Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии

Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на приоритет временных заявок США №№61/372296, поданной 10 августа 2010 г., и 61/488655, поданной 20 мая 2011 г., которые обе целиком включены сюда в качестве ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к антимикробным соединениям, композициям, их использованию и изготовлению в качестве терапевтических агентов. В частности, настоящее изобретение относится к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антибиотики были эффективными средствами лечения инфекционных болезней на протяжении последнего полувека. Со времени разработки антибиотической терапии до конца 1980-х годов в развитых странах был достигнут почти полный контроль над бактериальными инфекциями. Однако в результате чрезмерного использования антибиотиков получили распространение многочисленные механизмы резистентности, которые угрожают клинической применимости антибактериальной терапии. Увеличение количества резистентных к антибиотикам штаммов особенно часто наблюдается в крупных больницах и центрах, предоставляющих услуги по уходу. Последствия увеличения числа резистентных штаммов включают более высокую заболеваемость и смертность, большую продолжительность госпитализации пациентов и увеличение затрат на лечение.

Различные бактерии начали вырабатывать ферменты, дезактивирующие β-лактам, то есть, β-лактамазы, которые препятствуют эффективному действию различных β-лактамов. β-Лактамазы могут быть разделены на 4 класса на основании их аминокислотных последовательностей, а именно - классы A, B, C и D по Ambler. Ферменты классов A, C и D включают сериновые β-лактамазы (содержащие серии в активном центре), а ферменты класса B, встречающиеся реже, являются Zn-зависимыми. Эти ферменты катализируют химическое разложение β-лактамных антибиотиков, делая их неактивными. Некоторые β-лактамазы могут переноситься внутри и между различными бактериальными штаммами и видами. Быстрое распространение бактериальной резистентности и появление полирезистентных штаммов сильно ограничивает доступные варианты лечения β-лактамами.

Рост количества бактериальных штаммов, экспрессирующих β-лактамазы класса D, таких как Acinetobacter baumannii, превратился в растущую угрозу множественной резистентности к лекарственным препаратам. Штаммы A. baumannii экспрессируют β-лактамазы классов A, C и D. β-Лактамазы класса D, такие как семейства OXA, особенно эффективно разрушают β-лактамные антибиотики типа карбапенема, например, имипенем - активный карбапенемный компонент препарата Primaxin® фирмы Merck (Montefour, К. et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G., Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al., J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Это создает требующую принятия неотложных мер угрозу эффективному использованию лекарственных средств этой категории для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Действительно, число зарегистрированных сериновых β-лактамаз резко возросло с менее десяти в 1970-е годы до более чем 300 вариантов. Эти проблемы стимулировали разработку пяти "поколений" цефалоспоринов. Будучи впервые выпущены в клиническую практику, цефалоспорины расширенного спектра действия не поддавались гидролизу наиболее распространенными β-лактамазами класса A - TEM-1 и SHV-1. Однако развитие резистентных штаммов по механизму эволюции в результате единичных аминокислотных замещений в TEM-1 и SHV-1 привело к возникновению фенотипа β-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL).

В последнее время появились новые β-лактамазы, которые гидролизуют антимикробные средства класса карбапенема, включая имипенем, биапенем, дорипенем, меропенем и эртапенем, а также другие β-лактамные антибиотики. Такие карбапенемазы принадлежат к молекулярным классам A, B и D. Карбапенемазы класса A KPC-типа (карбапенемазы Klebsiella pneumoniae) преимущественно встречаются у Klebsiella pneumoniae, но были также описаны у других Enterobacteriaceae - Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. KPC-карбапенемаза была впервые описана в 1996 г. в Северной Каролине, но с тех пор получила широкое распространение в США. Она создала особенно много проблем в регионе Нью-Йорка, где было несколько сообщений о распространении в крупных больницах и о заболеваемости пациентов. Эти ферменты были также в последнее время обнаружены во Франции, Греции, Швеции, Великобритании, и недавно сообщалось о вспышке в Германии. Лечение резистентных штаммов карбапенемами может быть ассоциировано с плохими результатами.

Другой механизм медиируемой β-лактамазой резистентности к карбапенемам связан с комбинацией механизмов проницаемости или оттока в сочетании со сверхпродуцированием бета-лактамаз. Одним из примеров является потеря порина в сочетании со сверхпродуцированием бета-лактамазы ampC, что приводит к резистентности по отношению к имипенему у Pseudomonas aeruginosa. Сверхэкспрессия выкачивающего насоса в сочетании со сверхпродуцированием β-лактамазы ampC может также приводить к резистентности по отношению к карбапенему, такому как меропенем.

Поскольку существует три основных молекулярных класса сериновых β-лактамаз, и каждый из этих классов включает значительное количество вариантов β-лактамаз, ингибирование одной или небольшого числа β-лактамаз вряд ли будет иметь терапевтическую ценность. Наследственные ингибиторы β-лактамаз преимущественно неэффективны по меньшей мере против карбапенемаз класса A, против хромосомальных и плазмидно-медиируемых цефалоспориназ класса C и против многих оксациллиназ класса D. Таким образом, существует потребность в усовершенствованных ингибиторах β-лактамаз.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к антимикробным агентам и их потенцирующим средствам. Некоторые варианты исполнения включают соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение и получение. В частности, некоторые варианты исполнения относятся к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.

Некоторые варианты исполнения включают соединения, имеющие структуру формулы I:

или их фармацевтически приемлемую соль, где:

Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹, где указанная алкиленовая или алкениленовая связующая группа необязательно сконденсирована с необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклическим радикалом, или необязательно замещенным гетероциклическим радикалом;

R¹ выбирают из группы, состоящей из -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -NR⁹R¹⁰, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, -карбоциклический радикал-R¹¹, -CH(OH)C_1-9-алкил-R⁹, -CH(OH)C_2-9-алкенил-R⁹, -CH(OH)C_2-9-алкинил-R⁹, -CH(OH)-карбоциклический радикал-R⁹, -C(=O)R⁹, -С(=O)C_1-9-алкил-R⁹, -С(=O)C_2-9-алкенил-R⁹, -C(=O)C_2-9-алкинил-R⁹, -C(=O)C_2-9-карбоциклический радикал-R⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)C(=O)R⁹, -N(R⁹)C(=O)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)C(=O)OR⁹, -N(R⁹)C(=O)C(=NR¹⁰)R⁹, -N(R⁹)C(=O)C(=CR⁹R¹⁰)R⁹, -N(R⁹)C(=O)C_1-4-алкил-N(R⁹)C(=O)R⁹, -N(R⁹)C(=NR¹⁰)R⁹, -C(=NR¹⁰)NR⁹R¹⁰, -N=C(R⁹)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰, -N=CHR⁹, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, карбоциклический радикал-R¹¹, -C(=O)OR⁹, -C_1-9-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкенил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкинил-CO₂R⁹ и -карбоциклический радикал-CO₂R⁹ или, альтернативно:

(i) R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,

(ii) R⁶ отсутствует, если атом углерода, к которому он присоединен, является кольцевым атомом арильного или гетероарильного кольца;

каждый R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галоида, -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -C_1-9-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкенил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкинил-CO₂R⁹ и -карбоциклический радикал-CO₂R⁹, или, независимо:

(i) R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,

(ii) R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,

(iii) R⁷ и атом углерода в Y вместе с промежуточными атомами образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,

(iv) выполняется каждое из следующих условий:

(a) Y представляет собой содержащую 3-4 атома алкиленовую или содержащую 3-4 атома алкениленовую связующую группу,

(b) R⁶ отсутствует,

(c) R⁷ и атом углерода в Y вместе с промежуточными атомами образуют замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и

(d) все R⁸, присоединенные к кольцевому атому, являющемуся частью замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила, образованного R⁷ и Y, отсутствуют;

каждый R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галоида, -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹, -C_1-9-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-

-C_2-9-алкенил-CO₂R⁹,-C_2-9-алкинил-CO₂R⁹, -карбоциклический радикал-CO₂R⁹, или, независимо:

(i) R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал,

(ii) геминальные R⁷ и R⁸ вместе образуют -C_2-9-алкениленил-CO₂R⁹, или

(iii) все R⁸, присоединенные к кольцевому атому, являющемуся частью замещенного или незамещенного арила, отсутствуют;

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, -карбоциклический радикал-R¹¹, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, -OR⁹, -CH(=NH), -C(=O)OR⁹, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

X выбирают из группы, состоящей из H, -CO₂R¹² и изостеров карбоновых кислот;

R¹² выбирают из группы, состоящей из H, C_1-9-алкила, -(CH₂)_0-3-R¹¹, -С(R¹³)₂ОС(O)C_1-9-алкила, -C(R¹³)₂OC(O)R¹¹, -C(R¹³)₂ОС(O)OC_1-9-алкила и -C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹;

каждый R¹³ независимо выбирают из группы, состоящей из H и C_1-4-алкила; и

m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2,

где каждый C_1-9-алкил, C_2-9-алкенил и C_2-9-алкинил независимо является необязательно замещенным.

В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы II:

или ее фармацевтически приемлемой соли, где:

связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи, при условии, что пунктирная и сплошная линии могут быть двойной связью только в случае, когда n равен 1;

R² и R⁴ представляют собой водород, а также R² и R⁴ выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹; или, альтернативно, R² и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

R³ и R⁵ представляют собой водород, а также R³ и R⁵ выбирают например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R³ и R⁵ отсутствуют; и

n независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.

В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы IIIa или IIIb:

или ее фармацевтически приемлемой соли, где:

связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;

каждый R² и R⁴ представляют собой водород; а также R² и R⁴ выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹; или, альтернативно, R² и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

каждый R³ и R⁵ представляют собой водород, а также R³ и R⁵ выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R³ и R⁵ отсутствуют.

В некоторых вариантах исполнения, соединение формулы I имеет структуру формулы IVa, IVb, или IVc:

или ее фармацевтически приемлемой соли, где:

связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой связь, выбранную из группы, состоящей из простой связи и двойной связи;

каждый R² и каждый R⁴ представляют собой водород; а также R² и R⁴ выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹; или, альтернативно, R² и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

каждый R³ и каждый R⁵ представляют собой водород, а также R³ и R⁵ выбирают, например, из группы, состоящей из Cl, F, CN, CF₃, -R⁹, -OR⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и -C(=O)OR⁹, при условии, что если связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь, то R³ и R⁵, присоединенные к атомам углерода, соединенным этой связью, отсутствуют.

Некоторые варианты исполнения включают фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Некоторые варианты исполнения включают любые из описанных выше соединений или композиций для использования в повышении чувствительности к бактериальной инфекции β-лактамного антибактериального агента, при лечении или профилактике бактериальной инфекции.

Некоторые варианты исполнения предусматривают способы лечения или профилактики бактериальной инфекции, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества любого из описанных выше соединений или композиций.

Некоторые варианты исполнения включают использование любого из описанных выше соединений или композиций при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной инфекции.

Некоторые варианты исполнения дополнительно включают введение β-лактамного антибактериального агента и дополнительного лекарственного средства, в отдельной композиции или в той же самой композиции.

В некоторых вариантах исполнения, дополнительное лекарственное средство содержит антибактериальный агент, такой как β-лактам.

В некоторых вариантах исполнения, β-лактам включает амоксициллин, ампициллин (пивампициллин, гетациллин, бакампициллин, метампициллин, талампициллин), эпициллин, карбенициллин (кариндациллин), тикарциллин, темоциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, мециллинам (пивмециллинам), сулбенициллин, бензилпенициллин (G), клометоциллин, бензатин бензилпенициллин, прокаин бензилпенициллин, азидоциллин, пенамециллин, феноксиметилпенициллин (V), пропициллин, бензатин феноксиметилпенициллин, фенетициллин, клоксациллин (диклоксациллин, флуклоксациллин), оксациллин, метициллин, нафциллин, фаропенем, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем, панипенем, томопенем, разупенем, цефазолин, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефазафлур, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефамандол, цефминокс, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефпрозил, цефбуперазон, цефуроксим, цефузонам, цефокситин, цефотетан, цефметазол, лоракарбеф, цефиксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефменоксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефпимизол, цефпирамид, цефподаксим, цефсолудин, цефтерам, цефтибутен, цефтиолен, цефтизоксим, фломоксеф, латамоксеф, цефепим, цефозопран, цефпиром, цефквином, цефтобипрол, цефтаролин, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN2416, цефтиофур, цефквином, цефовецин, азтреонам, тигемонам, карумонам, RWJ-442831, RWJ-333441 или RWJ-333442.

В некоторых вариантах исполнения, β-лактам включает цефтазидим, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем или панипенем.

В некоторых вариантах исполнения, β-лактам выбирают из азтреонама, тигемонама, BAL30072, SYN2416 или карумонама.

В некоторых вариантах исполнения, при использовании в качестве β-лактама тигемонама, композиция является пригодной для перорального введения, X обозначает -CO₂R¹² и R¹² выбирают из группы, состоящей из C_1-9-алкила, -(CH₂)_0-3-R¹¹, -C(R¹³)₂OC(O)C_1-9-алкила, -C(R¹³)₂OC(O)R¹¹, C(R¹³)₂OC(O)OC_1-9-алкила и -C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹.

В некоторых вариантах исполнения, инфекция, лечение или профилактика которой проводятся, включает бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedins, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.

В некоторых вариантах исполнения, инфекция, лечение или профилактика которой проводятся, включает бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia entewcolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.

Некоторые варианты исполнения включают стерильный контейнер, содержащий любое из описанных выше соединений в твердой форме и антибактериальный агент в твердой форме. В некоторых вариантах исполнения, антимикробный агент представляет собой одно из дополнительных лекарственных средств, описанных выше. Некоторые варианты исполнения включают способ приготовления фармацевтической композиции для введения, включающий восстановление содержимого стерильного контейнера с использованием фармацевтически приемлемого разбавителя. В некоторых вариантах исполнения, восстановленный раствор вводят пациенту внутривенно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой график, изображающий профиль концентрации в плазме циклического боронового кислотно-эфирного производного как функции времени после введения крысам Sprague Dawley.

Фиг.2 представляет собой график, изображающий профиль концентрации в плазме пролекарства циклического боронового кислотно-эфирного производного по Фиг.1 как функции времени после введения крысам Sprague Dawley.

Фиг.3 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы циклического боронового кислотно-эфирного производного.

Фиг.4 представляет собой график, изображающий наложение результатов дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрии для кристаллической формы по Фиг.3.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к антимикробным агентам и их потенцирующим средствам. Некоторые варианты исполнения включают соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение, включая способы получения и способы лечения. В частности, настоящее изобретение относится к циклическим бороновым кислотно-эфирным производным.

В некоторых вариантах исполнения, циклические бороновые кислотно-эфирные производные имеют структуры формул I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb или IVc, как описано выше.

Некоторые варианты исполнения соединения формулы II имеют определенную 3,6-цис-стереохимию, изображенную на формуле IIa:

или ее фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты исполнения соединения формулы II имеют определенную 3,6-транс-стереохимию, изображенную на формуле IIb:

или ее фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте исполнения соединения формулы II:

R¹ выбирают из группы, состоящей из -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -NR⁹R¹⁰, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, -CH(OH)C_1-9-алкил-R⁹, -CH(OH)C_2-9-алкенил-R⁹, -CH(OH)C_2-9-алкинил-R⁹, -C(=O)R⁹, -C(=O)C_1-9-алкил-R⁹, -С(=O)C_2-9-алкенил-R⁹, -С(=O)C_2-9-алкинил-R⁹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)C(=O)R⁹, -N(R⁹)C(=O)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)C(=O)OR⁹, -N(R⁹)C(=O)C(=NR¹⁰)R⁹, -N(R⁹)C(=O)C_1-4-алкил-N(R⁹)C(=O)R⁹, -N(R⁹)C(=NR¹⁰)R⁹, -C(=NR¹⁰)NR⁹R¹⁰, -N=C(R⁹)NR⁹R¹⁰, -N(R⁹)SO₂R⁹, -N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, -C(=O)OR⁹ и -C₁₌₈-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкенил-CO₂R⁹ и -C_2-9-алкинил-CO₂R⁹ или, альтернативно, R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

каждый R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹ и -C_1-9-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкенил-CO₂R₉ и -C_2-9-алкинил-CO₂R⁹ или, независимо, R⁶ и R⁷ или, независимо, R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

каждый R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -NR⁹R¹⁰, -OR⁹ и -C_1-9-алкил-CO₂R⁹, -C_2-9-алкенил-CO₂R⁹ и -C_2-9-алкинил-CO₂R⁹ или, независимо, R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал;

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, -C_2-9-алкенила, -C_2-9-алкинила, -C_1-9-алкил-R¹¹, -C_2-9-алкенил-R¹¹, -C_2-9-алкинил-R¹¹, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного -(CH₂)_0-3-карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из H, -C_1-9-алкила, -OR⁹, -CH(=NH), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; и

X выбирают из группы, состоящей из H, -CO₂H и изостеров карбоновой кислоты.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен 1.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен нулю.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa или IIb, n равен 2.

Некоторые варианты исполнения соединений формул IIIa или IIIb имеют 3,7-цис-стереохимию, изображенную на формулах IIIc и IIId:

или их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты исполнения соединений формулы IIIa или IIIb имеют 3,7-транс-стереохимию, изображенную на формулах IIIe и IIIf:

или их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты исполнения соединений формул IVa, IVb или IVc меют 3,8-цис-стереохимию, изображенную на формулах IVd, IVe и IVf:

или их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты исполнения соединений формул IVa, IVb или IVc имеют 3,8-транс-стереохимию, изображенную на формулах IVg, IVh и IVi:

или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ обозначает водород.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере один R² представляет собой замещенный или незамещенный арил.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере один R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, по меньшей мере одни R² и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный арил.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой простую связь. В других вариантах исполнения, связь, обозначенная пунктирной и сплошной линиями, представляет собой двойную связь.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R⁶ и все R⁷ и R⁸ обозначают водород.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -NHC(=O)C_1-9-алкил-R¹¹. В некоторых таких вариантах исполнения, R¹¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых таких вариантах исполнения, R¹¹ представляет собой тиен-2-ил.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ обозначает -NHC(=O)C(=NOR⁹)R^9′, где R^9′ выбирают из группы, состоящей из C_1-9-алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -NHC(=O)C_1-9-алкил-R¹¹. В некоторых таких вариантах исполнения, R¹¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -NHC(=O)R^9′, где R^9′ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклический радикал или замещенный или незамещенный гетероциклический радикал.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -C_1-9-алкил-R¹¹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -CH(ОН)C_1-9-алкил-R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -CH(OH)C_1-9-алкил-R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -C(=O)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁸)C(=O)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁹)C(=O)OR⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁹)C(=O)C_1-4-алкил-N(R⁹)C(=O)R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁹)C(=NR¹⁰)R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -C(=NR¹⁰)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N=C(R⁹)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -C(=O)C(=NR¹⁰)R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁹)SO₂R⁹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R¹ представляет собой -N(R⁹)SO₂NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, X обозначает -CO₂H.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, X представляет собой изостер карбоновой кислоты. В некоторых таких вариантах исполнения, изостер карбоновой кислоты выбирают из группы, состоящей из -P(O)(OR⁹)₂, -P(O)(R⁹)(OR⁹), -P(O)(OR_12′)₂, -P(O)(R⁹)(OR1^2′), -CON(R⁹)OH, -SO₃H, -SO₂N(R⁹)OH и , где R^12′ выбирают из группы, состоящей из H, R¹¹, -C(R¹³)₂OC(O)C_1-9-алкила, -C(R¹³)₂OC(O)R¹, -C(R¹³)₂ОС(O)OC_1-9-алкила и -C(R¹³)₂OC(O)OR¹¹.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, m равен 1.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают H.

В некоторых вариантах исполнения соединений формул I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh и IVi, R⁷ обозначает H; R⁸ представляет собой -C_1-9-алкил-CO₂R⁹; и R⁹ обозначает H.

Некоторые варианты исполнения включают соединение, выбранное из группы, состоящей из: