Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению

Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому антибиотику, характеризующемуся подобной эритромицину структурой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к макролидному соединению, содержащему в 4′′-положении кладинозы метильную группу, замещенную содержащим атом азота заместителем, и к промежуточному продукту его синтеза.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Эритромицин A представляет собой антибиотик, который широко использовался в качестве терапевтического средства для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, микоплазмами и т.п. Однако эритромицин характеризуется недостаточно устойчивой фармакокинетикой вследствие его расщепления желудочным соком. Поэтому были исследованы производные эритромицина, обладающие большей устойчивостью к кислотам. В результате были разработаны обладающие стабильной фармакокинетикой макролиды, такие как кларитромицин, азитромицин (патентные документы 1 и 2) и рокситромицин. Указанные макролидные средства применялись в терапии респираторных инфекционных заболеваний у амбулаторных пациентов, а потому требуется, чтобы они обладали мощной антибактериальной активностью, особенно в отношении пневмококков, стрептококков и Haemophilus influenzae, которые часто выделяются в клинике. Кроме того, поскольку у пациентов с приобретенной пневмонией очень часто выделялись резистентные к макролидам пневмококки, крайне важным считается тот факт, что они эффективны в отношении резистентных пневмококков.

В результате различных исследований в течение последних лет, Agouridas et al. в 1995 году обнаружили HMR3647 (телитромицин, патентный документ 3), а затем Or et al. в 1998 году обнаружили ABT-773 (цетромицин, патентный документ 4), в качестве макролидов, эффективных в отношении как резистентных к эритромицину пневмококков, так и резистентных к эритромицину стрептококков. Затем сообщалось о 2-фторкетолиде (патентный документ 5), эффективность которого была еще более усилена.

Однако большая часть макролидных соединений, содержащих в 4′′-положении кладинозы метильную группу, замещенную содержащим атом азота заместителем, представляют собой соединения азалидного типа, структурно характеризующиеся наличием атома азота в лактоновом кольце (патентный документ 6), и почти не сообщалось о соединениях, характеризующихся структурой, отличной от азалидной.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: Патент США № 4474768

Патентный документ 2: Патент США № 4517359

Патентный документ 3: EP 680967

Патентный документ 4: WO 98/09978

Патентный документ 5: WO 02/32919

Патентный документ 6: WO 98/56801

Раскрытие настоящего изобретения

Цель, поставленная в настоящем изобретении

Целью настоящего изобретения является предоставление структурно нового соединения, которое является эффективным в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы), а также в отношении бактерий, традиционно чувствительных к эритромицину.

Средства достижения поставленной цели

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования новых макролидных соединений, и в результате обнаружили, что описанные ниже соединения обладают улучшенной антибактериальной активностью, оформив тем самым настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет:

(1) Соединение, представленное следующей формулой (I):

Формула 1

,

где в формуле

Me представляет собой метильную группу,

R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR⁷⁸COR⁷⁹ или формулой -NR⁸⁰SO₂R⁸¹, где R⁷⁸ и R⁸⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, и где R⁷⁹ и R⁸¹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой C_1-6алкильную группу) или C_1-6алкилсульфонильную группу,

R² представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C_7-12аралкильной группы и C_1-6алкильной группы), C_1-6алканоильную группу (C_1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой) или C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или

R¹ и R² могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и С_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой)),

группа заместителей 1 представляет собой группу, состоящую из C_1-6алкилсульфонильной группы, C_1-6алкоксигруппы, С_3-6циклоалкильной группы, гидроксигруппы, фенильной группы (фенильная группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкоксигруппами), 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкильными группами), и группу, представленную формулой -CONR⁷R⁸, формулой -SO₂NR⁹R¹⁰, формулой -NR¹¹COR¹², формулой -NR¹³CO₂R¹⁴, формулой -NR¹⁵SO₂R¹⁶ или формулой -NR¹⁷R¹⁸,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

R¹² представляет собой фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкоксигруппами),

R¹⁶ представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкоксигруппами),

R¹⁷ и R¹⁸, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (С_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, С_1-6алкоксигруппы и С_3-6циклоалкильной группы), C_2-6алкенильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, C_1-6алканоильную группу, C_7-12аралкильную группу (C_7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкоксигруппами) или гетероаралкильную группу (гетероаралкильная группа может быть замещена 1-3 C_1-6алкоксигруппами), или

R¹⁷ и R¹⁸ могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 2, или 6-членной частично насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 2,

группа заместителей 2 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, оксогруппы, C_1-6алкоксииминогруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы, группы, представленной формулой -CONR¹⁹R²⁰ (R¹⁹ и R²⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу), C_1-6галогеналкильной группы и C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, аминогруппы и C_1-6алкиламиногруппы),

R³ представляет собой атом водорода, или

R³ и R¹ могут быть объединены вместе с образованием карбонильной группы,

R⁴ представляет собой гидроксигруппу, C_1-6алкоксигруппу или группу, представленную формулой OCONR²¹R²² (R²¹ и R²², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или С_2-6алкенильную группу, замещенную одной гетероарильной группой),

Z представляет собой группу, представленную формулой CHR²³ (R²³ представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу), формулой C(=О) или формулой C(=N-OR²⁴),

R²⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена C_1-6алкоксигруппой, аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой) или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, или

R⁴ и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (II):

Формула 2

R⁵ представляет собой гидроксигруппу, C_1-6алкоксигруппу или группу, представленную формулой OCONR²⁵R²⁶ (R²⁵ и R²⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу),

R⁶ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, или

R⁵ и R⁶ могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (III):

Формула 3

R²⁷ представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой CHR²⁸ или формулой NR²⁹,

R²⁸ представляет собой атом водорода, цианогруппу или C_1-6алкилсульфанильную группу (C_1-6алкилсульфанильная группа может быть замещена гетероарильной группой, которая может быть замещена одной аминогруппой),

R²⁹ представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C_1-6алкоксигруппу (C_1-6алкоксигруппа может быть замещена фенильной группой), 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6алкилсульфонильной группой или дифенилметильной группой), группу, представленную формулой -NR³⁰R³¹, формулой -NR³²CSNR³³R³⁴, формулой -NR³²CO₂R³⁵, формулой -NR³²COR³⁶, формулой -NR³²SO₂R³⁷, формулой -NR³²CONR³⁸R³⁹, формулой -NR³²SO₂NR⁴⁰R⁴¹ или формулой -N=С-NR⁴²R⁴³, или C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3,

R³⁰ и R³¹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена C_1-6алкилсульфонильной группой, фенильной группой или гетероарильной группой),

R³², R³³, R³⁴, R³⁷, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴² и R⁴³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

R³⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или C_7-12аралкильную группу,

R³⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена C_1-6алкилсульфонильной группой) или C_7-12аралкильную группу,

R³⁸ и R³⁹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена C_3-6циклоалкильной группой), С_2-6алкенильную группу, C_7-12аралкильную группу (C_7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы) или гетероаралкильную группу,

группа заместителей 3 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, С_3-6циклоалкильной группы, C_1-6алкилсульфанильной группы, C_1-6алкилсульфинильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы, фенильной группы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, фенилсульфанильной группы, фенилсульфонильной группы, цианогруппы, C_7-12аралкильной группы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6алкилсульфонильной группой или дифенилметильной группой), гетероарильной группы (гетероарильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы, C_7-12аралкильной группы, фенильной группы и гетероарильной группы) и группы, представленной формулой -NR⁴⁴CO₂R⁴⁵, формулой -OSO₂NR⁴⁶R⁴⁷, формулой -NR⁴⁹SO₂NR⁵⁰R⁵¹, формулой -CONR⁵²SO₂NR⁵³R⁵⁴; формулой -OCONR⁵⁵R⁵⁶, формулой -NR⁵⁷COR⁵⁸, формулой -CONR⁵⁹R⁶⁰, формулой -NR⁶¹CONR⁶²R⁶³, формулой -OCOR⁶⁴, формулой -SO₂NR⁶⁵R⁶⁶, формулой -NR⁶⁷SO₂R⁶⁸, формулой -NR⁶⁹R⁷⁰ или формулой CONR⁷¹SO₂R⁷²,

R⁴⁴ - R⁵⁷, R⁶¹, R⁶⁷, R⁷¹ и R⁷², которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу,

R⁵⁸ представляет собой C_1-6алкильную группу, C_1-6галогеналкильную группу или фенильную группу,

R⁵⁹ и R⁶⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, фенильную группу, C_7-12аралкильную группу или гетероаралкильную группу,

R⁶² и R⁶³, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой),

R⁶⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу или фенильную группу,

R⁶⁵ и R⁶⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или фенильную группу,

R⁶⁸ представляет собой C_1-6алкильную группу, C_1-6галогеналкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы, C_1-6алкоксигруппы, цианогруппы и карбоксигруппы) или гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 C_1-6алкильными группами,

R⁶⁹ и R⁷⁰, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, фенильную группу, гетероарильную группу, которая может быть замещена одной цианогруппой, C_7-12аралкильную группу или гетероаралкильную группу, или

R⁶⁹ и R⁷⁰ могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C_1-6алкильной группы и оксогруппы),

если R²⁷ представляет собой атом кислорода, то R⁴ и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (IV):

Формула 4

или

R⁵ и Z могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (V):

Формула 5

R⁷³ представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой NH, или

R⁵, R⁶ и Z могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (VI):

Формула 6

двойная связь, содержащая прерывистую линию, представляет собой простую связь или двойную связь,

и

R⁷⁴ существует только если двойная связь, содержащая прерывистую линию, представляет собой простую связь с наличием атома водорода, или

R⁵, R⁶, Z и R⁴ могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (VII):

Формула 7

при условии, что если R¹ и R³ оба представляют собой атомы водорода, R⁴ представляет собой метоксигруппу, Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О), и R⁵ и R⁶ оба представляют собой гидроксигруппы, то R² не представляет собой 2-аминоэтильную группу, 2-(N-2-метоксибензиламино)этильную группу или 2-(N-изобутил-N-метоксибензиламино)этильную группу, или его соль, или его гидрат или сольват.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления вышеупомянутого изобретения, предоставлены:

(2) Упомянутое выше соединение согласно пункту (1) или его соль, или его гидрат или сольват, где R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или C_1-6алкилсульфонильную группу,

R² представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C_7-12аралкильной группы и C_1-6алкильной группы), C_1-6алканоильную группу (C_1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой) или C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или R¹ и R² могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой)), и

R³⁸ и R³⁹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена С_3-6циклоалкильной группой), C_7-12аралкильную группу (C_7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы) или гетероаралкильную группу;

(3) Упомянутое выше соединение согласно пунктам (1) или (2) или его соль, или его гидрат или сольват, где R² представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1;

(4) Упомянутое выше соединение согласно пунктам (1) или (2) или его соль, или его гидрат или сольват, где R² представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 4, и группа заместителей 4 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы и группы, представленной формулой -NR¹⁷R¹⁸;

(5) Упомянутое выше соединение согласно пункту (4) или его соль, или его гидрат или сольват, где R¹⁷ и R¹⁸, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C_1-6алкильную группу (C_1-6алкильная группа может быть замещена С_3-6циклоалкильной группой);

(6) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(5) или его соль, или его гидрат или сольват, где R⁵ и R⁶ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, циклическую структуру, представленную формулой (III);

(7) Упомянутое выше соединение согласно пункту (6) или его соль, или его гидрат или сольват, где R²⁷ представляет собой группу, представленную формулой NR²⁹;

(8) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R²⁹ представляет собой атом водорода, группу, представленную формулой -NR³⁰R³¹, формулой -NR³²CO₂R³⁵, формулой -NR³²SO₂R³⁷, формулой -NR³²CONR³⁸R³⁹ или формулой -NR³²SONR⁴⁰R⁴¹, или C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3;

(9) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R²⁹ представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 5, и группа заместителей 5 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C_1-6алкилсульфонильной группой) и группы, представленной формулой -OSO₂NR⁴⁶R⁴⁷, формулой -NR⁴⁹SO₂NR⁵⁰R⁵¹, формулой -CONR⁵⁹R⁶⁰, формулой -SO₂NR⁶⁵R⁶⁶, формулой -NR⁶⁷SO₂R⁶⁸ или формулой -NR⁶⁹R⁷⁰;

(10) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R²⁹ представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 6, и группа заместителей 6 представляет собой группу, состоящую из C_1-6алкилсульфонильной группы и группы, представленной формулой -OSO₂NR⁴⁶R⁴⁷, формулой -SO₂NR⁶⁵R⁶⁶ или формулой -NR⁶⁷SO₂R⁶⁸;

(11) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R²⁹ представляет собой C_1-6алкильную группу, замещенную C_1-6алкилсульфонильной группой;

(12) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(11) или его соль, или его гидрат или сольват, где R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу;

(13) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(12) или его соль, или его гидрат или сольват, где R⁴ представляет собой гидроксигруппу или C_1-6алкоксигруппу;

(14) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(12) или его соль, или его гидрат или сольват, где R⁴ представляет собой метоксигруппу;

(15) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(14) или его соль, или его гидрат или сольват, где R³ представляет собой атом водорода;

(16) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(15) или его соль, или его гидрат или сольват, где Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О), или группу, представленную формулой C(=N-OR²⁴); и

(17) Упомянутое выше соединению согласно любому из пунктов (1)-(15) или его соль, или его гидрат или сольват, где Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлены:

(18) Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из упомянутого выше соединения согласно любому из пунктов (1)-(17), его соли, его гидрата и сольвата; и

(19) Упомянутое выше лекарственное средство согласно пункту (18), которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания.

Кроме того, предоставлено соединение, представленное следующей формулой (VIII), или его соль, его гидрат или сольват, в качестве промежуточного соединения для получения упомянутого выше соединения согласно пункту (1) или его соли, или его гидрата или сольвата.

(20) Соединение, представленное следующей формулой (VIII):

Формула 8

,

где в формуле

R⁷⁵ представляет собой группу, представленную формулой (IX):

Формула 9

или

группу, представленную формулой (X):

Формула 10

R⁷⁶ представляет собой гидроксигруппу или имидазолилкарбонилоксигруппу,

R⁷⁷ представляет собой атом водорода или защитную группу гидроксигруппы, и

Me, R¹, R², R³ и R⁴ характеризуются теми же значениями, что и определенные в пункте 1,

или его соль, или его гидрат или сольват.

Согласно упомянутым выше предпочтительным вариантам осуществления изобретения согласно пункту (20), также предоставлены упомянутые ниже пункты (21) и (22):

(21) Упомянутое выше соединение согласно пункту (20) или его соль, или его гидрат или сольват, где R¹ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или C_1-6алкилсульфонильную группу,

R² представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C_7-12аралкильной группы и C_1-6алкильной группы), C_1-6алканоильную группу (C_1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой) или C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или

R¹ и R² могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C_1-6алкиламиногруппы и C_1-6алкильной группы (C_1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C_1-6алкиламиногруппой)); и

(22) Упомянутое выше соединению согласно пунктам (20) или (21) или его соль, или его гидрат или сольват, где R⁷⁷ представляет собой триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бензоильную группу, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутилоксикарбонильную группу.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлен макролидный антибиотик, который содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата. Настоящее изобретение также предоставляет лекарственное средство, предпочтительно, лекарственное средство для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет противомикробное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата, и средство для профилактики и/или терапии инфекционного заболевания, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.

В дополнение к этому, настоящее изобретение также обеспечивает использование вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата, для изготовления вышеупомянутого лекарственного средства, и способ профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания, который предусматривает стадию введения млекопитающему, включая человека, эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.

Эффект настоящего изобретения

Соединения согласно настоящему изобретению, их соли, сольваты и гидраты характеризуются антибактериальной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, предпочтительно аэробных или анаэробных бактерий, таких как грамположительные или грамотрицательные бактерии, микоплазмы, хламидии и т.п., и, в частности, характеризуются тем, что также обладают улучшенной антибактериальной активностью в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы) и т.п., в отношении которых традиционные макролидные антибиотики не могут продемонстрировать значимую антибактериальную активность.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Согласно настоящему изобретению, обозначение «C_x-у» означает, что упомянутая после него группа содержит от x до y атомов углерода.

«Атом галогена» представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

«Алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, и примеры включают в себя, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 2-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, и т.п. В настоящем описании метильная группа иногда может быть обозначена как «Me».

«Алкенильная групп» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», содержащей одну или несколько двойных связей в произвольных положениях, и примеры включают в себя, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 2-гексенильную группу, и т.п.

«Алкоксигруппа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, и примеры включают в себя, например, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-бутоксигруппу, 1-метил-1-пропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, и т.п.

«Алкоксииминогруппа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксииминогруппу, и примеры включают в себя, например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, 1-пропоксииминогруппу, изопропоксииминогруппу, 1-бутоксииминогруппу, 1-метил-1-пропоксиимиогруппу, трет-бутоксииминогруппу, 1-пентилоксииминогруппу, и т.п.

«Галогеналкильная группа» представляет собой алкильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», в которой один или два или более атомов водорода замещены одним или двумя или более атомами галогена, и примеры включают в себя, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, перфторпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, перфторгексильную группу, и т.п.

«Алкиламиногруппа» представляет собой группу, образованную связыванием одной или двух вышеупомянутых «алкильных групп» и аминогруппы, и примеры включают в себя, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, и т.п.

«Алкилсульфанильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфанильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, 1-пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, 1-бутилсульфанильную группу, 1-метил-1-пропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу, 1-пентилсульфанильную группу, и т.п.

«Алкилсульфинильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфинильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, 1-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, 1-бутилсульфинильную группу, 1-метил-1-пропилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, 1-пентилсульфинильную группу, и т.п.

«Алкилсульфонильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, 1-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, 1-бутилсульфонильную группу, 1-метил-1-пропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, 1-пентилсульфонильную группу, и т.п.

Примеры «циклоалкильной группы» включают в себя, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, и т.п.

«Аралкильная группа» представляет собой алкильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», в которой один атом водорода замещен фенильной группой или нафтильной группой, и примеры включают в себя, например, бензильную группу, фенэтильную группу, нафтален-1-илметильную группу, нафтален-2-илметильную группу, и т.п.

«Гетероарильная группа» содержит от 1 до 4 атомов, произвольно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольцо атомов, и примеры включают в себя, например, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, хинолинильную группу (например, 2-хинолильную группу, 3-хинолинильную группу, 4-хинолинильную группу, 5-хинолинильную группу), изохинолинильную группу, тиенильную группу (например, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу), пирролильную группу (например, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу), тиазолильную группу (например, 2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу, 5-тиазолильную группу), изотиазолильную группу (например, 3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу, 5-изотиазолильную группу), пиразолильную группу (например, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу), имидазолильную группу (например, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу), фурильную группу (например, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу), оксазолильную группу (например, 2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу, 5-оксазолильную группу), изоксазолильную группу (например, 3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу, 5-изоксазолильную группу), оксадиазолильную группу (например, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу), тиадиазолильную группу (например, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу), триазолильную группу (например, 1,2,4-триазолильную группу), тетразолильную группу, бензофуранильную группу (например, 2-бензофуранильную группу, 3-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 5-бензофуранильную группу), бензотиенильную группу (например, 2-бензотиенильную группу, 3-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 5-бензотиенильную группу), индолильную группу (например, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 5-индолильную группу), бензоксазолильную группу (например, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 5-бензоксазолильную группу, 6-бензоксазолильную группу), бензизоксазолильную группу (например, 3-бензо[c]изоксазолильную группу, 4-бензо[c]изоксазолильную группу, 5-бензо[c]изоксазолильную группу, 6-бензо[c]изоксазолильную группу, 3-бензо[d]изоксазолильную группу, 4-бензо[d]изоксазолильную группу, 5-бензо[d]изоксазолильную группу, 6-бензо[d]изоксазолильную группу), индазолильную группу (например, 3-индазолильную группу, 4-индазолильную группу, 5-индазолильную группу, 6-индазолильную группу), бензимидазолильную группу (например, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 5-бензимидазолильную группу, 6-бензимидазолильную группу), бензооксадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу), бензотиадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу), индолидинильную группу (например, 1-индолидинильную группу, 2-индолидинильную группу, 3-индолидинильную группу, 5-индолидинильную группу), тиенопиридильную группу (например, 2-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 3-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 5-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 6-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 2-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 3-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 5-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 6-тиено[3,2-b]пиридильную г