Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы

Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Введение

Содержащие кетоны опиоиды подвержены неправильному использованию, злоупотреблению и передозировке. Следовательно, необходимо контролировать использование и доступ к этим лекарственным средствам. Контроль доступа к лекарственным средствам является дорогостоящим в осуществлении и может привести к отказу в лечении для пациентов, которые не способны к самостоятельному дозированию. Например, пациентам, страдающим от острой боли, может быть отказано в лечении опиоидом, если они не помещены в стационар. Кроме того, контроль за использованием часто неэффективен, что приводит к значительному уровню заболевания и опасным социальным последствиям.

Краткое описание

Варианты осуществления данного изобретения включают композиции, содержащие опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном содержит опиоид с модифицированным кетоном, ковалентно связанный с фрагментом-предшественником, содержащим фрагмент, расщепляемый трипсином, где расщепление расщепляемого трипсином фрагмента промежуточными соединениями трипсина приводит к высвобождению кетон-содержащего опиоида; и трипсиновый ингибитор, который взаимодействует с трипсином, являющимся посредником в контролируемом ферментативном высвобождении кетон-содержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном после приема внутрь композиции. Такое расщепление может инициировать, содействовать или влиять на высвобождение кетон-содержащего опиоида.

Варианты осуществления включают единицы дозы, содержащие композиции, содержащие опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор присутствуют в единице дозы в эффективном количестве для того, чтобы обеспечить предварительно выбранную фармакокинетическую (ФК) кривую после принятия лекарства внутрь. В следующих вариантах осуществления предварительно выбранная ФК кривая содержит по меньшей мере одно значение ФК параметра, которое меньше значения ФК параметра кетон-содержащего опиоида, высвобождаемого после принятия внутрь эквивалентной дозы опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в отсутствие ингибитора. В дальнейших вариантах осуществления изобретения значение ФК параметра выбрано из значения Cmax кетон-содержащего опиоида, значения экспозиции кетон-содержащего опиоида и значения (1/Tmax кетон-содержащего опиоида).

В определенных вариантах осуществления изобретения единица дозы обеспечивает определенную заранее ФК кривую после принятия внутрь по меньшей мере двух единиц дозы. В родственных вариантах осуществления изобретения определенная заранее ФК кривая таких единиц дозы модифицирована по отношению к ФК кривой после принятия внутрь эквивалентной дозы опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном без ингибитора. В родственных вариантах осуществления изобретения такая единица дозы обеспечивает то, что принятие внутрь увеличенного числа единиц дозы обеспечивает линейную ФК кривую. В родственных вариантах осуществления изобретения такая единица дозы обеспечивает то, что принятие внутрь увеличенного числа единиц дозы обеспечивает нелинейную ФК кривую. В родственных вариантах осуществления значение ФК параметра ФК кривой таких единиц дозы выбрано из значения Cmax кетон-содержащего опиоида, значения (1/Tmax кетон-содержащего опиоида) и значения экспозиции кетон-содержащего опиоида.

Варианты осуществления изобретения включают композиции, содержащие контейнер, пригодный для вмещения композиции для введения пациенту; и единицу дозы, описанную здесь, содержащуюся в контейнере.

Варианты осуществления включают единицы дозы опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора, где единица дозы имеет вес от 1 микрограмма до 2 граммов. Варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора, где общий вес опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора составляет от 0,1% до 99% при расчете на грамм композиции.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой вещество формулы KC-(Ia):

где:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R⁵ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой ;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

каждый W независимо представляет собой -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

p представляет собой целое число от 1 до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(Ib):

где:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R⁵ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R⁰ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой ;

каждый R независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

каждый W независимо представляет собой -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

p представляет собой целое число от 1 до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(II):

где:

R^a представляет собой водород или гидроксил;

R⁵ выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(CH₂)_q(C₆H₄)-COOH, -(CH₂)_q(C₃H₄)-COOCH₃, и -(CH₂)_q(C₆H₄)-COOCH₂CH₃, где q представляет собой целое число от 1 до 10;

каждый R₁ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n равно 2 или 3;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(IIIa):

где:

Х представляет остаток кетон-содержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR₅-(C(R₁)(R₂))_n-NR³R⁴;

R⁵ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R² или R³ группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой ,

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

каждый W независимо представляет собой -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

p представляет собой целое число от 1 до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(IIIb):

где:

Х представляет остаток кетон-содержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR⁵-(C(R¹)(R²))_n-NR³R⁴;

R⁵ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой ;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила или, необязательно, R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

каждый W независимо представляет собой -NR⁸-, -О- или -S-;

каждый R⁸ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, необязательно, каждый R⁶ и R⁸ независимо вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

p представляет собой целое число от 1 до 100; и

R⁷ выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, ацила, замещенного ацила, алкоксикарбонила, замещенного алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, арилалкила и замещенного арилалкила;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(IV):

где:

Х представляет остаток кетон-содержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR⁵-(C(R¹)(R²))_n-NR³R⁴;

R⁵ выбран из (1-6С) алкила, (1-6С) замещенного алкила, -(СН₂)_q(C₆H₄)-COOH, -(CH₂)_q(C₆H₄)-COOCH₃, и -(CH₂)_q(C₆H₄)-COOCH₂CH₃, где q представляет собой целое

число от 1 до 10;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила,

замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу;

n равно 2 или 3;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой остаток L-аминокислоты, выбранной из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного любой из перечисленных аминокислот; или остаток пептида, состоящий из по меньшей мере двух остатков L-аминокислот, независимо выбранных из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глицина, глутамина, глутаминовой кислоты, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина, или остатка N-ацильного производного их;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления изобретения включают композиции и единицы дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном представляет собой соединение формулы KC-(V):

где:

Х представляет остаток кетон-содержащего опиоида, где атом водорода соответствующей енольной группы замещен ковалентной связью с -C(O)-NR⁵-(C(R¹)(R²))_n-NR³R⁴;

R⁵ выбран из алкила, замещенного алкила, арилалкила, замещенного арилалкила, арила и замещенного арила;

каждый R¹ независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

каждый R² независимо выбран из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, ацила и аминоацила;

или R¹ и R² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу, или две R¹ или R² группы на соседних атомах углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, арильную или замещенную арильную группу;

n представляет собой целое число от 2 до 4;

R³ является водородом;

R⁴ представляет собой расщепляемый трипсином фрагмент;

или его соль, гидрат или сольват.

Варианты осуществления включают способы лечения пациента, включающие введение любых композиций или единиц дозы, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Варианты осуществления включают способы уменьшения побочных эффектов лечения, включающие введение любых композиций или единиц дозы, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Варианты осуществления включают способы улучшения соблюдения пациентом лечения, предписанного врачом, включающие руководство введением любых композиций или единиц дозы, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту. Такие варианты осуществления могут обеспечить улучшение соблюдения пациентом предписанного лечения пролекарством с ингибитором по сравнению с соблюдением пациентом предписанного лечения с использованием лекарственного средства и/или пролекарства без ингибитора.

Варианты осуществления включают способы уменьшения риска непреднамеренной передозировки кетон-содержащим опиоидом, включающие руководство введением любых фармацевтических композиций или единиц дозы, описанных в данном документе, нуждающемуся в них пациенту.

Варианты осуществления изобретения включают способы изготовления единицы дозы, включающие объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора в единице дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор присутствуют в единице дозы в количестве достаточном для уменьшения высвобождения кетон-содержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном.

Варианты осуществления изобретения включают способы удерживания от злоупотребления и неправильного использования многократных единиц дозы опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, включающие объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора в единице дозы, где опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор присутствуют в единице дозы в количестве, достаточном для уменьшения высвобождения кетон-содержащего опиоида из опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном таким образом, что введение внутрь многократных единиц дозы пациентом не приводит к пропорциональному высвобождению кетон-содержащего опиоида. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного препарата уменьшено по сравнению с высвобождением лекарственного препарата из эквивалентной дозы в отсутствие ингибитора.

Один вариант осуществления изобретения представляет собой способ идентифицирования пролекарства и ингибитора ЖК фермента, пригодный для приготовления единицы дозы. Такой способ может быть проведен, например, как in vitro количественный анализ, in vivo количественный анализ, или ex vivo количественный анализ.

Варианты осуществления данного изобретения включают способы идентифицирования опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора, пригодные для приготовления единицы дозы, включающие объединение опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, трипсинового ингибитора и трипсина в реакционной смеси и определение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, где снижение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор пригодны для приготовления единицы дозы.

Варианты осуществления данного изобретения включают способы идентифицирования опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора пригодные для приготовления единицы дозы, включающие введение животному опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора и определение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, где снижение конверсии кетон-содержащего опиоида в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией кетон-содержащего опиоида в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что кетон-содержащий опиоид и трипсиновый ингибитор пригодны для приготовления единицы дозы. В конкретных вариантах осуществления введение лекарства включает введение животному увеличенных доз ингибитора совместно с выбранной фиксированной дозой опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном. Определение конверсии пролекарства может способствовать идентификации дозы ингибитора и дозы опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, которые обеспечивают предварительно выбранную фармакокинетическую (ФК) кривую. Такие способы могут быть проведены как, например, in vivo количественный анализ или ex vivo количественный анализ.

Варианты осуществления данного изобретения включают способы идентифицирования опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора пригодные для приготовления единицы дозы, включающие введение в ткани животного опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном и трипсинового ингибитора и определение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном, где снижение конверсии опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в присутствии трипсинового ингибитора по сравнению с конверсией опиоидного пролекарства с модифицированным кетоном в отсутствие трипсинового ингибитора указывает на то, что опиоидное пролекарство с модифицированным кетоном и трипсиновый ингибитор пригодны для приготовления единицы дозы.

Краткое описание Графических материалов

На Фигуре 1 приведен график, изображающий влияние повышения уровня ингибитора ЖК фермента ("ингибитор", ось X) на ФК параметр (например, Cmax лекарственного средства) (ось Y) для фиксированной дозы пролекарства. Влияние ингибитора на ФК параметр пролекарства может меняться от неопределяемого, через среднее и до полного ингибирования (т.е. нет определяемого высвобождения лекарственного средства).

На Фигуре 2 представлены диаграммы зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (ось Y) от времени (ось X). Секция А представляет собой диаграмму фармакокинетической (ФК) кривой после принятия внутрь пролекарства с ингибитором ЖК фермента (пунктирная линия), где Cmax лекарственного средства модифицирована относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция В представляет собой диаграмму фармакокинетической (ФК) кривой после принятия внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Cmax и Tmax лекарственного средства модифицированы относительно этих параметров пролекарства без ингибитора (сплошная линия). Секция С представляет собой диаграмму фармакокинетической (ФК) кривой после принятия внутрь пролекарства с ингибитором (пунктирная линия), где Tmax лекарственного средства модифицировано относительно этого параметра пролекарства без ингибитора (сплошная линия).

На Фигуре 3 представлены диаграммы характерных ФК кривых зависимости концентрация-доза, которые могут быть результатом принятия многократных единиц дозы (ось X) данного раскрытия. Различные ФК кривые (как показано здесь для типичного ФК параметра - Cmax лекарственного средства (ось Y)) могут быть обеспечены путем корректировки относительного количества пролекарства и ингибитора ЖК фермента, содержащихся в отдельной единице дозы, или путем использования другого пролекарства или ингибитора в единице дозы.

На Фигуре 4 показано изменение концентрации от времени продуцирования оксикодона после перорального (ПО) введения пролекарства оксикодона в крысах.

На Фигуре 5 показано изменение концентрации от времени продуцирования оксикодона после внутривенного (ВВ) введения пролекарства оксикодона в крысах.

На Фигуре 6 показано высвобождение оксикодона из пролекарства оксикодона под воздействием различных легкодоступных бытовых химикатов или препаратов ферментов.

На Фигуре 7 показано исчезновение пролекарства оксикодона и появление оксикодона после in vitro инкубации пролекарства и трипсина в присутствии и в отсутствие трипсинового ингибитора.

На Фигуре 8 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам только пролекарства Соединения KC-2 и Соединения KC-2 совместно с трипсиновым ингибитором - Соединением 109.

На Фигуре 9 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличенных доз пролекарства Соединения KC-2.

На Фигуре 10 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства Соединения KC-2 совместно с увеличенными количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.

На Фигуре 11 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам увеличенных доз Соединения KC-3.

На Фигуре 12 показано изменение концентрации в плазме от времени продуцирования оксикодона после внутривенного (ВВ) введения пролекарства Соединения KC-3 в крысах.

На Фигуре 13 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам пролекарства Соединения KC-3 совместно с увеличенными количествами трипсинового ингибитора - Соединения 109.

На Фигуре 14 показано высвобождение оксикодона из пролекарства Соединения KC-3 под воздействием различных бытовых химикатов и препаратов ферментов.

На Фигуре 15 показано изменение концентрации в плазме от времени продуцирования оксикодона после внутривенного (ВВ) введения пролекарства Соединения KC-4 в крысах.

На Фигуре 16 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения гидрокодона после ПО введения крысам пролекарства Соединения KC-4 без трипсинового ингибитора или совместно с ним.

На Фигуре 17 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам Соединения KC-5.

На Фигуре 18 показано изменение концентрации в плазме от времени продуцирования оксикодона после внутривенного (ВВ) введения пролекарства - Соединения KC-5 в крысах.

На Фигуре 19 приведено сравнение усредненных концентраций в плазме относительно времени высвобождения оксикодона после ПО введения крысам Соединения KC-6.

На Фигуре 20 показано изменение концентрации в плазме от времени продуцирования оксикодона после внутривенного (ВВ) введения пролекарства - Соединения KC-6 в крысах.

Определения

Следующие выражения имеют следующие значения, если не указано иное. Любые неопределенные выражения имеют значения, принятые в области, к которой они принадлежат.

Как используется в данном документе, выражение "алкил" само по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному или неразветвленному одновалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкана. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил; этил, пропилы, такие как пропан-1-ил или пропан-2-ил; и бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил или 2-метил-пропан-2-ил. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода.

"Алканил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но без ограничения, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и т.п.

"Алкилен" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, обычно имеющей в своем составе от 1 до 40 атомов углерода, более типично 1-10 атомов углерода и еще более типично 1-6 атомов углерода. Этот термин проиллюстрирован группами, такими как метилен (-СН₂-), этилен (-CH₂CH₂-), изомерами пропилена (например, -CH₂CH₂CH₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и подобными.

"Алкенил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкена. Группа может иметь либо цис-, либо транс-конформацию относительно двойной связи(связей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваясь, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и подобные.

"Алкинил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и подобные.

"Ацил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)R³⁰, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как определено в данном документе и их замещенные варианты. Типичные примеры включают, но без ограничения, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил, пиперонил, сукцинил и малонил, и подобные.

Выражение "аминоацил" относится к группе -C(O)NR²¹R²², где R²¹ и R²² независимо выбирают из группы, которая включает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл, и где R²¹ и R²² факультативно вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл являются такими, как определено в данном документе.

"Алкокси" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -OR³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но без ограничения, метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, циклогексилокси- и подобные.

"Алкоксикарбонил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу -C(O)OR³¹, где R³¹ представляет алкильную или циклоалкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры включают, но без ограничения, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и подобные.

"Арил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода у одного атома углерода ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но без ограничения, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобных. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит от 6 до 12 атомов углерода. Примерами арильной группы являются фенил и нафтил.

"Арилалкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода связанный с атомом углерода, типично с концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения, бензил, 2-фенилэтан-1-ил,2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил