Способ активации регуляторных т-клеток агонистами альфа-2в адренергических рецепторов

Способ активации регуляторных т-клеток агонистами альфа-2в адренергических рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Данная заявка заявляет права в пользу предварительной заявки на патент США серийный №61/374124, поданной 16 августа 2010 г., которая включена сюда в качестве ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Описанное здесь является открытием, что есть альфа-2B адренорецепторы на подтип Т-клеток, и что агонисты альфа-2 рецепторов могут быть использованы для модуляции активности таких Т-клеток и тем самым лечения тех заболеваний, при которых Т-клеточная дисфункция играет роль, в том числе неврита, синдрома Гийена-Барре, ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, рассеянного склероза (MS), болезни трансплантат против хозяина (РТПХ), аутоиммунного увеита, глазного воспаления, сухого кератоконъюнктивита (синдром сухого глаза), синдрома Шегрена, атопического дерматита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, астмы и апластической анемии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу положительной регуляции регуляторной функции Т-клеток у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой регуляции, агониста альфа-2B рецепторов.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу положительной регуляции регуляторной T-клеточной функции у пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в такой регуляции, агониста альфа-2 рецепторов, испытывающего недостаток существенной активности альфа-2A рецепторов.

В другом варианте воплощения, регуляторная T-клетка, упомянутая в предыдущих двух пунктах, является CD25+, FoxP3⁺ T-клеткой.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из неврита, синдрома Гийена-Барре, ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, рассеянного склероза, болезни трансплантат против хозяина, аутоиммунного увеита, глазного воспаления, синдрома сухого глаза, атопического дерматита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, астмы и апластической анемии путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, агониста альфа-2B рецептора.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из неврита, синдрома Гийена-Барре, ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, рассеянного склероза, болезни трансплантат против хозяина, аутоиммунного увеита, глазного воспаления, синдрома сухого глаза, атопического дерматита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, астмы и апластической анемии путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, агониста альфа-2 рецепторов, испытывающего недостаток существенной активности альфа-2A рецепторов.

В другом варианте воплощения, антагонист альфа-2 рецепторов настоящего изобретения вводят в течение начального периода, а затем снова вводят в течение второго периода после истечения периода отмены.

В другом варианте воплощения, антагонист альфа-2 рецепторов настоящего изобретения вводят в течение начального периода, а затем снова вводят в течение второго периода после истечения периода отмены, в котором первоначальный, второй, и период отмены - это один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать или четырнадцать дней, или один, два, три или четыре недели.

В другом варианте воплощения, антагонист альфа-2 рецепторов настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из:

,

, ,

,

,

и

;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист выбран из группы, состоящей из тиомочевины, имидазола, имидазолина, оксазола и оксазолина; или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист выбран из группы, состоящей из тиомочевины, имидазола, имидазолина и оксазолина; или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист тиомочевины представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист имидазолина представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист имидазола представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

, и

; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист оксазолина представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения, альфа-2 агонист настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R и R¹ представляют собой независимо галоген или алкил;

R² представляет собой Н или алкил, который может быть или незамещен,

или замещен гетероарилом или арилом; и

Het представляет собой гетероциклил группу, выбранную из группы,

состоящей из имидазолинила и оксазолинила.

В другом варианте воплощения в Формуле I:

R и R¹ представляют собой независимо галоген или метил; и

R² алкил представляет собой метил, который замещен гетероарилом, который является пиридилом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показана экспрессия α_2B-рецепторов, но не α_2a-рецепторов в человеческом T подмножестве клеток через КПЦР.

На Фигуре 2 показан устойчивый рост частоты CD4+Т-клеток селезенки, которые являются CD4⁺/CD25⁺Treg клетками соединения B в SNL крысиной модели аллодинической нейропатической боли.

Фигура 3 показывает, что агонист а₂в - рецептора соединение B - это обезболивающее при боли в установленном MS и показывает модуляцию Treg клеток.

Фигура 4 показывает, что соединение B имеет значительное влияние на клиническое течение заболевания в протеолипид-индуцированной модели рецидивирующего стихающего ЭАЭ (экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита).

На Фигуре 5 показано, что соединение B значительно сократило присутствие иммунных клеток в ЦНС в PLP-индуцированной модели рецидивирующего стихающего ЭАЭ.

Фигура 6 показывает, что соединение C оказывает существенное влияние на клиническое течение заболевания в протеолипид-индуцированной модели рецидивирующего стихающего ЭАЭ.

Фигура 7 показывает, что соединение C значительно увеличивает частоту регуляторных Т-клеток в спинном мозге в PLP-индуцированной модели рецидивирующего стихающего ЭАЭ.

Фигура 8 показывает, что соединение B имеет значительное влияние на клиническое заболевание и на количество воспалительных клеток во внутриглазной жидкости крыс EAAU.

На Фигуре 9 показано, что соединение B имеет значительное влияние на концентрацию белка во внутриглазной жидкости крыс EIU.

На Фигуре 10 показано, что соединение B нормализует уровни нейтрофилов крови и лимфоцитов в крысиной модели EIU.

На Фигуре 11 показано, что лечение донора Соединением B, начиная с начала осушающего стресса, значительно снижает уровни ФНО-альфа и ИЛ 17 в получаемой слезе.

На Фигуре 12 показано, что лечение Соединением C в терапевтическом режиме, начиная после подвержения мышей осушающему стрессу, значительно снижает потерю бокаловидных клеток и Т клеточную инфильтрацию в конъюнктиву.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Агонисты альфа-2 рецепторов.

Агонисты альфа-2 рецепторов являются теми соединениями, которые активируют альфа-2 адренергические рецепторы. Есть три подтипа этого рецептора, обозначенные A, B и C. Соединение представляет собой "агонист альфа-2B рецепторов", если оно имеет больше чем 25% эффективности по отношению к бримонидину на альфа-2B адренергическом рецепторе; соединение представляет собой "агонист альфа-2C рецепторов", если оно имеет больше чем 25% эффективности по отношению к бримонидину на альфа-2С адренергическом рецепторе; и соединение представляет собой " агонист альфа-2B/2C рецепторов", если оно имеет больше чем 25% эффективности по отношению к бримонидину на альфа-2B и альфа-2С адренергических рецепторах. Определения не являются взаимоисключающими: соединение, которое является агонистом альфа-2B рецепторов, также может быть агонистом альфа-2B/2С рецепторов, и соединение, которое является агонистом альфа-2С рецепторов, также может быть агонистом альфа-2B/2С рецепторов.

В одном варианте воплощения способы настоящего изобретения используют альфа-2-агонисты, испытывающие недостаточность существенной активности на альфа-2A подтипе рецепторов. Агонист истывает недостаточность существенной активности альфа-2A рецепторов, если агонист имеет меньше чем 40% эффективности бримонидина на альфа-2A подтипе рецепторов. Соединения по изобретению включают, таким образом, агонисты альфа-2B рецепторов; агонисты альфа-2B рецепторов, испытывающие существенную недостаточность альфа-2A активности; агонисты альфа-2C рецепторов; агонисты альфа-2С рецепторов, испытывающие существенную недостаточность активности альфа-2А; агонисты альфа-2B/2С рецепторов; и агонисты альфа-2B/2С рецепторов, испытывающие существенную недостаточность альфа-2А активности. Любое из вышеуказанных соединений может быть использовано, даже если они связывают рецепторы, отличные от рецепторов альфа-2; например, агонисты альфа-1 рецепторов могут быть использованы при условии, что альфа-1 агонисты также имеют более чем 25% эффективности по отношению к бримонидину на один или оба альфа-2B и альфа-2С подтипа рецепторов, а также отсутствие значительной активности альфа-2А рецепторов.

Эффективность, также известная как внутренняя активность, является мерой максимальной активации рецептора, которая достигается за счет соединения и может быть определена с помощью любого принятого анализа альфа-адренергической активации рецепторов, такого как сАМР или Технологии выбора рецептора и амплификации (RSAT). Эффективность представлена в виде отношения или в процентах от максимального эффекта препарата для максимального эффекта стандартного агониста для рецепторов каждого подтипа. Бримонидин, сам собой агонист альфа-2B рецептора (он имеет 100% эффективности бримонидина на альфа-2B адренергическом рецепторе), используется в качестве стандартного агониста альфа-2B адренергических рецепторов.

Активность агонистов может быть охарактеризована с использованием любого из множества рутинных анализов, в том числе, например, анализов Технологии выбора рецептора и амплификации (RSAT) (Messier et al., Pharmacol. Toxicol. 76:308-11 (1995); анализов циклической AMP (Shimizu et al., J. Neurochem. 16:1609-1619 (1969)); и цитосенсорных микрофизиометрических анализов (Neve et al., J. Biol. Chem. 267:25748-25753 (1992)). Такие анализы как правило, выполняются с использованием клеток, которые естественно экспрессируют только один подтип альфа-адренергического рецептора, или с использованием трансфицированных клеток, экспрессирующих один рекомбинантный подтип альфа-адренергических рецепторов. Адренергический рецептор может быть человеческим рецептором или гомологом рецептора человека с такой же фармакологией.

RSAT анализ измеряет рецептор-опосредованную потерю контактного ингибирования, в результате чего имеет место селективное распространение рецепторов клеток, содержащихся в смешанной популяции вырожденных клеток. Увеличение количества клеток оценивается с соответствующим обнаруживаемым геном-маркером, таким как бета-галактозидаза, при желании, в высокой пропускной способности или сверхвысоком формате анализа пропускной способности. Рецепторы, которые активируют G белок, Gq, вызывают пролиферативный ответ.Альфа-адренергические рецепторы, которые обычно парные к Gi, активируют RSAT ответ, когда коэкспрессируются с гибридным Gq белком, содержащим Gi область распознавания рецептора, обозначенную Gq/i5. Conklin et al., Nature 363:274-6 (1993)).

В качестве примера RSAT анализ может быть выполнен в основном следующим образом. NIH-3T3 клетки высевали при плотности 2×10⁶ клеток в 15 см чашки и поддерживали в среде Игла, модифицированной Дулбекко, с добавлением 10% телячьей сыворотки. Один день спустя клетки котрансфицировали посредством кальция фосфата преципитации с экспрессирующими плазмидами млекопитающих, кодирующими p-SV-β-галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и G белок (1-2 мкг). Транспортер ДНК, например, ДНК 40 мкг спермы лосося, также может быть включен для увеличения эффективности трансфекции. Свежая среда была добавлена на следующий день; один-два дня спустя клетки собирали и замораживали в 50 аликвоты анализа.

Трансфицированные клетки размораживали, и 100 мкл клеток добавляли к 100 мкл аликвотам тестируемого соединения с различными концентрациями анализируемыми в трех экземплярах, например, в 96-луночных планшетах. Инкубация продолжалась в течение от 72 до 96 часов при 37°C. После промывки фосфатно-солевым буфером, активность β-галактозидазы определялась путем добавления 200 мкл хромогенного субстрата (3,5 мм О-нитрофенил-β-D-галактопиранозид/0,5% NP-40 в фосфатном буферном растворе), инкубации в течение ночи при температуре 30°C, и измерения оптической плотности при 420 нм. Абсорбция является мерой активности фермента, которая зависит от числа клеток и отражает рецептор-опосредованную клеточную пролиферацию. ЕС₅о и максимальный эффект (т.е. эффективность) каждого препарата для каждого рецептора определяется.

Агонисты альфа-2B и -2С рецепторов, в том числе испытывающие недостаточность существенной активности альфа-2А рецептора, известны в данной области. Подробную информацию об альфа-2-агонистах, включая их структуру, синтез и активность, можно найти в патентах США №6329369, №6534542, №6545182, №6787517, №6841684 и №7091232, в публикациях заявки на патент США №2003/0092766, №2004/0132824, №2004/0220402, №2005/0075366 и №2005/0267186; и в заявке на патент США №11/172229, №11/232323, №11/232341, №60/613870, №60/695650, №60/747444, №60/884718, №60/917828, №60/911422, №60/911478 и №60/948389, раскрытые всех из которых включено сюда посредством ссылки.

Можно использовать в способах по изобретению любую фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изомер или рацемат любого агониста альфа-2 рецепторов.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной и содержит от около 1 до около 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает группу, имеющую от около 1 до около 6 атомов углерода в цепи, которые могут быть линейными или разветвленными. "Алкил" может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, циклоалкила, циано, гидрокси, алкокси, алкилтио, амино, оксима (например,=N-OH), -NH (алкил), -NH (циклоалкил), -N(алкил)₂, -O-С(O)-алкил, -O-С(O)-арил, -O-С(O)-циклоалкил, -SF₅-, карбокси и -С(O)O-алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и которая может быть прямой или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи, и более предпочтительно от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепочке алкенила. "Низший алкенил" означает от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которые могут быть линейными или разветвленными. "Алкенил" может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, циклоалкила, циано, алкокси и -S (алкил). Неограничивающие примеры подходящих алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.

"Алкилен" означает бифункциональную группу, полученную путем удаления атома водорода от алкильной группы, которая определена выше. Неограничивающие примеры алкилена включают метилен, этилен и пропилен.

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и которая может быть прямой или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи, и более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепочке алкинила. "Нижний алкинил" означает примерно от 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которые могут быть линейными или разветвленными. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. "Алкинил" может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из алкила, арила и циклоалкила.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Арильная группа может быть замещена одним или более" заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и как определено здесь. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 5 до примерно 14 атомов кольца, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, в которых один или более атомов в кольце являются элементом, отличным от углерода, например, азотом, кислородом или серой, отдельно или в комбинации. Популярные гетероарилы содержат примерно от 5 до примерно 6 атомов кольца. "Гетероарил" может быть необязательно замещен одним или более" заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и как определено здесь. Префикс аза, окса или тиа до корневого имени гетероарила означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в виде атома кольца. Атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. "Гетероарил" может также включать гетероарил, как указано выше, слитый с арилом, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (в том числе N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4 -тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо [1,2-a] пиридинил, имидазо [2,1-b] тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и тому подобное. Термин "гетероарил" также относится к частично насыщенным гетероарильным группам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и тому подобное.

"Аралкил" или "арилалкил" означает арил-алкил-группу, в которой арил и алкил такие, как описано выше. Предпочтительные аралкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкил групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталенилметил. Связь с родительским фрагментом - через алкил.

"Алкиларил" означает алкил-арил-группу, в которой алкил и арил такие, как описано выше. Предпочтительные алкиларилы составляют низшую алкильную группу. Неограничивающий пример подходящей алкиларил группы - толил. Связь с родительским фрагментом - через арил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат примерно от 5 до примерно 7 кольцевых атомов. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более " заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и являются такими как указано выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Неограничивающие примеры подходящих полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, адамантил и тому подобное.

"Циклоалкилалкил" означает циклоалкильную группу, как определено выше, связанную через алкильную группу (определено выше), чтобы образовать родительское ядро. Неограничивающие примеры подходящих циклоалкилалкилов включают циклогексилметил, адамантилметил и тому подобное.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительные циклоалкенил кольца содержат примерно от 5 до примерно 7 атомов кольца. Циклоалкенил необязательно может быть замещен одним или более "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и являются такими как как указано выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил, циклогексенил, циклогепта-1,3-диенил, и тому подобное. Неограничивающим примером подходящего полициклического циклоалкенила является норборниленил.

"Циклоалкенилалкил" означает циклоалкенил группу, как определено выше, связанную через алкильную группу (определена выше), с родительским ядром. Неограничивающие примеры подходящих циклоалкенилалкилов включают циклопентенилметил, циклогексенилметил и тому подобное.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, которая, например, заменяет доступный водород в кольцевой системе. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или разными, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, аралкила, алкиларила, гетероаралкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, алкилгетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, галогена, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкила, гетероциклила, -SF₅, -OSF₅ (для арил), - О-С(O)-алкила,-O-С(O)-арила,-0-С(O)-циклоалкила, -С (=N-CN)-NH₂, -С(=NH)-NH₂, -С(=NH)-NH (алкил), оксим (например, =N-OH), -NY₁Y₂, алкил-NY₁Y₂, -С(О)NY₁Y₂, SO₂NY₁Y₂ и -SO₂NY₁Y₂, где Y₁ и Y₂ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, циклоалкила и аралкила. "Заместитель кольцевой системы" может также означать одну группу, которая одновременно заменяет два атома водорода, доступных на двух соседних атомах углерода (один Н на каждый углерод) в кольцевой системе. Примерами такого фрагмента являются метилендиокси, этилендиокси, -С(СН₃)₂- и т.п., которые формируют фрагменты, такие как, например:

и .

Тетероарилалкил" означает гетероарильную группу, как определено выше, связанную через алкильную группу (определено выше), с родительским ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и тому подобное. Тетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от примерно 3 до примерно 10 атомов кольца, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 атомов кольца, в которых один или более атомов кольцевой системы является элементом, отличным от углерода, например, азотом, кислородом или серой, отдельно или в комбинации. В кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы.

Предпочтительные гетероциклилы содержат примерно от 5 до примерно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корневым именем гетероциклила означает, что по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует в виде атома кольца. Любая -NH в гетероциклическом кольце может быть защищена, как, например, -N (Вос), -N (CBz), -N (Tos) группы и т.п.; такие защиты также считаются частью этого изобретения. Тетероциклил может быть необязательно замещен одним или более" заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными, и такими как определено здесь.

Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен до соответствующих N-оксида, S-оксида или S.S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклил колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, лактам, лактон, и тому подобное. "Гетероциклил" также включает в себя гетероциклил кольца, как описано выше, где =О заменяет два атома водорода, доступных на том же атоме кольца углерода. Примером такого фрагмента является пирролидон:

.

"Гетероциклилалкил" означает гетероциклил группу, как определено выше, связанную через алкильную группу (определено выше), с родительским ядром. Не ограничивающие примеры подходящих гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и тому подобное.

Тетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов кольца, предпочтительно примерно от 5 до примерно 10 атомов кольца, в которых один или более атомов кольцевой системы является элементом, отличным от углерода, например атомом азота, кислорода или серы, отдельно или в комбинации, и которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или двойную связь углерод-азот. В кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные тетероцикленил кольца содержат примерно от 5 до примерно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корневым именем гетероцикленила означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует как кольцевой атом. Тетероцикленил может необязательно быть замещен одним или более заместителей кольцевой системы, в которой " заместитель кольцевой системы " является таким, как определено выше. Атом азота или серы гетероцикленила необязательно может быть окислен до соответствующих N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих тетероцикленил групп включают в себя 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7-оксабицикло [2.2.1] гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и тому подобное. Тетероцикленил" также включает тетероцикленил кольца, как описано выше, где=О заменяет два атома водорода, доступных на том же атоме кольца углерода. Примером такого фрагмента является пирролидинон:

.

Тетероцикленилалкил" означает тетероцикленил группу, как определено выше, связанную через алкильную группу (определена выше), с родительским ядром.

Следует отметить, что в кольцевых системах, содержащих гетероатомы, по данному изобретению, нет гидроксильных групп на атомах углерода, прилегающих к N, О или S, а также нет N или S групп на углероде, соседнем с другим гетероатомом. Так, например, в кольце:

нет -OH группы, присоединенной непосредственно к углеродам, отмеченным как 2 и 5.

Следует также отметить, что таутомерные формы такие как, например, фрагменты:

и

считаются эквивалентными в некоторых вариантах воплощения данного изобретения.

"Алкинилалкил" означает алкинил-алкил-группу, в которой имеется алкинил и алкил, как это описано выше. Предпочтительные алкинилалкилы содержат низший алкинил и низшую алкильную группу. Связь с родительским фрагментом - через алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкинилалкил групп включают пропаргилметил.

Тетероаралкил" означает гетероарил-алкил-группу, в которой имеется гетероарил и алкил, как это описано выше. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают пиридилметил и хинолин-3-илметил. Связь с родительским фрагментом - через алкил.

Тидроксиалкил" означает НО-алкил-группу, в которой содержится алкил, как это определено ранее. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.

"Ацил" означает Н-C(О)-, алкил-С(О)- или циклоалкил-С(О)-, группу, в которой содержатся различные группы, как это описано выше. Связь с родительским фрагментом - через карбонил. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил и пропаноил.

"Ароил" означает арил-C(О)-группу, в которой содержится арил группа, как это описано выше. Связь с родительским фрагментом - через карбонил. Неограничивающие примеры подходящих групп включают бензоил и 1-нафтоил.

"Алкокси" означает алкил-О-группу, в которой содержится алкил группа такая, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси. Связь с родительским фрагментом - через эфирный кислород.

"Арилокси" означает арил-О-группу, в которой содержится арил группа, как это описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилокси групп включают фенокси и нафтокси. Связь с родительским фрагментом - через эфирный кислород.

"Аралкилокси" означает аралкил-О-группу, в которой содержащаяся группа аралкила является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих аралкилокси групп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси. Связь с родительским фрагментом - через эфирный кислород.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой содержится алкильная группа, как это описано выше. Неограничивающие примеры подходящих групп алкилтио включают метилтио и этилтио. Связь с родительским фрагментом - через серу.

"Арилтио" означает арил-S-группу, в которой содержится арил группа, как это описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилтио групп включают фенилтио и нафтилтио. Связь с родительским фрагментом - через серу.

"Аралкилтио" означает аралкил-S-группу, в которой содержится аралкильная группа, как это описано выше. Неограничивающим примером подходящей аралкилтио группы является бензилтио. Связь с родительским фрагментом - через серу.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-О-СО-группу. Неограничивающие примеры подходящих алкоксикарбонил групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил. Связь с родительским фрагментом - через карбонил.

"Арилоксикарбонил" означает арил-О-С(О)-группу. Неограничивающие примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Связь с родительским фрагментом - через карбонил.

"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-О-С(О)-группу. Неограничивающим примером подходящей аралкоксикарбонил группы является бензилоксикарбонил. Связь с родительским фрагментом - через карбонил.

"Алкилсульфонил" означает алкил-S(O₂)-группу. Предпочтительными группами являются те, в которых алкильная группа - низший алкил. Связь с родительским фрагментом - через сульфонил.

"Арилсульфонил" означает арил-S(O₂)-группу. Связь с родительским фрагментом - через сульфонил.

Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на указанном атоме заменяется с выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность назначенного атома при существующих обстоятельствах не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если результатом таких комбинации есть устойчивые соединения. Под "устойчивым соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое является достаточно надежным, чтобы пережить выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и композиции в эффективное терапевтическое средство.

Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или остатками.

Термин "очищенный", "в очищенном виде" или "в выделенной и очищенной форме" для соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после того, как оно выделено из синтетического процесса (например, из реакционной смеси), или естественного источника или комбинации из них. Таким образом, термин «очищенный», «в очищенном виде" или "в выделенной и очищенной форме" для соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после того, как оно получено в результате процесса очистки или процесса, описанного в настоящем документе или хорошо известного специалистам в данной области (например, хроматографии, перекристаллизации и т.п.) в достаточной чистоте, чтобы быть характеризуемым стандартными аналитическими способами, описанными в настоящем документе или хорошо известными специалистам в данной области.

Следует также отметить, что любые углероды, а также гетероатомы с неудовлетворенными валентностями в тексте, схемах, таблицах и примерах здесь, как предполагается, имеют достаточное количество атомов водорода для удовлетворения валентностей. И один или более из этих атомов водорода может быть дейтерием.

Если функциональная группа в соединении называется "защищенной", это означает, что эта группа находится в измененном виде, чтобы исключить нежелательные побочные реакции на защищаемом сайте, когда соединение подвергается реакции. Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области, а также по ссылкам на стандартные учебники такие как, например, Т.W.Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R² и т.д.) встречается более чем один раз в любом компоненте или в Фор