Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим агонист GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, и к их применению в медицине.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Человеческий GLP-1 и его аналоги имеют низкую пероральную биодоступность. Воздействие и биодоступность человеческого GLP-1 и его аналогов после перорального введения являются очень слабыми. Человеческий GLP-1 и его аналоги можно детектировать в плазме после перорального введения, только если они приготовлены в виде препарата с определенными усилителями поглощения в конкретном количестве. В Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810-817) раскрыто пероральное введение таблетки, содержащей амид GLP-1 (7-36) и 150 мг N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата натрия (SNAC). В WO 2010/020978 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция, содержащая белок и N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат (SNAC).

Все еще имеется потребность в оптимизированной фармацевтической композиции для перорального введения агониста GLP-1, такого как агонист GLP-1, содержащий заместитель.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых воплощениях изобретение относится к твердой композиции для перорального введения, содержащей агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где а) количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль или по меньшей мере 0,8 ммоль; и б) указанный агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), амид GLP-1 (7-37), эксендин-4 или его аналог, и где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению композиции, как здесь определено, в медицине.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым композициям агониста GLP-1 и соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что твердые композиции, содержащие определенные количества соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, такой как SNAC, являются оптимальными для перорального введения агонистов GLP-1. Соответственно, данные композиции обеспечивают улучшенное воздействие и/или биодоступность агониста GLP-1.

В общем, термин «биодоступность» в том виде, как он здесь используется, относится к доле введенной дозы активного фармацевтического ингредиента (API), такого как агонист GLP-1, как здесь определено, которая достигает большого круга кровообращения в неизменном состоянии. По определению, при введении API внутривенно его биодоступность составляет 100%. Однако при его введении посредством других путей (таких как пероральный), его биодоступность снижается (из-за неполного поглощения и пресистемного метаболизма). Знание биодоступности является важным при расчете дозировок для невнутривенных путей введения.

Абсолютную пероральную биодоступность рассчитывают как относительную концентрацию API в большом круге кровообращения после перорального введения (оцениваемую как площадь под кривой концентрации в плазме относительно времени или AUC) по сравнению с концентрацией API после внутривенного введения.

GLP-1 агонист

Термин «агонист GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к соединению, которое полностью или частично активирует человеческий рецептор GLP-1. В некоторых воплощениях «агонист GLP-1» связывается с рецептором GLP-1, например, с константой аффинности (K_D) или активирует рецептор с эффективной концентрацией (ЕС₅₀) менее 1 мкМ, например, менее 100 нМ, при измерении способами, известными в данной области (смотрите, например, WO 98/08871), и демонстрирует инсулинотропную активность, когда инсулинотропную активность можно измерять анализами in vivo или in vitro, известными обычным специалистам в данной области. Например, агонист GLP-1 можно вводить животному с повышенной концентрацией глюкозы в крови (например, полученной с использованием внутривенного глюкозотолерантного теста (IVGTT), специалист в данной области сможет определить подходящую дозировку глюкозы и подходящую схему отбора проб крови, например, в зависимости от вида животного, для IVGTT) и концентрацией инсулина в плазме, измеренными во времени.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, возможно содержащий один заместитель. Термин «аналог» в том виде, как он здесь используется в отношении к пептиду GLP-1 (далее «пептид»), означает пептид, где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был заменен другим аминокислотным остатком, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был присоединен к пептиду, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был модифицирован. Такое присоединение или удаление аминокислотных остатков может происходить на N-конце пептида и/или на С-конце пептида. В некоторых воплощениях для описания агониста GLP-1 используют простую номенклатуру, например, [Aib8] GLP-1 (7-37) обозначает аналог GLP-1 (7-37), где встречающийся в природе Ala в положении 8 был заменен Aib. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит максимум двенадцать, как, например, максимум 10, 8 или 6 аминокислот, которые были изменены, например, посредством замены, делеции, вставки и/или модификации, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). В некоторых воплощениях аналог содержит вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, как, например, вплоть до 9 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 8 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 6 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 5 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок или вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). Если не указано иначе, GLP-1 содержит только L-аминокислоты.

В некоторых воплощениях термин «аналог GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к пептиду или соединению, которое представляет собой вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 (7-37)). GLP-1 (7-37) имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). В некоторых воплощениях термин «вариант» относится к соединению, которое содержит одну или более чем одну аминокислотную замену, делецию, присоединение и/или вставку.

В одном воплощении агонист GLP-1 демонстрирует по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80% или 90% идентичности последовательности с GLP-1 (7-37) по всей длине GLP-1 (7-37). В качестве примера способа определения идентичности последовательности между двумя аналогами, выравнивают два пептида [Aib8] GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-37). Идентичность последовательности [Aib8] GLP-1 (7-37) относительно GLP-1 (7-37) приведена по числу выровненных идентичных остатков минус число отличных остатков, поделенному на общее число остатков в GLP-1 (7-37). Соответственно, в указанном примере идентичность последовательности составляет (31-1)/31.

В одном воплощении С-концом агониста GLP-1 является амид.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37) или GLP-1 (7-37)амид. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой эксендин-4, последовательностью которого является HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит один заместитель, который ковалентно присоединен к пептиду. В некоторых воплощениях заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X)

(X), где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n находится в интервале от 13 до 19, как, например, в интервале от 13 до 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13, 15 или 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 15. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 17. В некоторых воплощениях заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.

В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, также известный как N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37), который может быть получен, как описано в WO 2006/097537, Пример 4.

В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый противоион.

В некоторых воплощениях дозировка GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,1 мг до 40 мг или от 1 до 20 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 5 мг, как, например, 10 мг, как, например, 15 мг, как, например, 20 мг.

В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из одного или более чем одного агониста GLP-1, упомянутого в WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO 2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 и WO 2009/030774.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из следующих: N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбоксипропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][,дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон26-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{4-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]бутирил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(5)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(транс-19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил[Aib8,Lys26]GLP-(7-37)амид; N-эпсилон26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[транс-4-((9-карбоксинонадеканоиламино]метил)циклогексилкарбониламино]-4-карбоксибутаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Clu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбокси-пропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-гексадецилоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси))пропионил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7)Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбокси-бутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоил-амино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутирил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-(2-{2-[2-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)этокси]этокси}ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил]бутириламино}додеканоиламино)-4-карбоксибутириламино]-4-карбоксибутириламино} этокси)этокси]ацетил}[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-альфа37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,эпсилон-Lys37]GLP-1-(7-37)пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил-амино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[(S)-4-карбокси-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)бутирил][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][ImPr7,Glu22,Arg26)34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбокси-фенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ОН; N-эпсилон26 (17-карбоксигепта-деканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид; N-эпсилон26-(19-карбоксинонадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипента-деканоил)амино]метил}бензоил[Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксинонадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметиламино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]эткси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)амид; Aib8,Lys26(N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-альфа7-формил, N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбокси-бутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбокси-гептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) и N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).

Агент доставки: соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Агент доставки, используемый в настоящем изобретении, представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Структурная формула N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата показана в формуле (I).

В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион. В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

Соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата могут быть получены с использованием способа, описанного, например, в WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 или WO 2008/028859.

Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты может быть кристаллической и/или аморфной. В некоторых воплощениях агент доставки содержит ангидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, сольват или одну треть гидрата соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также их комбинации. В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, как описано в WO 2007/121318.

В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (именуемый здесь «SNAC»), также известный как 8-(салицилоиламино)октаноат натрия.

В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,6-2,1 ммоль или 0,6-1,9 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.

В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество выбрано из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции находится в интервале 175-575 мг, как, например, 200-500 мг или 250-400 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет 300 мг.

В некоторых воплощениях молярное соотношение между агонистом GLP-1 и агентом доставки в композиции составляет меньше, чем 10, как, например, меньше, чем 5 или меньше, чем 1.

Композиция

Композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую композицию и вводится посредством перорального пути.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин «эксципиент» в том виде, как он здесь используется, в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного терапевтического ингредиента(тов). Эксципиент может быть инертным веществом, неактивным веществом и/или не активным веществом с медицинской точки зрения. Эксципиент может служить для разных целей, например, в качестве носителя, наполнителя, связующего вещества, смазки, скользящего вещества, разрыхлителя, агентов, контролирующих текучесть, замедлителей кристаллизации, солюбилизаторов, стабилизатора, красителя, корригента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и/или для улучшения введения и/или поглощения активного вещества. Специалист в данной области может выбрать один или более чем один из вышеупомянутых эксципиентов относительно конкретных желательных свойств твердой пероральной лекарственной формы посредством обычного экспериментирования и без чрезмерных сложностей. Количество каждого используемого эксципиента может варьировать в пределах интервалов, традиционных в данной области. Методики и эксципиенты, которые можно использовать для приготовления в виде препарата пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association и the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). В некоторых воплощениях эксципиенты можно выбрать из связующих веществ, таких как поливинилпирролидон (повидон) и т.д.; наполнителей, таких как целлюлозный порошок, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидрокси-пропилметилцеллюлозе, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.д.; смазок и/или скользящих веществ, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; агентов, контролирующих текучесть, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; замедлителей кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плюроник, повидон и т.д.; красящих агентов, включая красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа, диоксид титана, тальк и т.д.; агентов, контролирующих рН, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плюроник, полиэтиленгликоли, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.; и смесей из двух или более чем двух из данных эксципиентов и/или адъювантов.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки или скользящего вещества.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), как, например, по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) агента доставки.

В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества. Композиция может содержать такое связующее вещество, как повидон; крахмалы; целлюлозы и их производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, AVICEL PH от FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); сахароза; декстроза; кукурузный сироп; полисахариды и желатин. Связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из сухих связующих веществ и/или связующих веществ для влажного гранулирования. Подходящие сухие связующие вещества представляют собой, например, целлюлозный порошок и микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 и Avicel PH 200. В некоторых воплощениях композиция содержит Avicel, такую как Avicel PH 102. Подходящими связующими веществами для влажного гранулирования или сухого гранулирования являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидон-винилацетат (соповидон) и производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидроксил-пропилметилцеллюлозе. В некоторых воплощениях композиция содержит повидон.

В некоторых воплощениях композиция содержит 5-40% (масс./масс.), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя. В некоторых воплощениях композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя. Наполнитель может быть выбран из лактозы, маннита, эритрита, сахарозы, сорбита, фосфата кальция, такого как гидрофосфат кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, сахарной пудры, прессуемого сахара, декстратов, декстрина и декстрозы. В некоторых воплощениях композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.

В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.), как, например, 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит такую смазку и/или скользящее вещество, как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилбегенат, полимеры полиэтиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, диоксид кремния и/или полиэтиленгликоль. В некоторых воплощениях композиция содержит стеарат магния.

В некоторых воплощениях композиция содержит разрыхлитель, такой как натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу или сухой кукурузный крахмал.

Композиция может содержать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или два разных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активное вещество может, например, быть выбрано из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и/или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.

Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде препарата, как известно в области пероральных препаратов инсулинотропных соединений, например, с использованием любого одного или более чем одного из препаратов, описанных в WO 2008/145728.

Композицию также можно использовать в приготовлении в виде препарата сайтспецифичных систем доставки лекарственного средства с контролируемым, замедленным, продолжительным, пролонгированным, отложенным, импульсным, задержанным и/или медленным высвобождением.

Композицию по изобретению можно получать, как известно в данной области.

Композицию можно вводить в нескольких лекарственных формах, например, в виде таблетки; покрытой таблетки; жевательной резинки; капсулы, такой как твердые или мягкие желатиновые капсулы, или порошка. Композицию можно кроме того смешивать в носителе лекарственного средства или системе доставки лекарственного средства, например, для того, чтобы улучшать стабильность и/или растворимость или дополнительно улучшать биодоступность. Композиция может быть лиофилизированной или высушенной распылением.

Композиция может находиться в форме таблетки. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 175 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 175-250 мг, 300-500 мг или 500-900 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг или примерно 700 мг. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 200 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 500-700 мг или 600-1000 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг, примерно 600 мг или примерно 800 мг.

В некоторых воплощениях композиция может быть гранулированной до прессования. Композиция может содержать внутригрануляр