Сокристаллические формы трамадола и nsaid

Сокристаллические формы трамадола и nsaid

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к сокристаллическим формам трамадола и NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), способам их получения и их применениям в качестве лекарственных средств или в фармацевтических готовых формах, более конкретно для лечения боли.

Боль является комплексной реакцией, которая была функционально классифицирована на сенсорные, моторные и аффективные компоненты. Сенсорный аспект включает в себя информацию о местоположении и интенсивности раздражителя, тогда как можно считать, что адаптивным компонентом является активация модуляции эндогенной боли и моторное планирование в отношении реакций избегания. Аффективный компонент, по-видимому, включает в себя оценивание неприятности боли и действия раздражителя, а также негативных эмоций, запускаемых памятью и контекстом этого болезненного раздражителя.

В общем, состояния боли могут быть подразделены на хронические и острые. Хроническая боль включает в себя невропатическую боль и хроническую воспалительную боль, например, артрит, или боль неизвестного происхождения, такую как фибромиалгия. Острая боль обычно сопровождает повреждение не-невральной ткани, например, повреждение ткани в результате хирургической операции или воспаления, или мигрень.

Известно, что многие лекарственные средства являются применимыми для лечения боли. Производные морфина показаны для лечения умеренной-острой боли у человека. Аналгезирующее действие получают через их действие на морфиновые рецепторы, предпочтительно µ-рецепторы. Среди этих производных морфина могут быть упомянуты морфин, кодеин, петидин, декстропропоксифенметадон, ленефопан и другие.

Одним из морфиновых производных, которое показало очень хорошие результаты при пероральном введении и которое широко распространено на рынке, является Трамадол, также доступный в качестве физиологически приемлемой соли, в частности, в виде хлоргидрата. Трамадол, химическим названием которого является 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, имеет следующую формулу:

Эта структура имеет два различных хиральных центра и, следовательно, может существовать в виде различных диастереоизомеров, среди которых трамадол является цис-диастереоизомером: (1R, 2R) или (1S, 2S), оба из которых известны также как (+)-трамадол и (-)-трамадол и оба из которых вносят вклад различными способами в его активность.

Из существующего уровня техники можно предположить, что это соединение не является ни полностью опиоид-подобным, ни не подобным опиоидам. Некоторые исследования показали, что трамадол является агонистом опиоидов, тогда как клинический опыт указывает на то, что он лишен многих из типичных побочных действий агониста опиоидов, например, угнетения дыхания, запора или толерантности.

Вследствие их недостатков, опиоиды могут не всегда назначаться повторно или в более высоких дозах в качестве анальгетиков для лечения боли. Побочные действия опиоидов известны в данной области, в том числе, например, J. Jaffe in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8^th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, pages 522-573.

Таким образом, было предложено объединять опиоиды с другими лекарственными средствами, которые не являются опиоидными анальгетическими агентами, для уменьшения количества опиодов, необходимых для получения эквивалентной степени аналгезии. Сообщалось, что среди этих комбинаций особый интерес представляет ассоциация трамадола с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) (EP-0 546 676).

Таким образом, целью данного изобретения было обеспечение нового способа улучшения свойств трамадола, в частности, в отношении лечения боли, обеспечением новых применимых в качестве лекарственных средств форм трамадола.

Особенно желательные улучшения/преимущества этой новой применимой в качестве лекарственного средства формы могли бы включать в себя:

• улучшение физико-химических свойств для облегчения приготовления, технологии приготовления лекарственного средства, изготовления или улучшения абсорбции и/или биодоступности;

следовательно,

• придание большей активности в сравнении трамадолом в виде основания или гидрохлоридной солью; или

• обеспечение формы трамадола с дополнительным активным агентом, имеющим собственное полезное фармакологическое действие, позволяющее таким образом получать высокоэффективное отношение доза/масса конечного активного вещества лекарственного средства или даже

• позволяющее применение более низкой терапевтической дозы либо трамадола, либо дополнительного активного агента, NSAID, или обоих;

• достижение синергического действия посредством объединения трамадола и дополнительного активного агента, NSAID, в одной и той же применимой в качестве лекарственного средства форме; или

дополнительно

• удаление или ослабление горького вкуса трамадола;

• обеспечение легкого получения, легкого изготовления или

• обеспечение большей гибкости в приготовлении или облегчение его изготовления,

• придание высокой растворимости, следовательно, обеспечение лучших скоростей растворения, в частности, при растворении в водном физиологическом окружении, или

• улучшение стабильности этой сокристаллической формы в сравнении с физической смесью трамадол/активный агент (NSAID) при том же самом соотношении;

• возможность новых способов введения;

также

• возможность - если необходимо - объединения трамадола с обычно химически несовместимым активным агентом в одной и той же готовой форме или даже в непосредственном контакте, без необходимости изолирования трамадола;

или, наконец

• минимизацию/уменьшение побочных действий, в частности, тяжелых побочных действий, приписываемых трамадолу.

Другие желаемые улучшения/преимущества этой новой применимой в качестве лекарственного средства формы могли бы включать в себя активность в заболеваниях или симптомах, в которых существующее в настоящее время лечение является недостаточным, таких как ишиалгия или плечелопаточный периартрит (синдром Дюплея).

Наиболее желательно, эти новые применимые в качестве лекарственных средств формы должны объединять в себе более одного, предпочтительно большую часть, из этих преимуществ.

Эта цель была достигнута обеспечением новых сокристаллических форм трамадола. Было обнаружено, что трамадол был способен образовывать сокристаллические формы с NSAID. Эти сокристаллические формы обнаруживают улучшенные свойства в сравнении с одним трамадолом, а также хорошую аналгезирующую активность. Полученные таким образом сокристаллические формы имеют специфическую стехиометрию, которая зависит от структуры каждого NSAID. При подходящих обстоятельствах еще одним преимуществом этих новых применимых в качестве лекарственных средств форм является, возможно, также достижение некоторой модуляции фармакологических эффектов. Хотя в течение нескольких лет признавалось обычно, что API (активные фармацевтические ингредиенты), подобные трамадолу, образуют кристаллические полиморфы, сольваты, гидраты и аморфные формы, имеется мало сведений о том, какие API будут образовывать сокристаллические формы. Сокристаллические формы являются особым типом кристаллической формы, которые обеспечивают новый путь для модуляции формы API и, следовательно, модуляции свойств API. Сокристаллические формы содержат API и по меньшей мере один другой компонент, которые кристаллизуются вместе. Выбор другого компонента помогает определить, будет ли образовываться сокристаллическая форма и какие свойства будет иметь эта сокристаллическая форма. Именно в том случае, когда полиморфная, сольватная, гидратная или аморфная форма API может модулировать стабильность, растворимость и гигроскопичность, сокристаллическая форма может модулировать те же самые свойства.

Таким образом, основной целью данного изобретения является сокристаллическая форма, содержащая трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и по меньшей мере одно NSAID.

"Применимая в качестве лекарственного средства форма (трамадола)" определяется в данном контексте как любая форма (соль, аморфный кристалл, раствор, дисперсия, смесь и т.д.), которую может принять трамадол, которая все еще может быть изготовлена в виде фармацевтической готовой формы, применимой в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или симптома, в частности, боли.

"Сокристаллическая форма” определяется в данном контексте как кристаллический материал, содержащий два или более соединений при температуре окружающей среды (20-25°C, предпочтительно 20°C), из которых по меньшей мере два удерживаются вместе слабым взаимодействием, причем по меньшей мере одно из этих соединений является сокристалл-образующим компонентом. Слабое взаимодействие определяется как взаимодействие, которое не является ни ионным, ни ковалентным и включает в себя, например: водородные связи, ван-дер-ваальсовы силы и взаимодействия π-π. Сольваты трамадола, которые не содержат дополнительно сокристалл-образующего компонента, не являются сокристаллами согласно данному изобретению. Однако эти сокристаллы могут включать в себя одну или несколько сольватных молекул в кристаллической решетке. Именно для ясности понимания это различие между кристаллической солью и сокристаллом должно быть подчеркнуто здесь. API, связанный с другим соединением с образованием соли посредством ионного взаимодействия, может считаться одним "соединением" согласно данному изобретению, но не может сам считаться двумя соединениями.

В настоящее время в научной литературе существует дискуссия в отношении правильного применения слова «сокристалл» (см., например, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467 and Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). Недавняя статья Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9) дает определение сокристалла, которое находится в соответствии с приведенным выше определением, и, следовательно, является также определением "сокристалла" в соответствии с этим изобретением. Согласно этой статье "сокристалл является многокомпонентным кристаллом, в котором все компоненты являются твердыми при температуре окружающей среды в их чистой форме. Эти компоненты состоят из молекулы-мишени или иона-мишени и молекулярного сокристалл-образующего компонента (компонентов); находясь в сокристалле, они сосуществуют на молекулярном уровне в пределах единого кристалла”.

"Сокристалл-образующий компонент" определяется в данном контексте как молекула, являющаяся активным агентом, выбранным из NSAID, и с которой трамадол способен образовывать сокристаллы.

"Активные агенты" являются API, которые обнаруживают фармацевтическое действие и, следовательно, могут быть идентифицированы как являющиеся фармацевтически активными. В более узком смысле, это определение включает в себя все API, находящиеся на рынке или в клиническом испытании для лечения заболеваний. "Активные агенты с аналгезирующей активностью" являются API (Активными Фармацевтическими Ингредиентами), которые обнаруживают эффективность в хорошо известных моделях боли животных, и, следовательно, могут быть идентифицированы как являющиеся анальгетиками. В более узком смысле, это определение включает в себя все API, находящиеся на рынке или в клиническом испытании для маркировки, включающей в себя показание, подпадающее под определение боли, в том числе мигрени. Эти указания могут включать в себя острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, гипералгезию, аллодинию или раковую боль, в том числе диабетическую невропатию или диабетическую периферическую невропатию, остеоартрит или фибромиалгию и все их субформы. Примеры "активных агентов с аналгезирующей активностью" включают в себя NSAID, такие как напроксен или ибупрофен, прегабалин или трамадол и его N-дезметил-метаболит.

"Боль" определяется Международной Ассоциацией по изучению боли (IASP) как "неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, ассоциированное с фактическим или потенциальным повреждением ткани, или описанное в связи с таким повреждением” (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя боль всегда является субъективной, ее причины или синдромы могут быть классифицированы.

Согласно IASP "аллодиния" определяется как "боль вследствие стимула, который обычно не провоцирует боль" (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). Даже хотя симптомы аллодинии, наиболее вероятно, ассоциируются как симптомы невропатической боли, это необязательно имеет место, так что имеются симптомы аллодинии, не связанные с невропатической болью, хотя и приводящие к аллодинии в некоторых областях, более широких, чем невропатическая боль.

IASP описывает также следующее различие между "аллодинией", "гипералгезией" и "гиперпатией" (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212):

Аллодиния	Пониженный порог	Стимул и способ реакции различаются
Гипералгезия	Увеличенная реакция	Стимул и степень реакции являются одинаковыми
Гиперпатия	Повышенный порог; увеличенная реакция	Стимул и степень реакции могут быть одинаковыми или различными

Согласно IASP "невропатия" определяется как "первичное повреждение или дисфункция в нервной системе" (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211). Невропатическая боль может иметь центральное или периферическое происхождение.

"Ишиалгия" или "ишиалгический неврит” определяется здесь как набор симптомов, включающих в себя боль, которая происходит из раздражения седалищного нерва или его корней.

"Плечелопаточный периартрит (синдром Дюплея)" или "слипчивый капсулит" определяется здесь как симптом, в котором соединительная ткань, окружающая плечевой сустав или саму капсулу сустава, вызывает хроническую боль, становится воспаленной и ригидной.

"Анкилозирующий спондилит" или "Болезнь Бехтерева" является хроническим воспалительным артритом и аутоиммунным заболеванием. Он поражает большей частью суставы в позвоночнике и крестцово-подвздошные кости в тазе, вызывая в конечном счете слияние позвоночного столба.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы согласно этому изобретению, NSAID имеет по меньшей мере одну функциональную группу из группы, состоящей из групп простого эфира, простого тиоэфира, спирта, тиола, альдегида, кетона, тиокетона, нитратного эфира, фосфатного эфира, тиофосфатного эфира, сложного эфира, сложного тиоэфира, сульфатного эфира, карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, сульфоновой кислоты, амида, первичного амина, вторичного амина, аммиака, третичного амина, тиоцианата, цианамида, оксима, нитрила, диазо, органогалогенида, нитро, S-гетероциклического кольца, тиофена, N-гетероциклического кольца, пиррола, О-гетероциклического кольца, фурана, эпоксида, пероксида, гидроксамовой кислоты, имидазола и пиридина;

предпочтительно, в которых NSAID имеет по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из групп спирта, тиола, сложного эфира, карбоновой кислоты, первичного амина, вторичного амина, третичного амина.

В другом варианте осуществления NSAID имеет по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из групп спирта, сложного эфира или карбоновой кислоты.

В одном дополнительном варианте осуществления сокристаллической формы согласно этому изобретению NSAID выбраны таким образом, что в сравнении с одним трамадолом или со смесью трамадола и соответствующих активных агентов:

• растворимость сокристаллической формы повышена; и/или

• зависимость доза-ответ сокристаллической формы усилена; и/или

• эффективность сокристаллической формы повышена; и/или

• растворимость сокристаллической формы увеличена; и/или

• биодоступность сокристаллической формы увеличена; и/или

• стабильность сокристаллической формы повышена; и/или

• гигроскопичность сокристаллической формы снижена; и/или

• разнообразие форм сокристаллической формы уменьшено и/или

• морфология сокристаллической формы модулируется.

"Смесь трамадола и соответствующего активного агента/соответствующих активных агентов" определяется как смесь представляющего интерес активного агента или представляющих интерес активных агентов (NSAID) с трамадолом, которая является только физической смесью без каких-либо связывающих сил между этими соединениями и, следовательно, не включает в себя ни соли, ни другой сокристаллической формы.

В следующем варианте осуществления сокристаллической формы по данному изобретению, молярное отношение между трамадолом и NSAID отличается от 1. Это может иметь преимущество возможности развития не-эквимолярного отношения между трамадолом и активным агентом/активными агентами в фиксированной дозе со всеми преимуществами сокристаллической формы.

NSAID имеют аналгезирующую активность в ряде болевых симптомов, с ацетилсалициловой кислотой, известной под ее товарным названием аспирин - несмотря на то, что она используется более 100 лет - являющейся выдающимся используемым фармацевтически средством. Наряду с аспирином, другие NSAID (и COX-INHIBITORS), применение которых обычно также направлено на противовоспалительное действие, такие как ибупрофен, напроксен или диклофенак, находятся среди наиболее часто применяемых во всем мире фармацевтических соединений. Основой их активности является ингибирование циклооксигеназы (СОХ), одной из двух активностей простагландин-эндопероксидсинтазы (PGHS). Она является ключевым ферментом в пути простагландина. Предпочтительными NSAID является NSAID с функцией карбоновой кислоты. Предпочтительные примеры включают в себя салицилаты, антранилаты, арилуксусные кислоты/арилалкановые кислоты и арилпропионовые кислоты.

В литературе обсуждается вопрос о том, должен ли парацетамол/ацетаминофен рассматриваться как NSAID. Таким образом - в одном варианте осуществления этого изобретения - парацетамол/ацетаминофен не считается NSAID и, следовательно, исключается/выводится из (списка) NSAID (сокристалл-образующих агентов) согласно этому изобретению.

В одном дополнительном варианте осуществления сокристаллической формы в соответствии с этим изобретением NSAID выбрано из:

- Ацетилсалициловой кислоты;

- Трифлузала;

- HTB (2-гидрокси-4-трифторметилбензойной кислоты);

- Дифлунизала;

- Меклофенамовой кислоты;

- Мефенамовой кислоты;

- Нифлумовой кислоты;

- Флуфенамовой кислоты;

- Диклофенака;

- Лоназолака;

- Ацеметацина;

- Индометацина;

- Толметина;

- Сулиндака;

- Этодолака;

- Кетеролака;

- Флурбипрофена;

- (RS)-Флурбипрофена;

- Эсфлурбипрофена;

- Ибупрофена;

- (RS)-Ибупрофена;

- S-(+)-Ибупрофена;

- Кетопрофена;

- (rac)-Кетопрофена;

- R-(-)-Кетопрофена;

- Бермопрофена;

- Пелубипрофена;

- Тенозала;

- Аценейраминовой кислоты;

- Пиразолака;

- Ксинопрофена;

- Флобуфена;

- Аниролака;

- Золипрофена;

- Бромфенака;

- Пемедолака;

- Декспемедолака;

- Биндарита;

- Ромазарита;

- Напроксена;

- (S)-Напроксена;

- (R)-Напроксена;

- Тиапрофеновой кислоты;

- Кеторолака;

- Фенбуфена;

- Фенопрофена;

- Флобуфена или

- Оксапрозина.

В общем, должно быть понятно, что все эти NSAID, которые имеют по меньшей мере один стереогенный центр, включены здесь в их рацемической форме или в виде диастереоизомеров или энантиомеров или их смесей.

В следующем варианте осуществления, NSAID является Коксибом, селективным ингибитором СОХ-2. Таким образом, другим предпочтительным вариантом этого изобретения является фармацевтическое соединение, содержащее трамадол и по меньшей мере один COX-ингибитор, выбранный из NSAID, являющегося Коксибом. Примерами Коксиба являются: целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и цимикоксиб.

Таким образом, особенно предпочтительным является фармацевтическое соединение, содержащее трамадол и целекоксиб, предпочтительно фармацевтическое соединение, содержащее (ras)-трамадол^.HCl и целекоксиб.

В следующем варианте сокристаллической формы по данному изобретению, NSAID выбрано из:

- Ацетилсалициловой кислоты;

- Трифлузала;

- HTB (2-гидрокси-4-трифторметилбензойной кислоты);

- Дифлунизала;

- Меклофенамовой кислоты;

- Мефенамовой кислоты;

- Нифлумовой кислоты;

- Флуфенамовой кислоты;

- Диклофенака;

- Лоназолака;

- Ацеметацина;

- Индометацина;

- Толметина;

- Сулиндака;

- Этодолака;

- Кетеролака;

- Флурбипрофена;

- (RS)-Флурбипрофена;

- Эсфлурбипрофена;

- Ибупрофена;

- (RS)-Ибупрофена;

- S-(+)-Ибупрофена;

- Кетопрофена;

- (rac)-Кетопрофена;

- R-(-)-Кетопрофена;

- Бермопрофена;

- Пелубипрофена;

- Тенозала;

- Аценейраминовой кислоты;

- Пиразолака;

- Ксинопрофена;

- Флобуфена;

- Аниролака;

- Золипрофена;

- Бромфенака;

- Пемедолака;

- Декспемедолака;

- Биндарита;

- Ромазарита;

- Напроксена;

- (S)-Напроксена;

- (R)-Напроксена;

- Тиапрофеновой кислоты;

- Кеторолака;

- Фенбуфена;

- Фенопрофена;

- Флобуфена или

- Оксапрозина или

- Целекоксиба;

- Эторикоксиба;

- Лумиракоксиба;

- Парекоксиба;

- Рофекоксиба;

- Вальдекоксиба или

- Цимикоксиба.

Термин "соль” должен пониматься в значении любой формы трамадола или NSAID по этому изобретению, в которой эта форма предполагает ионную форму, или является заряженной или связанной с противоионом (катионом или анионом) или является раствором. Под этим термином понимаются также комплексы трамадола или NSAID с другими молекулами и ионами, в частности, комплексы, которые образуются через ионные взаимодействия. Этот термин включает в себя также физиологически приемлемую соль.

Термин "сольват” по этому изобретению должен пониматься в значении любой формы трамадола или NSAID, к которой это соединение присоединено через нековалентное связывание другой молекулы (наиболее вероятно, полярного растворителя), в частности, включающей в себя гидраты и сольваты спиртов, например сольват метанола.

Представляющим большой интерес NSAID, которое должно быть сокристалл-образующим агентом с трамадолом, является продаваемое на рынке лекарственное средство напроксен. Химическим названием его (S)-энантиомера, продаваемого на рынке (S)-напроксена, является (S)-(6-метокси-2-нафтил)пропионовая кислота, которая также описана в качестве физиологически приемлемой соли. Она имеет эмпирическую формулу C₁₄H₁₄O₃, точку плавления 153°C и pKa 4,2.

(R)-энантиомер, (R)-напроксен, химическим названием которого является (R)-(6-метокси-2-нафтил)пропионовая кислота, имеющий ту же самую формулу C₁₄H₁₄O₃, точку плавления 153°C и pKa 4,2, обнаруживает следующую формулу.

Таким образом, другой очень предпочтительный аспект этого изобретения относится к сокристаллической форме согласно данному изобретению, в которой NSAID является напроксеном, его энантиомерами или солями. В частности, она относится к сокристаллической форме этого изобретения, в которой NSAID является (S)-напроксеном или (R)-напроксеном.

Другой вариант осуществления этого изобретения относится к сокристаллической форме по этому изобретению, в которой тремадолом является (-)-трамадол или (+)-трамадол.

Как иллюстрируется более подробно ниже, трамадол и, особенно, его энантиомеры (+)-трамадол и (-)-трамадол образуют сокристаллические формы с напроксеном, в частности, с (S)-напроксеном и (R)-напроксеном. Обычно полученные сокристаллические формы имеют конкретную стехиометрию, которая зависит от структуры каждого сокристалл-образующего NSAID. В каждом конкретном случае сокристаллической формы между трамадолом и напроксеном, являющимся сокристалл-образующим агентом, молекулярное отношение между трамадолом и напроксеном равно 1:2.

В следующем предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, сокристаллическая форма по этому изобретению выбрана из:

• сокристаллической формы, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен;

• сокристаллической формы, содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен;

• смеси энантиомеров сокристаллических форм, содержащих (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен, и сокристаллических форм, содержащих (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен;

• причем любая из вышеуказанных сокристаллических форм является сокристаллической формой сольвата спирта, наиболее предпочтительно является сокристаллической формой сольвата метанола.

В одном высокопредпочтительном варианте осуществления этих выбранных сокристаллических форм, молекулярное соотношение между трамадолом и напроксеном равно 1:2.

В одном предпочтительном варианте сокристаллической формы с молекулярным отношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен или содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен или смесь энантиомеров этих сокристаллических форм, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину порошковой дифракции рентгеновских лучей с пиками [2θ] при 4,3, 8,7, 9,5, 10,2, 10,6, 11,3, 12,1, 12,7, 13,2, 13,7, 14,3, 14,6, 14,8, 15,5, 15,7, 16,0, 16,2, 17,0, 17,4, 17,9, 18,1, 18,7, 19,1, 19,4, 19,7, 20,1, 20,5, 20,8, 21,1, 21,4, 21,6 и 21,8 [°].

Величины 2θ получали с использованием излучения меди (Cu_Kα1 1,54060 Å).

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащего (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен, или содержащего (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен, или смесь энантиомеров этих сокристаллических форм, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (Fourier Transform Infra Red) с полосами поглощения при 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 и 704 см^-1.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен, или содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен, или энантиомерные смеси этих сокристаллических форм, эта сокристаллическая форма имеет моноклинную элементарную ячейку со следующими размерами:

a=9,512(2) Å

b=40,5736(11) Å

с=10,323(4) Å

α=90°

β=96,29(1)°

γ=90°.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен, или содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен или энантиомерные смеси этих сокристаллических форм, эндотермический пик этой сокристаллической формы, соответствующий точке плавления, имеет начало при 82°C.

В другом предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (S)-напроксен, или содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен или энантиомерные смеси этих сокристаллических форм, эндотермический пик этой сокристаллической формы, соответствующий точке плавления, имеет начало при 82°C-84°C.

В другом предпочтительном варианте осуществления сокристаллическая форма с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением, содержащая (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен, находится в виде сольвата метанола.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением в форме сольвата метанола, содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину порошковой дифракции рентгеновских лучей с пиками [2θ] при 4,1, 6,6, 9,0, 9,2, 10,4, 11,0, 11,5, 12,3, 12,5, 12,7, 13,0, 13,2, 13,8, 14,9, 15,4, 16,2, 17,2, 17,6, 18,1, 18,5, 19,1, 19,3, 19,6, 19,9, 20,1, 20,4, 20,9, 21,0, 21,5, 22,0, 22,3 и 22,6 [°].

Величины 2θ получали с использованием излучения меди (Cu_Kα1 1,54060 Å).

В другом предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между трамадолом и напроксеном 1:2 в соответствии с этим изобретением в форме сольвата метанола, содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и (R)-напроксен, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (Fourier Transform Infra Red) с полосами поглощения при 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 и 1362 см^-1.

Как иллюстрировано более подробно ниже, трамадол образует сокристаллические формы с (S)-напроксеном. Обычно полученные сокристаллические формы имеют конкретную стехиометрию, которая зависит от структуры каждого сокристалл-образующего агента. В этом конкретном случае сокристаллической формы с (S)-напроксеном, являющимся NSAID, молекулярное соотношение между трамадолом и (S)-напроксеном равно 1:2.

Представляющими большой интерес NSAID, которые должны быть сокристалл-образующими агентами с трамадолом, являются Коксибы. Наболее важным из них является продаваемое на рынке лекарственное средство целекоксиб. Его химическим названием является 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид. Он имеет эмпирическую формулу C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S.

В другом варианте осуществления сокристаллической формы в соответствии с этим исследованием NSAID выбрано из:

- Целекоксиба,

- Эторикоксиба,

- Лумирикоксиба,

- Парекоксиба,

- Рофекоксиба,

- Вальдекоксиба или

- Цимикоксиба.

Другой очень предпочтительный аспект этого изобретения относится к сокристаллической форме в соответствии с данным изобретением, в которой NSAID является целекоксибом или его солями.

Как иллюстрировано более подробно ниже, трамадол - и особенно рацемат - образует сокристаллические формы с целекоксибом. Обычно полученные сокристаллические формы имеют конкретную стехиометрию, которая зависит от структуры каждого сокристалл-образующего NSAID. В этом конкретном случае сокристаллической формы между (rac)-трамадолом и целекоксибом, являющимся сокристалл-образующим агентом, молекулярное соотношение между трамадолом и целекоксибом равно 1:1.

В следующем предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, сокристаллическая форма по этому изобретению выбрана из:

• сокристаллической формы, содержащей (rac-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;

• сокристаллической формы, содержащей (+)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб;

• сокристаллической формы, содержащей (-)-трамадол в виде свободного основания или в виде физиологически приемлемой соли и целекоксиб; или предпочтительно

• сокристаллической формы, содержащей (rac)-трамадол^.HCl (гидрохлоридную соль трамадола) и целекоксиб.

В высокопредпочтительном варианте осуществления этих выбранных сокристаллических форм молекулярное соотношение между (rac)-трамадол^.HCl и целекоксибом равно 1:1.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между (rac)-трамадол^.HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с этим изобретением, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину порошковой дифракции рентгеновских лучей с пиками [2θ] при 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 и 37,2 [°].

Величины 2θ получали с использованием излучения меди (Cu_Kα1 1,54060 Å).

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между (rac)-трамадол^.HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с этим изобретением, эта сокристаллическая форма обнаруживает картину инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (Fourier Transform Infra Red) с полосами поглощения при 3481,6 (м), 3133,5 (м), 2923,0 (м), 2667,7 (м), 1596,0 (м), 1472,4 (м), 1458,0 (м), 1335,1 (м), 1288,7 (м), 1271,8 (м), 1168,7 (с), 1237,3 (м), 1168,7 (с), 1122,6 (с), 1100,9 (м), 1042,2 (м), 976,8 (м), 844,6 (м), 820,1 (м), 786,5 (м) и 625,9 (м) см^-1.

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между (rac)-трамадол^.HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с этим изобретением, эта сокристаллическая форма имеет ромбическую элементарную ячейку со следующими размерами:

a=11,0323(7) Å

b=18,1095(12) Å

c=17,3206(12) Å

В одном предпочтительном варианте осуществления сокристаллической формы с молекулярным соотношением между (rac)-трамадол^.HCl и целекоксибом 1:1 в соответствии с этим изобретением, эндотермический пик этой сокристаллической формы, соответствующий точке плавления, имеет начало при 164°C.

Другой вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения сокристаллической формы в соответствии с этим изобретением, описанного выше, предусматривающему стадии:

(a) растворения или суспендирования NSAID в растворителе; необязательно нагревания этого раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения этого раствора или дисперсии;

(b) растворения вместе со стадией или после стадии, или перед стадией (а) трамадола в виде свободного основания или в виде соли в растворителе;

(c) добавления раствора (b) к раствору (a) и смешивания их;

(d) охлаждения смешанного раствора/смешанной дисперсии стадии (c) до температуры окружающей среды;

(e) необязательно выпаривания части или всего этого растворителя; и

(f) отфильтровывания полученных сокристаллических форм.

Другой вариант данного изобретения относится к способу получения сокристаллической формы в соответствии с этим изобретением, описанного выше, предусматривающему стадии:

(a) растворения или суспендирования NSAID в растворителе; необязательно нагревания этого раствора или дисперсии до температуры выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения этого раствора или дисперсии;

(b) растворения вместе со стадией или после стадии, или перед стадией (а) трамадола в виде свободного основания или в виде соли в растворителе, необязательно вместе со стадией (а) растворением трамадола уже вместе с NSAID на стадии (а);

(c) необязательно добавления раствора (b) к раствору (a) и смешивания их;

(d) необязательно добавления растворителя к раствору (а), (b) или (с) и смешивания их;

(е) охлаждения смешанного раствора/смешанной дисперсии стадии (а), (b), (c) или (d) до температуры окружающей среды или ниже;

(f) необязательно выпаривания части или всего растворителя; и

(g) отфильтровывания полученных сокристаллических форм.

"Температура окружающей среды (комнатная температура)" определяется здесь как температура между 20 и 25°C, предпочтительно 20°C.

Растворители, применимые в этих способах, включают в себя воду или органические растворители, предпочтительно ра