Твердый фармацевтический препарат матричного типа

Твердый фармацевтический препарат матричного типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится с твердому фармацевтическому препарату.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В области медицины было сделано много попыток обеспечить контроль высвобождения лекарственного средства и поддержание концентрации лекарственного средства в крови на подходящем уровне в течение длительного периода времени. Чтобы поддержать концентрацию лекарственного средства в крови на подходящем уровне в течение длительного периода времени, необходимо, для поддержания абсорбции лекарственных средств в течение долгого времени, использовать особые фармацевтические приемы (методики замедленного высвобождения). Перорально вводимые твердые препараты со временем перемещаются из верхней части желудочно-кишечного тракта (желудок и верхний отдел тонкого кишечника) в нижнюю часть (нижний отдел тонкого кишечника и толстый кишечник); способность к абсорбции лекарственного средства часто бывает более низкой в нижней части желудочно-кишечного тракта, чем в верхней части. Поэтому считается наиболее важным разработать стратегию, в соответствии с которой лекарственное средство может непрерывно абсорбироваться в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, в котором твердый препарат остается в течение наиболее долгого времени.

Известные методики замедленного высвобождения включают, например, методику замедленного высвобождения, основанную на контроле диффузии, то есть покрытые мембраной препараты, в которых сердцевина композиции или сердцевина таблетки, которые содержат лекарственные средства, покрыты нерастворимыми в воде полимерными пленками; матричные препараты, получаемые вместе с нерастворимыми в воде полимерами, восками и т.д.; и т.п. Однако при использовании этих методик, поскольку скорость высвобождения лекарственного средства снижается по мере высвобождения, скорость высвобождения лекарственного средства в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, которого препарат достигает спустя несколько часов после введения, оказывается недостаточной. В результате концентрацию лекарственного средства в крови трудно поддерживать.

В другой известной методике замедленного высвобождения используют фармацевтический подход, разработанный для высвобождения лекарственного средства в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта (например, препараты с энтеросолюбильным покрытием, в которых композиции ядра немедленного высвобождения, содержащие лекарственные средства, покрыты энтеросолюбильными пленками). Однако эта методика контроля за высвобождением лекарственного средства подразумевает использование пленок и, следовательно, требует использования процедуры нанесения пленочного покрытия. В результате усложняется процесс получения фармацевтического препарата.

С другой стороны, известно, что матричные препараты замедленного высвобождения получают, используя энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты. Энтеросолюбильный полимер становится нерастворимым веществом в более низком диапазоне рН, чем рН, при котором энтеросолюбильный полимер может быть растворен, и становится растворимым веществом в более высоком диапазоне рН, чем рН, при котором энтеросолюбильный полимер может быть растворен. Поэтому содержащий энтеросолюбильный полимер матричный препарат может подавлять высвобождение лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и быстро высвобождать лекарственное средство в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Другими словами, рН-чувствительная реакция энтеросолюбильного полимера обеспечивает получение препаратов замедленного высвобождения с точно контролируемым высвобождением лекарственного средства.

Например, в Патентных Документах 1, 2, 3 и 4 раскрыты содержащие энтеросолюбильный полимер матричные препараты, полученные смешением энтеросолюбильного полимера и лекарственного средства с последующим прессованием (таблетированием). Однако, хотя высвобождение лекарственного средства из матричных препаратов, как обычно считается, зависит от площади поверхности фармацевтического препарата, такие матричные препараты, полученные таблетированием, имеют малую площадь поверхности в контакте с растворителем. Для плохо растворимых препаратов с низкой скоростью растворения малая площадь поверхности фармацевтического препарата приводит к недостаточному высвобождению лекарственного средства.

Напротив, в Патентном Документе 5 раскрыты препараты, полученные влажным перемешиванием смешанного порошка, содержащего сополимер S метакриловой кислоты с этанолом с последующей экструзией. Этот препарат формуют в пеллеты замедленного высвобождения путем влажного перемешивания и экструзии. Такой препарат (пеллеты, гранулы и порошок, называемые препаратами мультичастичного типа) может иметь большую площадь поверхности и также применим к плохо растворимым лекарственным средствам. Кроме того, по сравнению с препаратами одночастичного типа, такими как таблетки, полученные таблетированием, препараты мультичастичного типа, такие как пеллеты, умеренно диспергируются в желудочно-кишечном тракте. Поэтому такие пеллеты могут уменьшить вариативность в абсорбции лекарственного средства в организме одного пациента по сравнению с таблетками.

Кроме того, в Непатентном Документе 1 раскрыты препараты мультичастичного типа, состоящие из сополимера S метакриловой кислоты, сополимера LD метакриловой кислоты, лекарственного средства, поливинилпирролидона и триэтилцитрата в качестве мягчителя. Эти препараты получают влажным смешиванием с водой и последующей экструзией и сферонизацией.

Патентный Документ 1: прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1992-43049

Патентный Документ 2: не прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1994-199657

Патентный Документ 3: патент США № 4968508

Патентный Документ 4: Публикация патента США 2006-0159753

Патентный Документ 5: не прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1994-24991

Непатентный Документ 1: International Journal of Pharmaceutics, 2001, Vol. 213, p. 7-12

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Однако, как описано ниже, существуют проблемы, связанные с процессом получения пеллет или гранул путем обработки смеси, содержащей указанный выше энтеросолюбильный полимер, экструзией и сферонизацией.

Прежде всего, метакриловый энтеросолюбильный полимер на основе кислоты представляет собой твердый энтеросолюбильный полимер, как ожидается, на основании его высокой температуры стеклования не ниже 160°C. Поэтому, когда матричные препараты, содержащие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты, получают экструзией и сферонизацией, к полученному влажным перемешиванием продукту необходимо добавлять пластификатор, чтобы экструзия могла быть осуществлена плавно.

Хотя пропорция сополимера S метакриловой кислоты в фармацевтической композиции, полученной методикой согласно Патентному Документу 5, составляет 5 вес.%, количество сополимера S метакриловой кислоты в композиции должно быть увеличено для дополнительного усиления реакции полученного фармацевтического препарата. Однако увеличенное количество сополимера S метакриловой кислоты в композиции приводит к недостаточной пластичности, мешая производить матричные препараты, содержащие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты способом экструзии и сферонизации. Более конкретно, такая недостаточная пластичность увеличивает устойчивость полученного влажным перемешиванием продукта при экструзии. В результате экструзия не может быть осуществлена.

С другой стороны, фармацевтическая композиция, полученная методикой согласно Непатентному Документу 1, содержит 77 вес.% сополимера метакриловой кислоты, и приблизительно 11 вес.% триэтилцитрата добавляют в качестве мягчителя для усиления пластичности, необходимого для экструзии полученного влажным перемешиванием продукта. Однако при использовании этой методики температура стеклования энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты вследствие добавления мягчителя понижается, что приводит к метаморфозу и деформации энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты. Соответственно, внутри сита экструдера может образовываться пленка, которая может вызывать его закупорку или поломку. Кроме того, метаморфоз и деформация энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты со временем и изменение растворения полученных препаратов со временем могут иметь место из-за остающегося в полученных препаратах мягчителя. Кроме того, методика, описанная в Непатентном Документе 1, может приводить к проблеме несовместимости с лекарственными средствами.

Таким образом, для увеличения пропорции энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты в полученном экструзией препарате необходим мягчитель, тогда как добавление мягчителя вызывает неизбежные проблемы, как описано выше. Другими словами, весьма трудно увеличить пропорцию энтеросолюбильного полимера в полученном экструзией препарате, решая проблемы, являющиеся следствием добавления мягчителя.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату, который не имеет вышеописанных проблем обычных методик, даже при том, что пропорция соединения энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты с хорошей рН-реакцией увеличена, что сообщает препарату свойства замедленного высвобождения.

Более конкретно, цель настоящего изобретения состоит в получении твердого препарата матричного типа, лишенного всех вышеописанных проблем, вызываемых добавлением мягчителя, имеющего улучшенную контролируемость высвобождения, способного к подавлению высвобождения лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и немедленно высвобождающего лекарственное средство в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Авторы настоящего изобретения проводили обширные исследования, чтобы решить вышеописанные проблемы, и обнаружили, что желательные твердые препараты матричного типа могут быть получены комбинацией энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты и сахара и/или сахароспирта, имеющего определенное свойство. Настоящее изобретение было создано на основе этих открытий.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату матричного типа, как определено в следующих Пунктах 1-9.

Пункт 1: фармацевтический твердый препарат матричного типа, включающий: (a) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты; и (b) сахар и/или сахароспирт, в котором 1 г сахара и/или сахароспирта (b) может быть растворен в не больше чем 4 г воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C.

Пункт 2: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором количество сахара и/или сахароспирта составляет от 0,1 до 10 весовых частей в расчете на 1 весовую часть энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты.

Пункт 3: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, в котором сахар и/или сахароспирт имеет точку плавления 140°C или ниже.

Пункт 4: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, не содержащий мягчителя.

Пункт 5: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 3, не содержащий мягчителя.

Пункт 6: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

Пункт 7: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 3, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

Пункт 8: фармацевтический твердый препарат согласно любому из Пунктов 1-7, в котором сахар и/или сахароспирт представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы и мальтозы, декстрозы, фруктозы и мальтита.

Пункт 9: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором содержание энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты составляет от 6 до 50 вес.%.

Пункт 10: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты растворимы при рН 5,5 или выше.

Пункт 11: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты имеет температуру стеклования не меньше чем 100°C.

Пункт 12: фармацевтический твердый препарат согласно любому из Пунктов 1-11, в котором энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сополимера L метакриловой кислоты, сополимера LD метакриловой кислоты и сополимера S метакриловой кислоты.

Пункт 13: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, содержащий лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из цилостазола, толваптана, фенитоина, аспирина и напроксена.

Фармацевтический твердый препарат

Фармацевтический твердый препарат матричного типа согласно настоящему изобретению включает (a) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты и (b) сахар и/или сахароспирт.

Сахар и/или сахароспирт (b) имеют свойство, что 1 г их может быть растворен в не больше чем 4 г воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C.

Фармацевтический твердый препарат по изобретению, в дополнение к вышеуказанным компонентам (a) и (b), может содержать другие компоненты, предпочтительно (c) лекарственное средство и (d) поддерживающий форму материал. Фармацевтический твердый препарат не содержит мягчитель.

Фармацевтический твердый препарат предпочтительно представляет собой твердый пероральный фармацевтический препарат замедленного высвобождения матричного типа.

(a) Энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты

В изобретении в качестве энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты (a) может использоваться широкий ряд известных энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты при условии, что они растворимы в среде нижнего отдела тонкого кишечника и толстого кишечника. Подходящие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты растворимы при рН 5,5 или выше, более предпочтительно при рН 6,0, и при рН 7,5 или ниже. Когда растворимость находится в этом диапазоне, энтеросолюбильный полимер растворим в тонком кишечнике и/или толстом кишечнике, что обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства из препарата в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, в изобретении температура стеклования энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты обычно составляет 100°C или выше, предпочтительно 105°C или выше, более предпочтительно 130°C или выше. Температура стеклования предпочтительно составляет 200°C или ниже. При температуре стеклования в этом диапазоне, при температуре окружающей среды не происходит деформации и метаморфоза, что приводит к меньшему числу проблем в отношении изменения растворимости препарата со временем. Другое преимущество состоит в том, что экструзия может быть осуществлена без чрезмерной нагрузки на экструдер.

Подходящие частные примеры энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты включают сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты и т.п. Сополимер LD метакриловой кислоты предпочтительно имеет форму порошков. Порошкообразный сополимер LD метакриловой кислоты не означает полимер ни в жидкой форме, ни в форме суспензии с 30%-ым содержанием твердого вещества. Кроме того, сополимер LD метакриловой кислоты, который используется в изобретении, может быть в сухом состоянии или, даже когда содержится немного влаги, в порошковой форме. В дальнейшем такой порошкообразный сополимер LD метакриловой кислоты иногда упоминается как сухой сополимер LD метакриловой кислоты.

Для использования в качестве энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты пригодны любые легко доступные товарные продукты. Например, "Eudragit L100D55" (Degussa AG) может использоваться в качестве сухого сополимера LD метакриловой кислоты, "Eudragit L100" (Degussa AG) - в качестве сополимера L метакриловой кислоты, и "Eudragit S100" (Degussa AG) - в качестве сополимера S метакриловой кислоты, соответственно. Эти энтеросолюбильные полимеры могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более.

Смешивание двух или более из этих энтеросолюбильных полимеров может произвольно определять рН в диапазоне от 5,5 до 7, при котором препарат растворяется в нижнем отделе тонкого кишечника и в толстом кишечнике (рН растворения энтеросолюбильного полимера). Например, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 5,5 до 6, отношение сополимера LD метакриловой кислоты к сополимеру L метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1. Кроме того, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 5,5 до 7, отношение сополимера LD метакриловой кислоты к сополимеру S метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1. Кроме того, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 6 до 7, отношение сополимера L метакриловой кислоты к сополимеру S метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1.

В изобретении количество энтеросолюбильного полимера, который содержится в препарате, обычно составляет от 1 до 50 вес.%, предпочтительно от 3 до 45 вес.%, более предпочтительно от 6 до 40 вес.%, и еще более предпочтительно от 10 до 35 вес.%. Содержание энтеросолюбильного полимера в этом диапазоне предпочтительно в отношении вариативности картины высвобождения лекарственного средства и пригодности для получения (превосходная экструдируемость). В рамках изобретения вариативность картины высвобождения лекарственного средства означает, что изготовитель препарата может легко достигнуть намеченной картины высвобождения лекарственного средства.

Энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты, используемый для фармацевтического твердого препарата по изобретению, предпочтительно растворим при рН 5,5 или выше. рН-реакцию, которая должна быть придана фармацевтическому твердому препарату по изобретению, предпочтительно уточняют в зависимости от различных перечисленных ниже лекарственных средств, желательных фармакологических эффектов и т.д. рН-реакция может также быть уточнена в зависимости от различных используемых энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты, количества энтеросолюбильного полимера, содержавшегося в препарате, и т.д.

Например, некоторые препараты предпочтительно предназначены для медленного высвобождения лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (желудок и верхний отдел тонкого кишечника), в дополнение к функции непрерывной абсорбции препаратов в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта (нижний отдел тонкого кишечника и толстый кишечник). В таких случаях рН реакцию фармацевтического твердого препарата желательно смягчить. В частности, используют меньшее количество энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты, содержащегося в фармацевтическом твердом препарате.

Кроме того, усиливая функцию непрерывной абсорбции препарата в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, желательно заострить рН-реакцию фармацевтического твердого препарата. В частности, используют большее количество энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты, содержащегося в фармацевтическом твердом препарате.

(b) Сахар и/или сахароспирт

Сахар и/или сахароспирт, используемые в изобретении, имеют определенную растворимость к воде. Количество воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, обычно составляет 4 г или меньше, предпочтительно 3,5 г или меньше. Кроме того, количество воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, предпочтительно составляет 1 г или больше. Когда количество воды, необходимое для растворения, находится в этом диапазоне, можно обеспечить нужную пластичность перемешанной смеси до получения препарата.

Более предпочтительный сахар и/или сахароспирт имеет точку плавления 140°C или ниже, предпочтительно 130°C или ниже, более предпочтительно 125°C или ниже, и 90°C или выше. При точке плавления в этом диапазоне, сахар и/или сахароспирт могут иметь твердую форму при температуре окружающей среды, обеспечивая легкое обращение с ними. Другое преимущество состоит в том, что твердость сахара и/или сахароспирта не оказывает эффекта на экструзию.

Сахар и/или сахароспирт, пригодный для использования в изобретении, могут быть такими, которые имеют такие свойства, и могут быть в форме гидрата(ов). Примеры этого включают по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы, декстрозы, фруктозы, мальтита. Предпочтительные примеры включают по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы, декстрозы, фруктозы, мальтита. Более предпочтительные сахара и/или сахароспирты могут быть по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы. Еще более предпочтительные сахара и/или сахароспирты могут быть по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из эритрита, моногидрата лактита, дигидрата трегалозы и моногидрата мальтозы. Еще более предпочтительные сахара и/или сахароспирты имеют приемлемую растворимость и подходящую точку плавления, а также меньшие проблемы с гигроскопичностью. Они также имеют превосходную стабильность при длительном хранении.

Сахар и/или сахароспирт может быть выбран из различных товарных продуктов. Более конкретные примеры приведены ниже.

(B-i) Эритрит и его гидраты

Эритрит, то есть сахароспирт, получают из глюкозы ферментативной реакцией. Точка плавления эритрита составляет от 119 до 122°C, и количество воды (25°C), необходимое для растворения 1 г эритрита, составляет 3,3 г (Nikken Chemicals Co., Ltd., Erythritol Technical Data). В качестве эритрита могут использоваться такие товарные продукты, как "Erythritol 100M" (Nikken Chemicals Co., Ltd.).

(B-ii) Ксилит и его гидраты

Ксилит, то есть сахароспирт, получают, преобразуя различные виды целлюлозного сырья в ксилозу путем гидролиза с последующим гидрированием. Ксилит имеет некоторую гигроскопичность. Количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г ксилита, составляет 1,6 г (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Далее, точка плавления ксилита составляет от 93 до 95°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве ксилита могут использоваться такие товарные продукты, как "xylitol P" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "XYLISORB" (Roquette) и "Xylit P" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.).

(B-iii) Лактит и его гидраты

Лактит, то есть сахароспирт, получают каталитическим гидрированием лактозы. Примеры лактита включают ангидрид, моногидрат, дигидрат и тригидрат. Из них предпочтителен негигроскопичный моногидрат. Точка плавления моногидрата лактита составляет 97°C (Merck Index, 12th edition), и количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г лактита, составляет 1,8 г (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве моногидрата лактита могут использоваться такие товарные продукты, как "Lactitol LC-1" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.).

(B-iv) Сорбит и его гидраты

Сорбит, то есть сахароспирт, получают, подвергая глюкозу или кукурузную патоку гидрированию высокого давления или электролитическому восстановлению. Сорбит имеет высокую гигроскопичность. Количество воды (25°C), необходимое для растворения 1 г сорбита, составляет 0,5 мл (г) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Далее, точка плавления сорбита составляет от 97 до 112°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council; Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, Vol. 73, p. 615-621). В качестве сорбита могут использоваться такие товарные продукты, как "Sorbitol SP" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "NEOSORB Powder" (Roquette) и "Sorbitol DP-10M" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.).

(B-v) Трегалоза и ее гидраты

Дигидрат трегалозы, то есть сахарный компонент, является дисахаридом, в котором связаны две молекулы глюкозы, подобно мальтозе. Трегалозу как фармацевтическую добавку получают из продукта частичного разложения крахмала ферментным способом, используя продуцирующие трегалозу бактерии. Хотя дигидрат трегалозы не негигроскопичен, он действительно имеет низкую гигроскопичность. Точка плавления дигидрата трегалозы составляет 97°C, и количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г дигидрата трегалозы, составляет 1,2 г (Trehalose Technical Data, Hayashibara Biochemical Labs., Inc.). В качестве дигидрата трегалозы могут использоваться такие товарные продукты, как "Trehalose P" (Asahi Kasei Chemicals Corp.) и "Treha" (Hayashibara Co.,Ltd).

(B-vi) Мальтоза и ее гидраты

Моногидрат мальтозы, то есть сахарный компонент, является дисахаридным углеводом, который получают энзимолизом крахмала. Когда содержание мальтозы составляет 90% или выше, он может также использоваться для фармацевтических препаратов как порошок сиропа мальтозы в фармацевтической добавке. Мальтоза разделяется на ангидрид и моногидрат, и моногидрат имеет низкую гигроскопичность. Количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г моногидрата мальтозы составляет 1,2 г (New Food Industry, Vol. 31, No. 4, p. 17-22). Далее, точка плавления (разложение) моногидрата мальтозы, составляет от 102 до 103°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве моногидрата мальтозы могут использоваться такие товарные продукты, как "Sunmalt-S" (Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) и "Nisshoku Crystal Maltose" (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.).

В изобретении примешивание сахара и/или сахароспирта (b) может усилить пластичность перемешанной смеси, содержащей энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты, без использования мягчителя. Так как изобретение не содержит мягчителя, можно избежать различных вредных влияний, вызванных мягчителем. Соответственно, стабильность препарата может быть улучшена, и свойства растворения лекарственного средства можно легко контролировать.

В изобретении, что касается отношения энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты к сахару и/или сахароспирту, содержание сахара и/или сахароспирта обычно составляет от 0,01 до 20 весовых частей, предпочтительно от 0,1 до 10 весовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 5 весовых частей, в расчете на 1 весовую часть энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты. Количество сахара и/или сахароспирта в этом диапазоне предпочтительно, потому что препарат тогда оказывается легче в обращении, увеличивается пластичность перемешанной смеси и достигается пригодность для получения (легкость получения).

Относительно другого сахара и/или сахароспирта, специфически описанного выше, его точка плавления и количество воды, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, составляют от 160 до 186°C и 0,5 г для сахарозы, 83°C и 1 г для декстрозы, от 102 до 105°C и 0,3 г для фруктозы, и от 148 до 151°C, и он легко растворим, для мальтита (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council).

(c) Лекарственные средства

Могут быть использованы любые лекарственные средства, при условии, что они служат в качестве активного лекарственного ингредиента для лечения или профилактики заболеваний. Такие лекарственные средства могут использоваться в формах свободного основания, его соли, сольвата (гидрата, этанольного сольвата и т.д.) или кристаллической полиморфной форме. Подходящие лекарственные средства, которые используются в изобретении, являются такими, что частота побочных эффектов уменьшена способом замедленного высвобождения по изобретению для усиления терапевтической эффективности. Кроме того, подходящие лекарственные средства являются такими, что немедленное высвобождение лекарственного средства приводит к увеличенной терапевтической эффективности в отношении болезни Крона, неспецифического язвенного колита, раздражительного колита, рака толстой кишки и подобных заболеваний, которые затрагивают нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

Эти лекарственные средства могут быть кристаллическими или некристаллическими. Эти лекарственные средства могут быть водорастворимыми или жирорастворимыми и могут быть также плохо растворимыми в воде. Эти лекарственные средства являются предпочтительно слабоосновными, нейтральными или кислыми.

При использовании плохорастворимых лекарственных средств можно использовать фармацевтические методики наномизации, микронизации, аморфизации и им подобные, которые позволяют улучшить растворимость плохорастворимых лекарственных средств. Однако, при использовании методики влажного перемешивания с этанолом, как описано в Патентном Документе 5 из уровня техники, этанол потенциально может вызывать такие проблемы, как кристаллизация или рост кристаллов лекарственных средств.

Примеры лекарственных средств, используемых в изобретении, включают 5-аминосалициловую кислоту, ацикловир, аспирин, ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, арипипразол, ампициллин, изониазид, ибупрофен, индометацин, этензамид, эналаприл, эритромицин, омепразол, кетоконазол, сальбутамол, салазосульфапиридин, салазопирин, диазепам, диклофенак, диклофенак натрия, дипиридамол, циметидин, цилостазол, симвастатин, сукральфат, сульпирид, сульфасалазин, целекоксиб, такролимус, теофиллин, тегафур, дексаметазон, декстрометорфан, тетомиласт, терфенадин, доксорубицин, триамцинолон, толваптан, надифлоксацин, напроксен, нифедипин, мочевину, вальпроат натрия, галоперидол, валацикловир, палиперидон, гидрокортизон, фамотидин, фенацетин, фенитоин, фенилпропаноламин, будезонид, правастатин, правастатин натрия, фторурацил, преднизолон, преднизон, фуросемид, пробукол, веснаринон, пенициллин, перфеназин, хлорфенирамин малеат, мидазолам, доксазозин мезилат, метотрексат, морфин, ранитидин, лансопразол, лизиноприл, рисперидон, лигнокаин, ребамипид, леводопу, ротиготин, ловастатин, лоразепам, варфарин, амброксол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, дифенилгидрамин гидрохлорид, тамсулозин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, бупренорфин гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, мозаваптан гидрохлорид, ранитидин гидрохлорид, левокарнитин гидрохлорид, кортизон ацетат, сальбутамол сульфат и т.п.

Предпочтительными лекарственными средствами являются 5-аминосалициловая кислота, ацикловир, аспирин, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, арипипразол, ибупрофен, индометацин, этензамид, омепразол, салазосульфапиридин, салазопирин, диазепам, диклофенак, диклофенак натрия, дипиридамол, цилостазол, симвастатин, такролимус, теофиллин, тегафур, тетомиласт, доксорубицин, толваптан, галоперидол, палиперидон, гидрокортизон, фенитоин, будезонид, правастатин, фторурацил, преднизолон, преднизон, фуросемид, пробукол, веснаринон, лансопразол, рисперидон, ребамипид, леводопа, ротиготин, ловастатин, картеолол гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, мозаваптан гидрохлорид, кортизон ацетат, сальбутамол сульфат и т.п. Более предпочтительными лекарственными средствами являются цилостазол, толваптан, фенитоин, аспирин и напроксен.

Количество этих лекарственных средств, содержащихся в фармацевтическом препарате, обычно составляет от 1 до 90 вес.%, предпочтительно от 5 до 80 вес.%, более предпочтительно от 10 до 70 вес.%. Эти лекарственные средства могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более в фармацевтическом препарате по изобретению.

В изобретении твердые фармацевтические препараты замедленного высвобождения, полученные при использовании этих лекарственных средств, позволяют осуществлять введение примерно один или два раза в день. Например, толваптан имеет следующие эффекты в качестве вазопрессин-антагонистической активности: вазодилятирующая активность, гипотензивная активность, активность в отношении ингибирования высвобождения сахаридов в печени, активность в отношении ингибирования роста клеток мезангия, мочегонная активность, активность в отношении агглютинации тромбоцитов, ингибирующая активность в отношении рвоты, активность в отношении промотирования экскреции мочи, ингибирующая активность в отношении секреции фактора VIII, активность в отношении промотирования сердечной функции, активность в отношении ингибирования сужения клеток мезангия, ингибирующая активность в отношении продукции сахаридов в печени, ингибирующая активность в отношении секреции альдостерона, ингибирующая активность в отношении продукции эндотелина, регулирующая активность в отношении секреции ренина, регулирующая активность в отношении памяти, регулирующая активность в отношении температуры, регулирующая активность в отношении продукции простагландинов и т.д. Толваптан предпочтительно служит в качестве сосудорасширяющих средств, гипотензивных средств, мочегонных средств, ингибиторов агглютинации тромбоцитов, промоторов экскреции мочи, средства против сердечной недостаточности, средства против почечной недостаточности и т.д.; и он эффективен в профилактике и/или лечении артериальной гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечного функционального нарушения, синдрома паталогической секреции вазопрессина (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, нарушения кровообращения, морской болезни, нарушения водного обмена, почечной недостаточности, различных заболеваний, связанные с ишемией и т.д. Кроме того, толваптан имеет следующие эффекты в качестве окситоцин-антагонистической активности: ингибирующее действие в отношении сокращения гладкой мускулатуры матки, ингибирующее действие в отношении секреции молока, ингибирующее действие в отношении синтеза и секреции простагландинов и вазодилятирующая активность; дополнительно, он эффективен в профилактике и/или лечении связанных с окситоцином заболеваний, особенно преждевременного родоразрешения, дисменореи, или в остановке родов при подготовке к Кесаревому сечению, и т.д. Толваптан также эффективен в профилактике и/или лечении поликистозных заболеваний почек. При использовании этих лекарственных средств, с помощью методики замедленного высвобождения по изобретению можно получить препараты, которые вводят один раз в день.

(d) Поддерживающие форму материалы

В изобретении поддерживающий форму материал (d) может представлять собой один из материалов, которые поддерживают желаемые формы препарата в ходе получения в различных способах получения. Предпочтительными материалами являются такие, которые поддерживают форму фармацевтических препаратов, полученных способом экструзии и сферонизации.

В изобретении желательные материалы в качестве поддерживающего форму материала (d) являются задерживающими воду, набухающими и пластичными. Примеры используемых поддерживающих форму материалов включают гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и подобные водорастворимые целлюлозы; кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, ацетат фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилцеллюлозу, фталат ацетилцеллюлозы и подобные нерастворимые в воде целлюлозы; поливинил пирролидон, полиэтиленоксид, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт (частично или полностью омыленный) и подобные водорастворимые синтетические полимеры; кросповидон, поликарбофил, поликарбофил кальция, сополимер E аминоалкилметакрилата, сополимер RS аминоалкилметакрилата, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сухой сополимер LD метакриловой кислоты, поливинилацеталь диэтиламиноацетат и подобные нерастворимые в воде синтетические полимеры; пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, частично предварительно желированный крахмал, предварительно желированный крахмал, декстрин, α-циклодекстрин, β-циклод