Пиримидинциклогексильные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов

Пиримидинциклогексильные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящее изобретение заявляет приоритет Предварительной заявки на изобретение США №61/454289 от 18 марта 2011 года, которая включается в настоящее изобретение во всей своей полноте для любых целей.

Уровень техники

У большинства видов, включая человека, физиологическим глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Глюкокортикоиды секретируют в ответ на действие АКТГ (кортикотропина), который демонстрирует как вариацию в соответствии с циркадным ритмом, так и повышение уровня в ответ на стресс и пищу. Уровни кортизола изменяются в пределах минут в ответ на многие физические и физиологические стрессы, включая травмы, хирургическое вмешательство, физические упражнения, тревожное состояние и депрессию. Кортизол представляет собой стероид и действует через связывание с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором (ГР). У человека глюкокортикоидные рецепторы представлены двумя формами: лигандосвязывающей ГР-альфа формой, состоящей из 777 аминокислот, и ГР-бета изоформой, которая отличается только пятнадцатью последними аминокислотами. Эти оба типа ГР имеют высокое сродство для своих специфических лигандов и, как считается, функционируют через одинаковые пути передачи сигнала.

Биологические эффекты кортизола, включая таковые, вызванные гиперкортизолемией, могут модулироваться на уровне ГР с применением модуляторов рецепторов, таких как агонисты, частичные агонисты и антагонисты. Несколько разных классов таких агентов способны блокировать физиологические эффекты связывания агонистов с ГР. Эти антагонисты включают соединения, которые при связывании с ГР блокируют способность агониста эффективно связываться и/или активировать ГР. Было показано, что один такой известный антагонист ГР, мифепристон, является эффективным анти-глюкокортикоидным агентом у человека (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). Мифепристон связывается с ГР с высоким сродством с константой диссоциации (K_d), равной 10^-9 М (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).

Помимо кортизола, биологические эффекты других стероидов могут модулироваться на уровне ГР с применением модуляторов рецепторов, таких как агонисты, частичные агонисты и антагонисты. При введении субъектам, которые в этом нуждаются, стероиды могут обеспечивать как нужные терапевтические эффекты например, путем стимулирования трансрепрессии глюкокортикоидных рецепторов, так и отрицательные побочные эффекты, например, путем хронической трансактивацик глюкокортикоидных рецепторов. В данной области техники необходимы новые композиции и способы для модуляции глюкокортикоидных рецепторов. Удивительно, на настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.

Раскрытие изобретения

В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:

где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет собой связь. X представляет собой О или S. R¹ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами R^1a. Каждая группа R^1a представляет собой независимо Н, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, _C1-6алкокси, C_1-6алкил-OR^1b, галоген, C_1-6галоалкил, C_1-6галоалкокси, -OR^1b, -NR^1bR^1c, -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -OC(O)R^1b, -C(O)NR^1bR^1c, -NR^1bC(O)R^1c, -SO₂R^1b, -SO₂NR^1bR^1c, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. R^1b и R^1c представляют собой каждая Н или C_1-6алкил. R² представляет собой Н, C_1-6алкил, C_1-6алкил-OR^1b, C_1-6алкил-NR^1bR^1c или C_1-6алкилен-гетероциклоалкил. R³ представляет собой Н или C_1-6алкил. Ar представляет собой арил, необязательно замещенный 1-4 группами R⁴. Каждая группа R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, C_1-6галоалкил или C_1-6галоалкокси. L¹ представляет собой связь или C_1-6алкилен. Подстрочная буква n представляет собой целое число от 0 до 3. Соли и изомеры перечисленных здесь соединений также включены в настоящее изобретение.

Во втором воплощении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I.

В третьем воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения расстройства или состояния путем модулирования глюкокортикоидного рецептора, включающий введение субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, тем самым обеспечивая лечение данного расстройства или состояния.

В четвертом воплощении настоящее изобретение предоставляет способ лечения расстройства или состояния с применением антагониста глюкокортикоидного рецептора, включающий введение субъекту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 показывает способ получения соединений настоящего изобретения.

Фигура 2 показывает дополнительный способ получения соединений настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

I. Общие замечания

Настоящее изобретение предоставляет соединения, способные модулировать глюкокортикоидный рецептор (ГР), и, таким образом, обеспечивающие желаемые терапевтические эффекты. Соединения включают бензилпиримидиндион-циклогексил-фенилы. Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения заболеваний и расстройств путем модулирования рецептора ГР соединениями настоящего изобретения.

II. Определения

Используемые здесь сокращения имеют свое обычное значение, принятое в областях химии и биологии.

Там где группы заместителей определены своими обычными химическими формулами, написанными слева направо, они равным образом включают химически идентичные заместители, которые будут получаться при написании структуры справа налево, например, -CH₂O- представляет собой эквивалент -OCH₂-.

В используемом здесь значении термин ″алкил″ обозначает линейный или разветвленный, насыщенный, алифатический радикал, имеющий указанное число атомов углерода. Например, C₁-C₆алкил включает, но ими не ограничивается, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, вторбутил, третбутил, и т.д.

В используемом здесь значении термин ″алкилен″ обозначает линейный или разветвленный алкилен с числом атомов углерода от 1 до 7, то есть, двухвалентный углеводородный радикал с числом атомов углерода от 1 до 7, например, линейный алкилен представляет собой двухвалентный радикал формулы -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. Предпочтительно алкилен представляет собой линейный алкилен с числом атомов углерода от 1 до 4, например, цепь метилена, этилена, пропилена или бутилена, или цепь метилена, этилена, пропилена или бутилена, однозамещенную C₁-C₃-алкилом (предпочтительно метилом) или дважды замещенную по одному и тому же или разным атомам углерода C₁-C₃-алкилом (предпочтительно метилом), с общим числом атомов углерода до и включая 7. Специалист в данной области техники должен понимать, что единственный атом углерода в алкилене может быть двухвалентным, как в -CH((CH₂)_nCH₃)-, где n=0-5.

В используемом здесь значении термин ″алкенил″ обозначает либо линейный, либо разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают, но ими не ограничиваются: винил, пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, изопентенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил, 1,5-гексадиенил, 2,4-гексадиенил, или 1,3,5-гексатриенил. Алкенильные группы также могут иметь от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4, от 3 до 5, от 3 до 6, от 4 до 5, от 4 до 6 и от 5 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы обычно являются одновалентными, но могут быть двухвалентными, как в случае, когда алкенильная группа связывает вместе два компонента.

В используемом здесь значении термин ″алкинил″ обозначает либо линейный, либо разветвленный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, имеющий, по меньшей мере, одну тройную связь. Примеры алкинильных групп включают, но ими не ограничиваются: ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, изобутинил, втор-бутинил, бутадиинил, 1-пентинил, 2-пентинил, изопентинил, 1,3-пентадиинил, 1,4-пентадиинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 1,3-гексадиинил, 1,4-гексадиинил, 1,5-гексадиинил, 2,4-гексадиинил, или 1,3,5-гексатриинил. Алкинильные группы также могут иметь от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4, от 3 до 5, от 3 до 6, от 4 до 5, от 4 до 6 и от 5 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы обычно являются одновалентными, но могут быть двухвалентными, как в случае, когда алкинильная группа связывает вместе два компонента.

В используемом здесь значении термин ″алкокси″ обозначает алкильный радикал, как описано выше, который также имеет один кислородный заместитель, способный к ковалентному присоединению к другому углеводороду, например, метокси, этокси или t-бутокси группу.

В используемом здесь значении термин ″галоген″ сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, если не указано по другому, атом фтора, хлора, брома или йода.

В используемом здесь значении термин ″галоалкил″ обозначает алкил, как определено выше, в котором некоторые или все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Галоген (гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но может также представлять собой бром или йод. Например, галоалкил включает трифторметил, фторметил, 1,2,3,4,5-пентафтор-фенил и т.д. Термин ″перфтор″ определяется как соединение или радикал, который содержит, по меньшей мере, два доступных водорода замещенных на фтор. Например, перфторметан обозначает 1,1,1-трифторметил.

В используемом здесь значении термин ″галоалкокси″ обозначает алкокси, как определено выше, в котором некоторые или все атомы водорода заменены на атомы галогенов. ″Галоалкокси″ включает моногалоалкил(окси) и полигалоалкил(окси).

В используемом здесь значении термин ″алкиламин″ обозначает алкильные группы, как определено выше, содержащий одну или больше аминогрупп. Аминогруппы могут быть первичными, вторичными или третичными. Алкиламин может быть дополнительно замещенным гидрокси группой. Алкиламины, пригодные в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются: этиламин, пропиламин, изопропиламин, этилендиамин и этаноламин. Аминогруппа может связывать алкиламин с точкой присоединения к остальной части соединения, находиться в омега-положении алкильной группы, или связывать вместе, по меньшей мере, два атома углерода в алкильной группе. Специалист в данной области техники должен понимать, что другие алкиламины являются применимыми в настоящем изобретении.

В используемом здесь значении термин ″циклоалкил″ обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, слитую бициклическую или связанную полициклическую кольцевую структуру, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце или указанное число атомов. Например, C₃-C₈циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкил также включает норборнил и адамантил.

В используемом здесь значении термин ″гетероциклоалкил″ обозначает систему колец, имеющую от трех кольцевых членов до примерно 20 кольцевых членов и от 1 до примерно 5 гетероатомов, таких как N, О и S. Дополнительные гетероатомы также могут быть пригодны, включая, но ими не ограничиваясь, B, Al, Si и P. Гетероатомы также могут быть окислены, как, например, но ими не ограничиваясь, -S(O)- и -S(O)₂-. Например, гетероцикл включает, но ими не ограничивается, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолин, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, пиперидинил, индолинил, хинуклидинил и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил.

В используемом здесь значении термин ″алкилен-гетероциклоалкил″ обозначает гетероциклоалкильную группу, как определено выше, которая присоединена к другой группе через алкилен. Гетероциклоалкил и группа, к которой гетероциклоалкил присоединен через алкилен, могут быть связаны с одним и тем же атомом или с разными атомами алкилена.

В используемом здесь значении термин ″арил″ обозначает, если не определено по-другому, полиненасыщенный, ароматический, углеводородный заместитель, который может представлять собой одно кольцо или множество колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы вместе или ковалентно связаны друг с другом. Примеры включают, но ими не ограничиваются: фенил, бифенил, нафтил и бензил.

В используемом здесь значении термин ″гетероарил″ обозначает арильные группы (или кольца), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из N, О и S, где атомы азота и серы являются необязательно окисленными, и атом(ы) азота являются необязательно четвертичными. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают: фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбираются из группы пригодных заместителей, описанных ниже.

Для краткости, термин ″арил″ при использовании в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиоокси, арилалкил) включает в себя как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, это означает, что термин ″арилалкил″ включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) заменен, например, на атом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.). Аналогично этому, это означает, что термин ″гетероарилалкил″ включает такие радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе.

Это означает, что каждый из указанных выше терминов (например, ″алкил,″ ″арил″ и ″гетероарил″) включает как замещенную, так и незамещенную формы указанного радикала. Примеры заместителей для каждого типа радикалов представлены ниже.

Заместителями для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая таковые группы, часто обозначаемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть одна или более из множества групп, выбираемых из, но ими не ограничиваясь: -OR′, =O, =NR′, =N-OR′, -NR′R″, -SR′, -галоген, -SiR′R″R′″, -OC(O)R′, -C(O)R′, -CO₂R′, -CONR′R″, -OC(O)NR′R″, -NR″C(O)R′, -NR′-C(O)NR″R′″, -NR″C(O)₂R′, -NR-C(NR′R″R′″)=NR″″, -NR-C(NR′R″)=NR′″, -S(O)R′, -S(O)₂R′, -S(O)₂NR′R″, -NR(SO₂)R′, -CN и -NO₂ в разном количестве от нуля до (2m′+1), где m′ это общее число атомов углерода в таком радикале. R′, R″, R′″ и R″″ каждый предпочтительно независимо друг от друга обозначают водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный 1-3 галогенами), замещенный или незамещенный алкил, алкокси или тиоалкокси группы, или арилалкильные группы. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбирается как каждая из R′, R″, R′″ и R″″ групп, когда присутствует более чем одна из таких групп. Когда R′ и R″ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с этим атомом азота с образованием 4-, 5-, 6-, или 7-членного кольца. Например, это означает, что -NR′R″ включает, но ими не ограничивается, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из приведенного выше обсуждения заместителей специалист в данной области техники будет понимать, что термин ″алкил″ будет включать группы, включающие атомы углерода, связанные с группами, отличными от групп водорода, такими как галоалкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и т.п.).

Подобно заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп являются разнообразными и выбираются, например, из: галогена, -OR′, -NR′R″, -SR′, -галогена, -SiR′R″R″′, -OC(O)R′, -C(O)R′, -CO₂R′, -CONR′R″, -OC(O)NR′R″, -NR″C(O)R′, -NR′-C(O)NR″R″′, -NR″C(O)₂R′, -NR-C(NR′R″R″′)=NR″″, -NR-C(NR′R″)=NR′″, -S(O)R′, -S(O)₂R′, -S(O)₂NR′R″, -NR(SO₂)R′, -CN и -NO₂, -R′, -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкила, в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей ароматической кольцевой системы; и где R′, R″, R′″ и R″″ предпочтительно независимо выбираются из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбирается как каждая из R′, R″, R′″ и R″″ групп, когда присутствует более чем одна из таких групп.

Когда два заместителя являются ″необязательно связанными друг с другом с образованием кольца″, эти два заместителя ковалентно связаны вместе с атомом или атомами, к которым эти два заместителя присоединены, с образованием замещенного или незамещенного арильного, замещенного или незамещенного гетероарильного, замещенного или незамещенного циклоалкильного или замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца.

″Соль″ означает кислые или щелочные соли соединений, применяемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративные примеры фармацевтически пригодных солей представляют собой соли минеральных кислот (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.), соли органических кислот (уксусная кислоты, пропионовая кислоты, глутаминовая кислоты, лимонная кислота и т.п.), соли четвертичного аммония (метил йодид, этил йодид и т.п.). Необходимо понимать, что фармацевтически пригодные соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о пригодных фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в книге Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки.

″Гидрат″ обозначает соединение, которое находится в комплексе, по меньшей мере, с одной молекулой воды. Соединения настоящего изобретения могут находиться в комплексе с от 1 до 10 молекул воды.

″Изомеры″ обозначают соединения с одинаковой химической формулой, которые различаются по структуре.

″Таутомер″ обозначает один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной формы в другую.

В используемом здесь значении фразы ″фармацевтически приемлемый наполнитель″ и ″фармацевтически приемлемый носитель″ обозначают вещество, которое помогает введению активного агента и его всасыванию субъектом и может быть включено в композиции настоящего изобретения, не вызывая значительного вредного токсикологического эффекта у пациента. Нелимитирующие примеры фармацевтически пригодных наполнителей включают: воду, NaCl, стандартные солевые растворы, раствор Рингера с лактатом, стандартную сахарозу, стандартную глюкозу, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, любриканты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и красители и т.п. Специалист в данной области техники будет понимать, что другие фармацевтические наполнители являются применимыми в настоящем изобретении.

В используемом здесь значении термины ″лечить″, ″вылечивание″, ″лечение″ обозначает любые признаки успешности лечения или облегчения при травме, патологии или состоянии, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как облегчение, ремиссия, устранение симптомов или приведение травмы, патологии или состояния в более переносимое состояние для пациента, замедление скорости дегенерации или ухудшения, приведение конечной стадии дегенерации в менее вредное для здоровья состояние, улучшение физического или душевного состояния пациента. Устранение или облегчение симптомов может основываться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физических исследований, нейропсихиатрических обследований и/или психиатрической оценки.

В используемом здесь значении термины ″заболевание″ или ″состояние″ обозначают состояние организма или состояние здоровья пациента или субъекта, который получал лечение с применением модуляторов глюкокортикоидных рецепторов настоящего изобретения. Примеры заболеваний или состояний включают, но ими не ограничиваются: ожирение, гипертензию, депрессию, тревожность и синдром Кушинга.

В используемом здесь значении фраза ″глюкокортикоидный рецептор (ГР)″ обозначает семейство внутриклеточных рецепторов, которые специфически связывают кортизол и/или аналоги кортизола (например, дексаметазон). Глюкокортикоидный рецептор также обозначается как ″рецептор кортизола″. Термин включает изоформы ГР, рекомбинантный ГР и мутантный ГР.

В используемом здесь значении термин ″модулирование глюкокортикоидного рецептора″ обозначает способы для регулирования ответа глюкокортикоидного рецептора на глюкокортикоиды, антагонисты, агонисты и частичные агонисты глюкокортикоидов. Способы включают контактирование глюкокортикоидного рецептора с эффективным количеством либо антагониста, либо агониста или частичного агониста и определение изменения активности ГР.

В используемом здесь значении термин ″модулятор глюкокортикоидного рецептора″ обозначает любую композицию или соединение, которые модулируют связывание агониста глюкокортикоидного рецептора (ГР), такого как кортизол или аналогов кортизола, как синтетических, так и природных, с ГР. Модулирование может включать частичное или полное ингибирование (противодействие) связывания агониста ГР с ГР. Термин ″специфический антагонист глюкокортикоидного рецептора″ обозначает любую композицию или соединение, которые ингибируют любой биологический ответ, обусловленный связыванием агониста с ГР. Под словом ″специфический″ мы подразумеваем вещество, которое предпочтительно связывается с ГР, скорее, чем с другими ядерными рецепторами, такими как рецептор минералокортикоидов (MP) или рецептор прогестерона (ПР). Модуляторы ГР настоящего изобретения включают приведенные ниже соединения формулы I.

В используемом здесь значении термин ″противодействие (″антагонизм″) обозначает блокирование связывания агониста с молекулой рецептора или ингибирование сигнала, который вызывает комплекс агонист-рецептор. Антагонист рецептора блокирует или ослабляет опосредованные агонистом ответы.

В используемом здесь значении термины ″пациент″ или ″субъект″ обозначают живой организм, страдающий от или предрасположенный к состоянию, которое может вылечиваться путем введения фармацевтической композиции, предоставляемой настоящим изобретением. Неограничивающие примеры включают человека, других млекопитающих и других животных, не относящихся к млекопитающим.

В используемом здесь значении фраза ″терапевтически эффективное количество″ обозначает количество конъюгированного функционального агента или фармацевтической композиции, пригодной для лечения или облегчения установленной болезни или состояния, или для демонстрации заметного терапевтического или ингибиторного эффекта. Эффект может быть определен с помощью любого способа, известного в данной области техники.

Употребляемые здесь неопределенные артикли в отношении группы заместителей или ″группы-заместителя″ обозначают, по меньшей мере, один заместитель. Например, когда соединение замещено алкилом или арилом, данное соединение необязательно замещено, по меньшей мере, одним алкилом и/или, по меньшей мере, одним арилом, где каждый алкил и/или арил является необязательно разным. В другом примере, где соединение замещено группой-заместителем, соединение замещено, по меньшей мере, одной группой-заместителем, где каждая группа-заместитель является необязательно разной.

Описание соединений настоящего изобретения ограничено принципами химического связывания, известными специалистам в данной области техники. В соответствии с этим, когда группа может быть замещена одним или большим числом заместителей, такие заместители выбираются таким образом, чтобы соответствовать принципам химического связывания и давать соединения, которые не являются внутренне нестабильными и/или про которые известно среднему специалисту в данной области техники, что они вероятно будут нестабильны в обычных условиях, таких как водные растворы, нейтральные или физиологические условия.

III. Соединения

В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I:

где пунктирная линия отсутствует или представляет собой связь. X представляет собой О или S. R¹ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, необязательно замещенный от 1 до 3 R^1a группами. Каждая из R^1a групп представляет собой независимо Н, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6алкокси, C_1-6алкил-OR^1b, галоген, C_1-6галоалкил, C_1-6галоалкокси, -OR^1b, -NR^1bR^1c, -C(O)R^1b, -C(O)OR^1b, -OC(O)R^1b, -C(O)NR^1bR^1c, -NR^1bC(O)R^1c, -SO₂R^1b, -SO₂NR^1bR^1c, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. R^1b и R^1c группы представляют собой каждая H или C_1-6алкил. R² представляет собой H, C_1-6алкил, C_1-6алкил-OR^1b, C_1-6алкил-NR^1bR^1c или C_1-6алкилен-гетероциклоалкил. R³ представляет собой Н или C_1-6алкил. Ar представляет собой арил, необязательно замещенный 1-4 R⁴ группами. Каждая группа R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, C_1-6галоалкил или C_1-6галоалкокси. L¹ представляет собой связь или C_1-6алкилен. Подстрочная буква n представляет собой целое число от 0 до 3. Также включенными являются соли и изомеры указанных здесь соединений.

В некоторых других воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ia:

В некоторых воплощениях L¹ представляет собой метилен. В других воплощениях Ar представляет собой фенил.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ib:

В некоторых других воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение формулы Ic:

В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение, где R¹ представляет собой арил или гетероарил. В других воплощениях R¹ выбирается из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидина и тиазола. В некоторых других воплощениях каждый R^1a представляет собой независимо Н, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, C_1-6галоалкил, -NR^1bR^1c или -SO₂R^1b. Во все еще других воплощениях каждый R^1a представляет собой C_1-6галоалкил. В некоторых других воплощениях каждый R^1a представляет собой независимо Н, Me, Et, -ОМе, F, Cl, -CF₃, -NMe₂ или -SO₂Me. В других воплощениях каждый R^1a представляет собой -CF₃. В некоторых других воплощениях R² представляет собой Н или C_1-6алкил. В других воплощениях R² представляет собой Н.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение, выбираемое из следующей группы:

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

или .

В некоторых других воплощениях настоящее изобретение предоставляет соединение формулы:

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры пригодных солевых форм включают: гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацематные смеси, сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными в данной области техники. Также включенными являются соли присоединения основания, такие как соли натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов или магния или подобные им соли. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно щелочные функциональные группы, могут быть получены соли присоединения кислоты путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры пригодных солей присоединения кислоты включают таковые, получаемые с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моноводородугольная, фосфорная, моноводородфосфорная, диводородфосфорная, серная, моноводородсерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, получаемые с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая (субериновая) фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензосульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобные. Определенные специфические соединения настоящего изобретения содержат как щелочные, так и кислые функциональные группы, что позволяет переводить эти соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

Другие соли включают кислые или основные соли соединений, применяемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративные примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой соли минеральных кислот (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и т.п.) и соли четвертичного аммония (метил йодид, этил йодид и т.п.). Необходимо понимать, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о пригодных фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в книге Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или щелочами, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой щелочи, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают: соли натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов или магния или подобные им соли. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно щелочные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают таковые, получаемые с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моноводородугольная, фосфорная, моноводородфосфорная, диводородфосфорная, серная, моноводородсерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, получаемые с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая (субериновая) фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензосульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобные (смотри, например, Berge et al, ″Pharmaceutical Salts″, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные специфические соединения настоящего изобретения содержат как щелочные, так и кислые функциональные группы, что позволяет переводить эти соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируются путем контактирования соли со щелочью или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы являются эквивалентными несольватированным формам и являются включенными в рамки настоящего изобретения. Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в разных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все ф