Композиция растительного происхождения в виде мицеллярного раствора

Композиция растительного происхождения в виде мицеллярного раствора

Реферат

Изобретение относится к медицине, именно к композиции на основе растительного сырья экстрактов эхинацеи и эвкалипта, предназначенной для лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей, обладающей антисептическим и пролонгированным действием, предотвращающей появление сухости во рту.

На фоне сложившейся неблагоприятной экологической обстановки значительно возросло количество различных заболеваний, например верхних дыхательных путей и горла. В этой связи в настоящее время ведутся активные исследования в плане поиска новых противовоспалительных, иммуностимулирующих лекарственных средств. Однако большинство этих препаратов являются индивидуальными химическими веществами, которые нередко грубо вмешиваются в деятельность иммунной системы и вызывают целый ряд побочных эффектов, например, в виде локальных раздражений. Поэтому не случайно, что в поле зрения ученых все чаще стали попадать лекарственные растения как источник мягких иммуномодулирующих средств, экстракты растений, обладающих антисептическим и противовоспалительным действием. Одной из групп таких растений являются виды рода Эхинацея (Echinacea L.).

В продаже имеется широкий спектр противовоспалительных средств для лечения дыхательных путей и горла. В состав препаратов могут входить от двух и более активных ингредиентов как природного, так и синтетического происхождения.

Разработка нетоксичных препаратов растительного происхождения, обладающих благоприятным профилем эффективности и безопасности, позволяющих мягко и физиологично обеспечить антибактериальный эффект, не оказывая токсического воздействия на внутренние органы, является приоритетной задачей. Такие препараты могут назначаться детям, беременным женщинам, а также пациентам с возрастной печеночной и почечной недостаточностью.

На сегодняшний день в народной медицине известны способы лечения заболеваний верхних дыхательных путей растениями (Лавренов В., Лавренова Г. Энциклопедия практической фитотерапии. Изд. «Сталкер», 2001, 590 стр.; Справочник «Фитотерапия с основами клинической фармакологии». / Под редакцией В.Г. Кукеса. М.: «Медицина», 1999, 187 стр.). Используют такие растения, как: календула, базилик обыкновенный, шалфей лекарственный, ромашка аптечная, зверобой продырявленный, тимьян обыкновенный. Однако вышеуказанные лекарственные растения также могут обладать раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь и не могут широко применяться в терапевтической практике для детей, пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, бронхиальной астмой, хроническим обструктивным бронхитом, заболеваниями репродуктивной системы. В случае применения сборов совокупность химически активных соединений в лекарственных растениях не всегда позволяет с полной уверенностью прогнозировать интегральный клинический эффект.

Широко используется для лечения заболеваний верхних дыхательных путей экстракт эхинацеи сухой. По данным отечественных и немецких ученых в траве эхинацеи содержатся две группы биологически активных соединений - фенилпропаноиды, в частности цикориевая кислота, и полисахариды, которые обладают антимикробным, антибластомным и иммуностимулирующим действием. Это обстоятельство учитывалось авторами при разработке заявляемой композиции.

С учетом имеющейся сырьевой базы эхинацеи пурпурной в Российской Федерации, а также потребности практического здравоохранения в доступных широким слоям населения растительных иммуномодулирующих, противовоспалительных препаратах представляется актуальной проблема создания лекарственных средств на основе сырья данного растения.

Так, трава эхинацеи пурпурной [Echinacea purpurea (L.) Moench.], эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia Moench.) и других видов служит источником получения таких зарубежных препаратов, как "Настойка эхинацеи доктора Тайса", "Эхинацин", "Иммунал", "Эхинафорс", "Пародонтакс" и др. [Bauer R., Wagner Н. Echinacea: Handbuch fur Arzte Apotheker und andere Naturwissenschaftler. - Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft, 1990. - 182 s.). Известны препараты "Эхинацин ликвидум" (серия 518626, Германия) и "Иммунал" (серия 0401195, Словения), получаемые методом прессования свежесобранного растения и добавления 22 или 20%-ного спирта этилового

Известен состав на основе растительного сырья для лечения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) (пат. РФ №2080868), а именно - настойки цветов бузины, коровяка, ряски, эхинацеи, полыни, волчьего лыка, персидской ромашки, чихательной травы, взятые по 10 г, и 100 г 1% раствора жженых квасцов с физиологически приемлемым носителем. Данное средство может быть изготовлено в виде капель, капсул, таблеток, леденцов. Известно, что таблетки эхинацеи могут вызывать зуд, отечность лица, сыпь на коже, затруднение дыхания.

Известен ряд фармакологических препаратов, полученных на основе веществ различных видов растений рода Echinacea, а также различные способы их приготовления из различных частей растений: корней, соцветий и наземных частей (пат. РФ №2163138). Так, в данном патенте описана водно-спиртовая настойка на основе экстрактивных веществ Echinacea.

Известно средство для лечения и профилактики тонзилитов, стоматитов, гингивита, фарингита, ларингита и т.д. (пат. РФ №2125456), содержащее апис, белладонну, фитолякку, календулу, меркуриус солюбилис, эхинацею и спирт этиловый 70%-ный в определенном соотношении. Недостаток - препарат является спиртовой настойкой, использование сбора не позволяет прогнозировать клинический эффект.

Известно применение в народной медицине настойки эвкалипта при болезнях дыхательных путей для полоскания или ингаляций. Не рекомендуется использовать эвкалипт внутрь детям до 2-х лет. Противопоказания существуют и к ингаляциям - для больных коклюшем, бронхиальной астмой и спазмами дыхательных путей, при тяжелом поражении почек и печени.

В европейской фармакопее в фитотерапии в основном используются экстракт эвкалипта, полученный из листьев, цветков, плодов, стеблей или коры эвкалипта, предпочтительно из листьев эвкалипта. Листья эвкалипта традиционно применяются перорально и местно для лечения заболеваний респираторной системы (бронхит, воспаление горла, заложенность носа, насморк и т.п.) или наложением для лечения ран, кожных язв и т.д. Указанный экстракт эвкалипта получают способом экстракции, осуществляемым обычными стадиями, известными специалисту. Листья, цветки, плоды, стебли или ствол эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей измельчают, затем экстрагируют органическим растворителем или смесью воды и органического растворителя или растворителей, смешиваемых с водой (например, водно-спиртовая смесь).

Чаще всего эвкалипт используют в качестве ароматизатора в различных лекарственных средствах растительного происхождения (пат. РФ №№2384201, 2396941, 2487710) либо в композициях для обеспечения ощущения, аналогичного ощущениям, вызываемым ментолом (пат. РФ №2398476).

В качестве прототипа нами выбрана композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и др. (пат. РФ №2125456), содержащая эхинацею и другие лекарственные растения, спирт этиловый 70%-ный в определенном соотношении. Недостаток - препарат является спиртовой настойкой, не разрешен к применению детям и беременным женщинам.

Основной целью изобретения является создание новой противовоспалительной и смягчающей горло композиции на основе экстракта эвкалипта и эхинации, которая эффективно подавляет воспалительные процессы в горле, предупреждает возникновение сухости во рту и характеризуется пролонгированным действием. Кроме того, целью данного изобретения является увеличение срока хранения композиции.

Основываясь на опыте использования экстрактов эвкалипта и эхинацеи, авторы предложили новую противовоспалительную композицию, а также удобную форму применения в виде мицеллярного раствора, который можно использовать в виде спрея.

Поставленная цель достигается за счет использования композиции растительного происхождения в виде мицеллярного раствора, состоящей из смеси экстрактов эхинацеи и эвкалипта, вспомогательных веществ, включающих водно-спиртовой раствор. Дополнительно композиция содержит в качестве вспомогательных веществ альгинат натрия или метилцеллюлозу, смесь неионогенных ПАВ ТВИН-20 и ТВИН-80, взятых в соотношении 1:4, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

экстракт эвкалипта	0,1-0,5
экстракт эхинации	0,1-0,5
натрия альгинат или метилцеллюлоза	1,5-3,0
смесь неионогенных ПАВ	0,1-1,0
спирт этиловый	1,0-1,5
вода	остальное до 100%

Кроме того, композиция дополнительно может содержать консервант нипагин в количестве 0,05-0,2 мас.% или нипазол в количестве 0,02-0,03 мас.%.

В качестве вспомогательных соединений использовали следующие вещества.

В качестве смеси неионогенных ПАВ использовали оксиэтилированные сорбитаны. Полисорбат-20 - производное лауриловой кислоты, ТВИН-20. Полисорбат-80 - моноолеат со степенью оксиэтилирования 20, ТВИН-80. Натрия альгинат - соль альгиновой кислоты, натуральный полисахарид, добываемый из красных и бурых морских водорослей. Используется в качестве загустителя, стабилизатора. Метилцеллюлоза - используется в фармацевтической промышленности в качестве стабилизатора составов, пленкообразователя и эмульгатора.

Нипагин и нипазол - при необходимости прибавляют к водным растворам в качестве консервантов, разрешены к медицинскому применению, используются в фармацевтической промышленности, в косметике, в продуктах питания для продления срока годности.

Нипагин - метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Применяется в качестве консерванта и антисептика. Вещество активно подавляет рост грамположительных бактерий, менее активно против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов. В основном применяется в комбинации с другими консервантами.

Нипазол - пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты. Бактерицидность его более чем в 5 раз выше, чем нипагина. Он достаточно эффективен против грибков и грамположительных бактерий.

В результате интенсивного исследования, проведенного изобретателями для достижения вышеупомянутых целей, были разработаны новые композиции, предназначенные для перорального приема путем использования экстракта из лекарственных трав натурального происхождения. Для повышения терапевтического эффекта водонерастворимых экстрактов эхинацеи и эвкалипта был использован физико-химический прием перевода этих компонентов в лиофильную нанодисперсию в водной среде. Использованный в работе прием заключается в солюбилизации экстрактов в смешанных мицеллах ПАВ (ТВИН-20, ТВИН-80).

Отличительными особенностями полученной композиции для производства являются:

во-первых, использование смеси неионогенных ПАВ ТВИН-20 и ТВИН-80 в соотношении 1:4, что обеспечивает содержание молекул ПАВ с насыщенным углеводородным радикалом 30-35% (мас.) и ненасыщенным углеводородным радикалом 70-65% (мас.). Такое соотношение гидрофобных (углеводородных) частей молекул ПАВ определяет оптимальные условия включения (солюбилизации) активных веществ в объем мицелл;

во-вторых, получение мицеллярного раствора экстрактов активных веществ, осуществляемого при добавлении спиртового раствора экстрактов активных веществ и смеси ПАВ в водный раствор метилцеллюлозы или натрия альгината. Такой способ получения нанодисперсной системы позволяет получить узкое распределение мицелл по размерам при высокой степени солюбилизации БАК в них. Мицеллы (сферические и цилиндрические), полученные в используемых условиях, имеют средний размер от 10 до 50 нм, что обеспечивает высокую терапевтическую активность композиции и коллоидную устойчивость лекарственного препарата в процессе его хранения;

в-третьих, включение в состав лекарственной композиции метилцеллюлозы и натрия альгината обеспечивает формирование тонкой пленки на обрабатываемой поверхности горла. Водные растворы метилцеллюлозы и альгината натрия в присутствии ПАВ (смеси Твин-20 и Твин-80) хорошо смачивают муциновый слой, формирующий слизистую поверхность горла. Образующаяся при этом тонкая пленка, имеющая толщину порядка 50 мкм, обладает повышенной вязкостью за счет ориентации полимерных молекул и участии мицелл ПАВ в формировании надмолекулярной структуры в тонком слое. Структурирование дисперсной системы в тонкой пленке определяет повышение ее вязкости, что в значительной мере замедляет процесс смывания (стекания) лекарственного препарата с обработанной поверхности. Последнее определяет пролонгированность действия разработанной композиции, порядка 4-6 часов, в зависимости от физиологических особенностей пациента.

Предлагаемая композиция в виде мицеллярной формы водной дисперсии гидрофобных биологически активных экстрактов эвкалипта и эхинацеи при оптимальном, с точки зрения солюбилизационной емкости мицелл, соотношении насыщенных и ненасыщенных углеводородных частей молекул ПАВ (смеси Твин-20 и Твин-80), способ получения мицеллярного раствора путем смешивания спиртового раствора биологически активных экстрактов и ПАВ с водным раствором альгината натрия или метилцеллюлозы, а также использование полимер-мицеллярного раствора для получения тонкой высоковязкой пленки на обрабатываемой поверхности горла обеспечивают пролонгированность действия композиции, высокий терапевтический эффект и предупреждают сухость во рту.

Пример 1. Приготовление композиции

В круглодонную колбу помещают 102,0 г 96% водного раствора этилового спирта, 10,0 г экстракта эхинацеи, 10,0 г экстракта эвкалипта, 2,0 г Твин-20, 8,0 г Твин-80. Колбу нагревают на водяной бане до температуры 40-45°С под обратным водяным холодильником (температура охлаждающей воды 12-17°С). Продолжительность нагревания 30-40 минут. В этих условиях происходит полное растворение компонентов. Параллельно в реакторе емкостью 12 литров, снабженном мешалкой, готовится раствор 150,0 г метилцеллюлозы в 9718,0 г подготовленной воды. Систему перемешивают 15-20 минут со скоростью 150-200 об/минуту.

После растворения метилцеллюлозы при перемешивании со скоростью 150-200 об/минуту добавляют спиртовой раствор (расход 50 мл/минуту). Перемешивание продолжают 20-25 минут после добавления всего объема спиртового раствора.

Полученную композицию расфасовывают во флаконы с распылительным устройством.

Пример 2. Аналогично был получен состав с натрия альгинатом

В круглодонную колбу помещают 102,0 г 96% водного раствора этилового спирта, 10 г экстракта эхинацеи, 10 г экстракта эвкалипта, 2,0 г Твин-20, 8,0 г Твин-80. Колбу нагревают на водяной бане до температуры 40-45°С под обратным водяным холодильником (температура охлаждающей воды 12-17°С). Продолжительность нагревания 30-40 минут. В этих условиях происходит полное растворение компонентов. Параллельно в реакторе емкостью 12 литров, снабженном мешалкой, готовится раствор 150 г натрия альгината в 9718,0 г подготовленной воды. Систему перемешивают 15-20 минут со скоростью 150-200 об/минуту. После растворения натрия альгината при перемешивании со скоростью 150-200 об/минуту добавляют спиртовой раствор (расход 50 мл/минуту). Перемешивание продолжают 20-25 минут после добавления всего объема спиртового раствора.

Перед расфасовыванием во флаконы в полученную композицию можно добавить нипагин или нипазол в нужном количестве.

Полученную композицию расфасовывают во флаконы с распылительным устройством.

Пример 3. Приготовление предлагаемой композиции

Были приготовлены следующие составы композиции, указанные в табл. 1. Аналогичные результаты были получены при использовании консервантов нипагина в количестве 0,05 мас.% и нипазола в количестве 0,02 мас.%.

Размеры частиц в мицеллярном растворе терапевтической композиции могут быть в пределах от 10 до 70 нм. Альтернативно, такие композиции могут быть легко применены в виде спрея.

Используемые вспомогательные вещества (ПАВ, полимеры) выполняют функции стабилизаторов и пленкообразователей, предупреждая коагуляцию наночастиц при формировании коллоидной системы на всех стадиях производства, хранения и применения, а также обеспечивают пролонгированность действия за счет повышенной вязкости образованной пленки на обработанной поверхности.

Полученная композиция обладает биодоступностью и, следовательно, меньшей степенью побочных эффектов по сравнению со свободными активными веществами и способна выдерживать длительное хранение до 3,5 лет.

1. Композиция, обладающая противовоспалительным и смягчающим горло действием, характеризующаяся тем, что представляет собой мицеллярный раствор и содержит экстракт эвкалипта, экстракт эхинацеи, в качестве вспомогательных веществ альгинат натрия или метилцеллюлозу, смесь неионогенных ПАВ ТВИН-20 и ТВИН-80, взятых при соотношении 1:4, 96% этиловый спирт и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

экстракт эвкалипта	0,1-0,5
экстракт эхинации	0,1-0,5
альгинат натрия или метилцеллюлоза	1,5-3,0
смесь неионогенных ПАВ	0,1-1,0
96% спирт этиловый	1,0-1,5
вода	остальное до 100%

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант нипагин в количестве 0,05-0,2 мас.% или нипазол в количестве 0,02-0,03 мас.%.