Форма многослойного покрытия фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир, а также лекарственное средство на основе статина

Форма многослойного покрытия фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир, а также лекарственное средство на основе статина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[Область Техники]

Настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции в форме с многослойным покрытием, которая включает омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир и лекарственное средство на основе статина, и более конкретно, к фармацевтической композиции в форме с многослойным покрытием, которая содержит защитный слой покрытия конкретного полимера, расположенный между ядром желатиновой капсулы, содержащим омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир, и слоем, покрывающим лекарственное средство, содержащим лекарственное средство на основе статина.

[Предпосылки изобретения]

Омега-3 жирная кислота также упоминается как омега-3-ненасыщенная жирная кислота, омега-3-высоконенасыщенная жирная кислота или полиненасыщенная жирная кислота (PUFA). Ее типичными примерами являются докозагексановая кислота (DHA), эйкозапентаеновая кислота (ЕРА), арахидоновая кислота (ARA), докозапентаеновая кислота, α-линоленовая кислота и их комбинации. Омега-3 жирная кислота может применяться в форме ее алкилового сложного эфира, например DHA или ЕРА, например, в качестве этилового эфира DHA или ЕРА. Фармацевтические продукты, содержащие приблизительно 90% или более этилового сложного эфира омега-3 жирной кислоты (как правило, упоминается как "этиловые сложные эфиры омега-3-кислоты 90") в качестве активного ингредиента, в настоящее время являются коммерчески доступными на рынке под торговым названием "Omacor™" или "LOVAZA™", включая Корею, Европу и США. Омега-3 жирная кислота или ее алкиловый сложный эфир применяются для лечения пациентов со смешанным типом гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии (тип IIb) при неконтролируемых уровнях триглицеридов.

Лекарственное средство на основе статина представляет собой ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим (HMG-CoA) редуктазы и применяется для снижения уровня холестерина в крови. Примеры лекарственных средств на основе статина включают симвастатин, аторвастатин, розувастатин, ловастатин, питавастатин, церивастатин, флувастатин, мевастатин и правастатин.

Проводилось активное исследование совместного введения омега-3 жирной кислоты, такой как этиловый сложный эфир омега-3-кислоты 90, и лекарственного средства на основе статина. Например, сообщается, что совместное введение этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 и аторвастатина (например, Lipitor™) является более эффективным для регуляции общего холестерина в крови, триглицерида (TG) и уровней липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) по сравнению с введением аторвастатина отдельно (Bays, Н.Е.В. et al., Effects of prescription omega-3-acid esters on non-high-density lipoprotein cholesterol when administered with escalated doses of atorvastatin. Mayo. Clin. Proc, 85, 122-128 (2010)). Сообщается, что совместное введение этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 и аторвастатина характеризуется синергическим эффектом в улучшении уровней TG, липопротеина высокой плотности (HDL) и холестерина по сравнению с введением этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 или аторвастатина отдельно (Chan, D.C., et al., Factorial study of the effects of atorvastatin and fish oil on dyslipidaemia in visceral obesity. Eur. J. Clin., Invest, 32, 429-436, 2002). Как сообщается, совместное введение этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 и розувастатина приводит к улучшенному профилю жидкости по сравнению с монотерапией и также может применяться в качестве альтернативной терапии для пациентов со смешанной гиперлипидемией (Lee, S.U. et al., Comparison of rosuvastatin plus omega-3 fatty acids combination therapy and rosuvastatin monotherapy in the treatment of mixed hyperlipidemia: An 8-week randomized trial. Atherosclerosis supplement, 2009, Vol. 10, p. 489). Как сообщается, совместное введение Omacor(™) и лекарственного средства на основе статина может улучшать липидный профиль у пациентов с постоянной гипертриглицеридемией по сравнению с монотерапией, которая связана с эффектами улучшения LDL и VLDL лекарственного средства на основе статина и сниженной секрецией VLDL в печени за счет этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 (Bays, Н. et al., Prescription omega-3 fatty acids and their lipid effects: physiological mechanisms of action and clinical implications, Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2008, 6(3), 391-409; and Maki, K.C. et al., Omega-3 fatty acids for the treatment of elevated triglycerides Clin Lipidology, 2009, 4(4). 425-437). Кроме того, сообщалось, что совместное введение ЕРА в качестве ингредиента этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90 с лекарственным средством на основе статина может значительно улучшать общий уровень холестерина в сыворотке и TG и увеличивать уровни HDL у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и таким образом может быть эффективной терапией при лечении гиперлипидемии (Farooqui, A. et al., Comparison of biochemical effects of statin and fish oil in the brain: The battle of titans. Brain Research Reviews, 2007, 56, 443-471).

Были попытки развивать композиционные составы, содержащие омега-3 жирную кислоту, такую как этиловый сложный эфир омега-3-кислоты 90, и лекарственное средство на основе статина. Например, в публикации патента Кореи №10-2007-0038553 раскрывают фармацевтическую композицию, содержащую омега-3 жирную кислоту и лекарственное средство на основе статина (правастатин). В соответствии с данным раскрытием стабильность этого состава сильно зависит от типов солей, при этом могут образовываться приблизительно 3% лактона и от приблизительно 2% до приблизительно 3% других продуктов распада. В публикации патента Кореи №10-2007-0083715 раскрывают суспензию, содержащую микрокапсулу, состоящую из лекарственного средства на основе статина (например, симвастатина) и полимера, с целью обеспечения стабильности лекарственного средства на основе статина. В публикации патента Кореи №10-2007-0108945 раскрывают форму фармацевтической композиции в гомогенном растворе, которая содержит лекарственное средство на основе статина в системе растворителей, содержащее омега-3 жирную кислоту, но с менее приблизительно 10% лекарственного средства на основе статина, оставшегося нерастворенным в системе растворителей из-за нарушения полного растворения лекарственного средства на основе статина в системе растворителей.

[Раскрытие изобретения]

[Техническая проблема]

В настоящем раскрытии предусматривается фармацевтическая композиция в форме с многослойным покрытием, которая существенно блокирует контакт между омега-3 жирной кислотой и лекарственным средством на основе статина. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при образовании слоя покрытия лекарственного средства, содержащего лекарственное средство на основе статина на ядре желатиновой капсулы, содержащей омега-3 жирную кислоту, покрытием на водной основе (например, с использованием 20% водного раствора этанола) способ нанесения покрытия практически невозможен из-за слипания ядер желатиновой капсулы между собой и в течение способа нанесения покрытия может происходить деформация формы ядер желатиновой капсулы. Однако авторы настоящего изобретения также обнаружили, что данные проблемы в процессе нанесения покрытия могут быть решены посредством введения слоя защитного покрытия, включающего конкретный полимер. Авторы настоящего изобретения также исследовали различные виды покрывающих средств, обладающих хорошей совместимостью с лекарственным средством на основе статина, и обнаружили, что разработка слоя покрытия лекарственного средства, включающего лекарственное средство на основе статина, с конкретным покрывающим средством таким образом может улучшить стабильность.

Таким образом, настоящее раскрытие предусматривает фармацевтическую композицию для перорального введения, которая включает ядро желатиновой капсулы, включающее омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир; слой конкретного защитного покрытия и слой, покрывающий лекарственное средство, включающий лекарственное средство на основе статина.

[Техническое решение]

В соответствии с аспектом настоящего раскрытия предусматривается фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: (а) а ядро желатиновой капсулы, содержащее омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир; (b) первый слой покрытия, образованный нанесением на ядро желатиновой капсулы гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1; и (с) второй слой покрытия, образованный нанесением на первый слой раствора для покрытия, содержащего лекарственное средство на основе статина.

Алкиловый сложный эфир омега-3 жирной кислоты может представлять собой этиловый сложный эфир омега-3 жирной кислоты.

Весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1 в первом слое покрытия может находиться в диапазоне от приблизительно 1:0,8 до приблизительно 1:10 и в некоторых вариантах осуществления в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:9.

Раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения аторвастатина или его соли и по меньшей мере одного покрывающего средства, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, альгината натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта, в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество покрывающего средства может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части по весу до приблизительно 20 частей по весу на 1 часть по весу аторвастатина или его соли.

Раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения розувастатина или его соли и по меньшей мере одного покрывающего средства, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта, в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество покрывающего средства может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части до приблизительно 20 частей по весу на 1 часть по весу розувастатина или его соли.

Раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения питавастатина или его соли и гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части до приблизительно 50 частей по весу на 1 часть по весу питавастатина или его соли.

Второй слой покрытия может дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из токоферола, ди-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината и токоферила ацетата. Количество антиоксиданта может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 части до приблизительно 1 части по весу на 1 часть по весу лекарственного средства на основе статина.

Фармацевтическая композиция для перорального введения в соответствии с любым описанным выше вариантом осуществления может дополнительно содержать третий слой покрытия, образованный посредством нанесения на второй слой раствора для покрытия, содержащего по меньшей мере одно покрывающее средство, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1 карбоксиметилцеллюлозы, сополимера полиэтиленгликоля и поливинилового спирта, поливинилацетата и поливинилового спирта. Раствор для покрытия для третьего слоя покрытия может дополнительно содержать по меньшей мере одно светозащитное средство, выбранное из группы, состоящей из талька, карнаубского воска, этилванилина, оксида титана и оксида железа.

[Полезный эффект]

Как описано выше, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления настоящего раскрытия с помощью фармацевтической композиции в форме с многослойным покрытием вводят слой защитного покрытия, содержащий конкретный полимер, расположенный между слоем желатиновой капсулы, содержащим омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир, и слоем покрытия лекарственного средства, включающим лекарственное средство на основе статина, тем самым существенно блокируя деформацию ядра желатиновой капсулы и слипание ядер желатиновой капсулы между собой, которое может происходить при образовании слоя покрытия лекарственного средства, содержащего лекарственное средство на основе статина, покрытием на водной основе. Фармацевтическая композиция в форме с многослойным покрытием в соответствии с любым из вариантов осуществления может содержать слой покрытия лекарственного средства, содержащий лекарственное средство на основе статина, содержащий покрывающее средство, которое является высокосовместимым с лекарственным средством на основе статина, и таким образом может улучшать стабильность.

[Варианты изобретения]

Как используется в данном документе, выражение "омега-3 жирная кислота" может относиться к любой из омега-3 (ω-3) ненасыщенной жирной кислоте, омега-3-высоконенасыщенной жирной кислоте и полиненасыщенной жирной кислоте (PUFA). Примеры омега-3 жирной кислоты включают докозагексановую кислоту (DHA), эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА), арахидоновую кислоту (ARA), докозапентаеновую кислоту, а-линоленовую кислоту и их комбинации. Выражение "алкиловый сложный эфир омега-3 жирной кислоты" может относиться к производному омега-3 жирной кислоты с алкильной группой, соединенной с ним посредством сложноэфирной связи, например этиловый сложный эфир DHA, этиловый сложный эфир ЕРА или их комбинации. Другие примеры алкилового сложного эфира омега-3 жирной кислоты включают 90% или более этилового сложного эфира омега-3 жирной кислоты, которые, как правило, называют "этиловыми сложными эфирами омега-3 кислоты 90", которые являются активным ингредиентом Omacor™ или LOVAZA™. В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего раскрытия фармацевтическая композиция для перорального введения может содержать терапевтически эффективное количество омега-3 жирной кислоты или этилового сложного эфира омега-3-кислоты 90. Терапевтически эффективное количество в данном документе может составлять единичную лекарственную форму 1000 мг, но без ограничения этим.

Применяемое в данном документе выражение "лекарственное средство на основе статина" может включать симвастатин или его соли (например, аммонийную соль, натриевую соль или тому подобные), аторвастатин или его соли (например, кальциевую соль, натриевую соль или тому подобные), розувастатин или его соли (например, кальциевую соль, натриевую соль, метиламинную соль, цинковую соль, соль стронция, соль бария, соль кадмия, соль цезия или тому подобные), ловастатин или его соли (например, натриевую соль, аммонийную соль или тому подобные), питавастатин или его соли (например, кальциевую соль, натриевую соль или тому подобные), церивастатин или его соли (например, натриевую соль или тому подобные), флувастатин или его соли (например, натриевую соль или тому подобные), мевастатин или его соли (например, натриевую соль или тому подобные), правастатин или его соли (например, натриевую соль, трет-октиламинную соль или тому подобные), но без ограничения этими. Например, лекарственное средство на основе статина может быть выбрано из группы, состоящей из розувастатина или его соли, аторвастатина или его соли и питавастатина или его соли. В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего раскрытия фармацевтическая композиция может содержать терапевтически эффективное количество лекарственного средства на основе статина, которое может быть легко определено на основе раскрытых ссылок. Например, фармацевтическая композиция может содержать приблизительно 5 мг розувастатина или его соли, приблизительно 5 мг аторвастатина или его соли или приблизительно 2 мг питавастатина или его соли в единичной лекарственной форме. Однако варианты осуществления не ограничиваются этим.

В соответствии с аспектом настоящего раскрытия фармацевтическая композиция для перорального введения содержит (а) ядро желатиновой капсулы, содержащее омега-3 жирную кислоту или ее алкиловый сложный эфир; (b) первый слой покрытия, образованный посредством нанесения на ядро желатиновой капсулы гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1 и (с) второй слой покрытия, образованный посредством нанесения на первый слой раствора для покрытия, содержащего лекарственное средство на основе статина.

Для разработки фармацевтической композиции в форме с многослойным покрытием, которая существенно блокирует контакт между омега-3 жирной кислотой и лекарственным средством на основе статина, авторы настоящего изобретения испытывали применение способов нанесения покрытий на водной основе. Однако было обнаружено, что при нанесении слоя покрытия лекарственного средства, содержащего лекарственное средство на основе статина, на ядро желатиновой капсулы, содержащее омега-3 жирную кислоту, покрытием на водной основе (например, с использованием 20% водного раствора этанола), осуществление способа нанесения покрытия практически невозможно из-за слипания ядер желатиновой капсулы между собой и деформации формы ядер желатиновой капсулы, которая может происходить во время способа нанесения покрытия. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что эти проблемы в способе нанесения покрытия могут быть решены путем введения слоя защитного покрытия, содержащего конкретный полимер. Полимер первого слоя покрытия может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу и сополимер бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1 (например, Eudragit™ Е, Eudragit™ Е РО или тому подобные). Весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1 в первом слое покрытия может находиться в диапазоне от приблизительно 1:0,8 до приблизительно 1:10 и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:9, а в некоторых других вариантах осуществления составлять приблизительно 1:4.

Авторы настоящего изобретения также исследовали разнообразные виды покрывающих средств, обладающих хорошей совместимостью с лекарственным средством на основе статина, и обнаружили, что разработка слоя покрытия лекарственного средства, содержащего лекарственное средство на основе статина с конкретным покрывающим средством, таким образом может улучшать стабильность.

В некоторых вариантах осуществления раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения аторвастатина или его соли и по меньшей мере одного покрывающего средства, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, альгината натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта, в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество покрывающего средства может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части по весу до приблизительно 20 частей по весу на 1 часть по весу аторвастатина или его соли.

В некоторых вариантах осуществления раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения розувастатина или его соли и по меньшей мере одного покрывающего средства, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта, в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество покрывающего средства может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части до приблизительно 20 частей по весу на 1 часть по весу розувастатина или его соли.

В некоторых других вариантах осуществления раствор для покрытия, содержащий лекарственное средство на основе статина, может быть получен посредством растворения питавастатина или его соли и гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, этаноле или водном растворе этанола. Количество гидроксипропилметилцеллюлозы может находиться в диапазоне от приблизительно 1 части до приблизительно 50 частей по весу на 1 часть по весу питавастатина или его соли.

В некоторых вариантах осуществления второй слой покрытия вводимой перорально фармацевтической композиции может дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из токоферола, ди-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината и токоферила ацетата. Количество антиоксиданта может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 части до приблизительно 1 части по весу на 1 часть по весу лекарственного средства на основе статина. В некоторых других вариантах осуществления второй слой покрытия может дополнительно содержать, например, стабилизатор, адсорбент, регулятор рН, пластификатор или тому подобные, которые широко применяются в области фармацевтики. Стабилизатор может содержать, например, бикарбонат натрия, оксид магния, силикат кальция, цитрат натрия, фосфат натрия или тому подобные, но не ограничивается этим. Адсорбент может содержать, например, олеиновокислый натрий, но не ограничивается этим. Регулятор рН может содержать, например, гидроксид натрия, но не ограничивается этим. Пластификатор может содержать, например, триэтилцитрат, но не ограничивается этим.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для перорального введения может дополнительно содержать третий слой покрытия, который может минимизировать контакт с кислородом и влагой для улучшения стабильности лекарственного средства на основе статина. Например, фармацевтическая композиция для перорального введения может дополнительно содержать третий слой покрытия, образованный посредством нанесения на второй слой раствора для покрытия, содержащего по меньшей мере одно покрывающее средство, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата при весовом соотношении 1:2:1, карбоксиметилцеллюлозы, сополимера полиэтиленгликоля и поливинилового спирта, поливинилацетата и поливинилового спирта. Количество покрывающего средства третьего слоя покрытия может находиться в пределах приблизительно 10 вес.% общей массы конечной капсулы, например, в диапазоне от приблизительно 3 вес.% до приблизительно 5 вес.% общей массы конечной капсулы, но не ограничивается этим. В некоторых вариантах осуществления раствор для покрытия для третьего слоя покрытия может дополнительно содержать по меньшей мере одно светозащитное средство, выбранное из группы, состоящей из талька, карнаубского воска, этилванилина, оксида титана и оксида железа; и/или пигмент, например Red 40. Третий слой покрытия может быть образован с помощью распространенного способа нанесения с использованием раствора для покрытия, полученного путем растворения покрывающего средства, светозащитного средства и/или пигмента в подходящем растворителе, например изопропиловом спирте, метаноле, этаноле, ацетоне, дистиллированной воде или их смеси.

Один или несколько вариантов осуществления настоящего раскрытия будут подробно описаны со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры служат только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема одного или нескольких вариантов осуществления настоящего раскрытия.

Пример 1. Оценка совместимости розувастатина и материала покрытия

Для образования содержащего розувастатин слоя покрытия лекарственного средства оценивали совместимость розувастатина с различными материалами покрытия (покрывающими средствами и поверхностно-активными веществами). Приблизительно 2,5 мг каждого материала покрытия, как показано в таблице 1, растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола и добавляли туда приблизительно 0,5 мг розувастатина и затем полностью растворяли. Приблизительно 0,5 мг розувастатина отдельно полностью растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола в качестве контрольной группы для оценки совместимости. Каждый из полученных в результате растворов сушили в вакууме при приблизительно 50°С в течение приблизительно 24 часов до полного удаления растворителя с получением в результате образца для испытаний. В то время как каждый образец для испытаний хранили при жестких условиях (при температуре приблизительно 60°С и относительной влажности приблизительно 85%), наблюдали степень образования сопутствующих соединений с течением времени. Сопутствующие соединения анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) следующим образом.

<Способ анализа розувастатина>

Образец для испытаний растворяли в 25 мл метанола с последующим 2-кратным разведением подвижной фазой и фильтрацией через 0,45-мкм фильтр с получением таким образом образца для анализа.

<Условия HPLC>

Колонка; С18, 250×4,6 мм, 5 мкм;

подвижная фаза; ацетонитрил: 0,5% (объем/объем) водный раствор муравьиной кислоты=50:50;

скорость потока: 1 мл/мин;

объем вводимой пробы: 20 мкл;

температура: 40°С;

длина волны: 248 нм.

Количества сопутствующих соединений, образованных за 1^ю неделю и 3^ю неделю, показаны в таблице 1.

Ссылаясь на таблицу 1, если розувастатин хранили при жестких условиях, количества сопутствующих соединений постепенно увеличивались со временем. Приблизительно 1,4% сопутствующих соединений и приблизительно 5,4% сопутствующих соединений образовывались после хранения в течение 1 недели и 3 недель соответственно. Однако, если применяли каждое из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы и поливинилового спирта, образование сопутствующих соединений было значительно ингибировано, что указывает на хорошую совместимость розувастатина с НРМС, этилцеллюлозой и поливиниловым спиртом.

Пример 2. Оценка совместимости аторвастатина и материала покрытия

Для образования содержащего аторвастатин слоя покрытия лекарственного средства оценивали совместимость аторвастатина с различными материалами покрытия (покрывающими средствами и поверхностно-активными веществами). Приблизительно 2,5 мг каждого материала покрытия, как показано в таблице 2, растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола и добавляли туда приблизительно 0,5 мг аторвастатина, а затем растворяли полностью. Приблизительно 0,5 мг аторвастатина полностью растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола в качестве контрольной группы для оценки совместимости. Каждый из полученных в результате растворов сушили в вакууме при приблизительно 50°С в течение приблизительно 24 часов до полного удаления растворителя с получением таким образом образцов для испытаний. В то время как каждый образец для испытаний хранили при жестких условиях (при температуре приблизительно 60°С и относительной влажности приблизительно 85%), наблюдали степень образования сопутствующих соединений со временем. Сопутствующие соединения анализировали с помощью HPLC следующим образом.

<Способ анализа аторвастатина>

Каждый образец для испытаний растворяли в 25 мл метанола с последующим 2-кратным разведением подвижной фазой и фильтрацией через 0,45-мкм фильтр с получением таким образом образца для анализа.

<Условия HPLC>

- Колонка: С18, 250×4,6 мм, 5 мкм;

- подвижная фаза: ацетонитрил: 0,5% (объем/объем) водный раствор муравьиной кислоты=50:50;

- скорость потока: 1 мл/мин;

- объем вводимой пробы: 20 мкл;

- температура: 40°С;

- длина волны: 248 нм.

Результаты анализа количеств сопутствующих соединений, образованных за 1^ю неделю и 3^ю неделю, показаны в таблице 2.

Ссылаясь на таблицу 2, если аторвастатин хранили при жестких условиях, количества образованных сопутствующих соединений постепенно увеличивались со временем. Приблизительно 0,3% сопутствующих соединений и приблизительно 3,3% сопутствующих соединений образовывались после хранения в течение 1 недели и 3 недель соответственно. Однако, если применяли каждый из полиэтиленгликоля, альгината натрия, НРМС и поливинилового спирта, образование сопутствующих соединений было значительно ингибировано, что указывает на хорошую совместимость аторвастатина с полиэтиленгликолем, альгинатом натрия, НРМС и поливиниловым спиртом.

Пример 3. Оценка совместимости питавастатина и материала покрытия

Для образования содержащего питавастатин слоя покрытия лекарственного средства оценивали совместимость питавастатина с различными материалами покрытия (покрывающими средствами и поверхностно-активными веществами). Приблизительно 2,5 мг каждого материала покрытия, как показано в таблице 3, растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола и добавляли туда приблизительно 0,5 мг питавастатина, а затем полностью растворяли. Приблизительно 0,5 мг питавастатина отдельно полностью растворяли в 5 мл 75% водного раствора этанола в качестве контрольной группы для оценки совместимости. Каждый из полученных в результате растворов сушили в вакууме при приблизительно 50°С в течение приблизительно 24 часов до полного удаления растворителя с получением таким образом образцов для испытаний. В то время как каждый из образцов для испытаний хранили при жестких условиях (при температуре приблизительно 60°С и относительной влажности приблизительно 85%), наблюдали степень образованных сопутствующих соединений с течением времени. Сопутствующие соединения анализировали с помощью HPLC следующим образом.

<Способ анализа питавастатина>

Каждый образец для испытаний растворяли в 25 мл метанола с последующим 2-кратным разведением подвижной фазой и фильтрацией через 0,45-мкм фильтр с получением таким образом образцов для анализа.

<Условия HPLC>

- Колонка: С18, 250×4,6 мм, 5 мкм;

- подвижная фаза: ацетонитрил: 0,1% (объем/объем) водный раствор трифторуксусной кислоты (TFA)=60:40;

- скорость потока: 1 мл/мин;

- объем вводимой пробы: 20 мкл;

- температура: 40°С;

- длина волны: 245 нм.

Результаты анализа количеств сопутствующих соединений, образованных за 1^ю неделю и 3^ю неделю, показаны в таблице 3.

Ссылаясь на таблицу 3, если питавастатин хранили при жестких условиях, количества образованных сопутствующих соединений постепенно увеличивались со временем. Приблизительно 0,1% сопутствующих соединений и приблизительно 0,2% сопутствующих соединений образовывались после хранения в течение 1 недели и 3 недель соответственно. Однако, если применяли НРМС, образование сопутствующих соединений было значительно ингибировано, что указывает на хорошую совместимость питавастатина с НРМС.

Пример 4. Оценка слоя защитного покрытия

Растворы для покрытия, содержащие лекарственное средство на основе статина, получали на основе результатов примеров 1-3 и затем на каждое ядро желатиновой капсулы, содержащее омега-3 жирную кислоту, наносили покрытие на водной основе. Однако ядра желатиновой капсулы слипались между собой в ходе нанесения покрытия на водной основе, а формы ядер желатиновой капсулы были до такой степени деформированы при температуре нанесения покрытия, что слой покрытия лекарственного средства, содержащий лекарственное средство на основе статина, не был успешно образован. Соответственно, слои защитного покрытия образовывали с использованием различных материалов покрытия на ядре желатиновой капсулы, и оценивали их качество. Получали капсулы в форме с многослойным покрытием, каждая из которых содержала слой защитного покрытия, образованного с использованием покрывающих средств с относительно более высокими физическими характеристиками, например гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы, Eudragit Е 100, Eudragit Е РО или их комбинации, и оценивали их физические характеристики (способность к распаду и стабильность).

1. Получение капсулы в форме с многослойным покрытием

(1) Образование ядра желатиновой капсулы, включающего этиловый сложный эфир омега-3 кислоты

Желатиновую пленку, состоящую из желатина, воды и глицерина, заполняли приблизительно 1000 г этилового сложного эфира омега-3 кислоты на одну порцию и сушили при приблизительно 40°С в течение приблизительно 72 часов для удаления оставшейся воды из желатиновой тонкой пленки с образованием таким образом ядра желатиновой капсулы. Каждое из полученных ядер желатиновой капсулы (т.е. на одну капсулу) содержало приблизительно 1000 мг этилового сложного эфира омега-3 кислоты, приблизительно 293 мг желатина и приблизительно 135 мг глицерина. Общая масса каждой капсулы составляла 1428 мг (на одну капсулу).

Первый, второй и третий слои покрытия, каждый из которых содержал композицию, как показано в таблице 4, образовывали на каждом ядре желатиновой капсулы, как указано ниже. В таблице 4 количества ингредиентов представлены в миллиграммах (мг) на единицу капсулы.

(2) Образование первого слоя покрытия (защитный слой покрытия)

Растворы для покрытия для первого слоя покрытия получали путем растворения материалов покрытия, как показано в таблице 4, в 300 мл 75% водного раствора этанола. Ядра желатиновой капсулы, полученные в разделе (1) выше, помещали в устройство для покрытия таблеток оболочкой и затем покрывали каждым раствором для покрытия посредством распыления. Условия нанесения покрытия были следующими.

<Условия нанесения покрытия>

- Скорость машины для покрытия таблеток оболочкой: 10±2 об/мин;

- скорость воздуха на входе в машину для покрытия таблеток оболочкой: 1200±200 об/мин;

- скорость воздуха на выходе из машины для покрытия таблеток оболочкой: 2000±200 об/мин;

- температура воздуха на входе: 30±3°С;

- температура воздуха на выходе: 28±3°С;

- скорость распыления раствора для покрытия: 20±5 мл/мин.

После завершения распыления раствора для покрытия проводили дополнительное высушивание в машине для покрытия таблеток оболочкой в течение приблизительно 1 часа для удаления оставшегося растворителя.

(3) Образование второго слоя покрытия и третьего слоя покрытия

Растворы для покрытия для второго слоя покрытия получали путем растворения аторвастатина и НРМС, как показано в таблице 4, в 500 мл 20% водного раствора этанола. Капсулы с первым слоем покрытия, образованные в разделе (2) выше, помещали в машину для покрытия таблеток оболочкой и затем покрывали соответствующим раствором для покрытия для второго слоя покрытия посредством распыления. Условия нанесения покрытия были следующими.

<Условия нанесения покрытия>

- Скорость машины для покрытия таблеток оболочкой: 10±2 об/мин;

- скорость воздуха на входе в машину для покрытия таблеток оболочкой: 1200±200 об/мин;

- скорость воздуха на выходе из машины для покрытия таблеток оболочкой: 2000±200 об/мин;

- температура воздуха на входе: 30±3°С;

- температура воздуха на выходе: 28±3°С;

- скорость распыления раствора для покрытия: 10±5 мл/мин.

Растворы для покрытия для третьего слоя покрытия получали путем растворения НРМС (НРМС и Eudragit Е РО в примерах 4-7), как показано в таблице 4, в 500 мл 50% водного раствора этанола. Капсулы со вторым слоем покрытия, образованные в разделе (2) выше, помещали в машину для покрытия таблеток оболочкой и затем покрывали соответствующим раствором для покрытия для третьего слоя покрытия посредством распыления. Условия нанесения покрытия были следующими.

<Условия нанесения покрытия>

- скорость машины для покрытия таблеток оболочкой: 10±2 об/мин;

- скорость воздуха на входе в машину для покрытия таблеток оболочкой: 1200±200 об/мин;

- скорость воздуха на выходе из машины для покрытия таблеток оболочкой: 2000±200 об/мин;

- температура воздуха на входе: 28±3°С;

- температура воздуха на выходе: 30±3°С;

- скорость распыления раствора для покрытия: 20±5 мл/мин.

2. Оценка способности к распаду и стабильности капсулы в форме с многослойным покрытием

(1) Испытание в отношении распада

Время распада каждой из капсул в форме с многослойным покрытием измеряли в водном растворе с рН 1,2 при приблизительно 37°С в соответствии со способом испытания на способность к распаду в общем испытании фармакопеи Кореи. Для сравнения время распада коммерчески доступных капсул этилового сложного эфира омега-3 кислоты 90 (Omacor™) измеряли при тех же условиях. Результаты показаны в таблице 5.