил, алкенил и алкинил. Насыщенный алкил может иметь от 1 до 10 или от 1 до 6 углеродных атомов. Термин ″алкенил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь (например, содержащую от двух до десяти или от двух до шести атомов углерода), имеющую одну или несколько двойных связей. Примеры ненасыщенных алкиловых групп включают, без ограничений, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и тому подобное. Термин ″алкинил″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь (например, содержащую от двух до десяти или от двух до шести атомов углерода), имеющую одну или несколько тройных связей. Примеры алкиниловых групп включают, среди прочего, этинил, 1-й 3-пропинил, 3-бутинил и тому подобное.

[0096] ″Аминокарбонил″ обозначает радикал -CONRR′, где R независимо является водородом, незамещенным алкилом или алкилом, замещенным группой заместителя, а R′ является водородом, незамещенным алкилом, незамещенным циклоалкилом, незамещенным циклоалкилалкилом, незамещенным арилом, незамещенным аралкилом, незамещенным гетероарилом, незамещенным гетероаралкилом, незамещенным гетероциклоалкилом, незамещенным гетероциклилалкилом или алкилом, замещенным группой заместителя, каждый из которых является таким, как описано в настоящем документе, и где ариловое, гетероариловое или гетероциклиловое кольцо, самостоятельно или как часть другой группы, например, аралкил, необязательно замещено одной, двумя или тремя группами заместителя. Аналогично, ″аминосульфонил″ обозначает радикал -SO2NRR′, где R и R′ являются такими, как описано для аминокарбонила.

[0097] Термин ″алкилен″, ″алкенилен″ и ″алкинилен″, самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает двухвалентный радикал, полученный из алкила, алкенила или алкинила, например, но, не ограничиваясь этим, метилен, этилен, -CH2CH2CH2CH2-, винилен и тому подобное.

[0098] Термин ″амино″, используемый в настоящем документе, обозначает -NH2. Термин ″карбокси″, используемый в настоящем документе, обозначает -СООН (включая его фармацевтически приемлемые соли).

[0099] Термин ″гетероалкил″, самостоятельно или в комбинации с другим термином, обозначает, если не указано иное, устойчивую прямую или разветвленную цепь, или их комбинации, состоящие, по меньшей мере, из одного атома углерода и по, меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из О, N, P, Si или S, и где атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательн