Использование ингибиторов pde7 для лечения нарушений движений

Использование ингибиторов pde7 для лечения нарушений движений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения расстройства движений, связанного с патологией нарушения движения, включающим введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества ингибитора PDE7 (phosphodiesterase 7, ФДЭ7, фосфодиэстераза 7), эффективного для того, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Паркинсона (БП) является прогрессирующим нарушением, которое воздействует на малую группу нейронов (называемую черной субстанцией, substantia nigra) в среднем мозге. БП связана с истощением допамина, который важен для обеспечения контроля движения через взаимодействие с клетками в полосатом теле, стриатуме (corpus striatum). Приблизительно один из каждых 1000 человек затронут болезнью, и приблизительно 1% населения старше 65 страдает от БП. Общие симптомы БП включают тремор, ригидность (тугоподвижность) мышц, медлительность движений (брадикинезия) и потерю равновесия (постуральная дисфункция).

Болезнь Паркинсона является одним из трех различных состояний, которые могут быть категоризированы вместе как паркинсонизм. Болезнь Паркинсона, или paralysis agitans, является наиболее распространенной формой паркинсонизма, поражающей приблизительно 75% случаев, происхождение или причина которой неизвестна. Второй тип паркинсонизма вызван препаратами и токсинами, включая угарный газ, марганец и химическое соединение, известное как МФТП, метилфенилтетрагидропиридин, (МРТР, methylphenyltetrahydropyridine).

Третья форма паркинсонизма, называемая сосудистый паркинсонизм, может быть вызвана множественными малыми инсультами, которые повреждают мозговые клетки, производящие допамин.

Много способов лечения было испытано с тех пор, как Джеймс Паркинсон назвал и описал это состояние в 1817 году. Большинство способов лечения являются симптоматическими способами лечения, такими как фармакологическое лечение (например, леводопа, агонисты рецептора допамина, ингибиторы МАО-В (моноаминоксидаза В), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) или терапия глубокого раздражения мозга, чтобы облегчить симптомы болезни. Недавно, нейропротективные способы лечения стали предметом интенсивных научно-исследовательских усилий.

Терапевтическая комбинация леводопа (L-допа), предшественника допамина, и ингибитора допа-декарбоксилазы (карбидопа), как полагают, является одной из самых эффективных для лечения симптомов болезни Паркинсона (The Medical Letter, 35:31-34, 1993). Однако, определенные ограничения комбинации становятся очевидными в течение двух - пяти лет после начала комбинированной терапии. По мере развития болезни, польза от каждой дозы становится короче ("эффект срабатывания"), и некоторые пациенты непредсказуемо колеблются между подвижностью и неподвижностью ("эффект реле" или «on-off эффект»).

Периоды "включения" обычно связываются с высокими концентрациями леводопа в плазме и часто включают патологические непроизвольные движения (то есть, дискинезии). Периоды "выключения" коррелировали с низкими концентрациями леводопа в плазме и брадикинетическими эпизодами. Поэтому, существует потребность в дополнительных эффективных лечениях болезни Паркинсона.

Ярким патологическим признаком болезни Паркинсона является вырождение допаминергических нейронов в черной субстанции (substantia nigra pars compacta, (SNc)), которая проецируется в стриатум. Forno L.S., J. Neuropathol. Exp. Neuro., I 55:259-272, 1996. Считается, что относительно селективное истощение допамина в стриатуме и других основных ганглиях приводит к повышенному и беспорядочному выделению и синхронизации в моторных областях основных ганглио-таламокортикальных моторных петель. Wichmann и Delong, 20.2 Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Chapter 122, "Neurocircuitry of Parkinson's Disease," 2002 {Нейропсихофармакология: Пятая Генерация Прогресса, глава 122, «Нейросхематика болезни Паркинсона», 2002). В дополнение к болезни Паркинсона патологическая функция основных ганглий была также вовлечена во множество неврологических нарушений с расстройством движения.

Такие неврологические нарушения включают синдром беспокойных ног (Hening, W., et al., Sleep, 22:970-999, 1999) и болезнь Хантингтона (Vonsattel, J.P., et al., Neuropathol. Exp.Neurol., 44:559-511, 1985). Исследование последствий патофизиологических изменений в основных ганглиях, которые следуют из потери допаминергической передачи в основных ганглиях, было облегчено открытием, что у приматов и грызунов, которым вводили МФТП, развиваются поведенческие и анатомические изменения, которые близко имитируют особенности болезни Паркинсона у людей.

См., например, Bankiewicz, K.S., et al., Life Sci., 39:7-16, 1986, Burns, R.S., et al., PNAS 80:4546-4550, 1983.

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы PDE представляют семейство ферментов, которые гидролизуют повсеместные внутриклеточные вторичные мессенджеры, аденозин-3',5'-монофосфат (сАМР, цАМФ) и гуанозин-3',5'-монофосфат (cGMP, цГМФ), до соответствующих неактивных 5'-монофосфатметаболитов.

Как полагают, существует, по меньшей мере, 11 различных классов изозимов PDE (PDE1-11), каждый обладающий уникальными физическими и кинетическими особенностями и представляющий уникальные семейства генов. В пределах каждого различного класса PDE может быть до четырех различных подтипов. (Crocker, I., et al., Drugs Today, 35 (7) 319-535, 1999; Fawcett, L, et al., PNAS, 97 (7):3702-i703, 2000; and Yuasa, K., et al., J. Biol. Chem., 275 (40):31496-31479, 2000).

Фактически все фосфодиэстеразы экспрессируются в центральной нервной системе ("ЦНС"), делая это семейство генов особенно привлекательным источником новых мишеней для лечения психиатрических и нейродегенеративных нарушений. Однако, все нейроны экспрессируют различные фосфодиэстеразы, которые отличаются по специфичности к циклическому нуклеотиду, сродству, регулирующему контролю и субклеточному разделению, делая связывание мишени при определенной болезни лечением трудной болезни. Поэтому, есть потребность распознавать мишень из семейства фосфодиэстераз и лечение определенной болезни ЦНС, такой как болезнь Паркинсона, и другие неврологические нарушения с расстройством движения.

Несмотря на продвижения в исследовании и лечении болезни Паркинсона, существует потребность в новых способах лечения этой болезни и других неврологических нарушений с расстройством движения. Настоящее изобретение стремится восполнить эту потребность и обеспечивает далее близкие преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с описанным выше, в одном аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения. Способ согласно этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 при лечении расстройства движений.

В соответствии с описанным выше, в одном аспекте, изобретение предоставляет способ лечения нарушения движений связанного с патологией неврологического нарушения. Способ по этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора PDE7, эффективного для ингибирования ферментативной активности PDE7, где подобное ингибирование ферментативной активности PDE7 является принципиальным способом терапевтического действия ингибитора PDE7 при лечении расстройства движений.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ установления средства, которое ингибирует активность PDE7, полезную для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в этом. Способ по этому аспекту изобретения включает (а) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B для каждого из многих средств; (b) отбор средства (средств) из многих средств, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(с) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 средства (средств), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(d) установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движений, выбором соединений, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4, больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B;

и (е) оценку активности установленного соединения (соединений) в модели анализа неврологического нарушения движения, в которой средство, которое имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ, и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B, и, как определяют, является эффективной, чтобы лечить, по меньшей мере, одно расстройство движения в модельном анализе, и указывает на ингибитор PDE7, полезный в лечении расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движений. Способ, согласно этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения, которое является ингибитором PDE7, причем химическое соединение характеризуется тем, что: (i) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ; и (ii) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

Способы различных аспектов изобретения полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с неврологическим нарушением. Способы различных аспектов изобретения также полезны, чтобы лечить неврологические нарушения движений. Способы различных аспектов изобретения далее полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с неврологическим нарушением движений.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы полезны, чтобы лечить неврологическое нарушение движения, расстройство движения, связанное с неврологическим нарушением и (или) расстройство движения, связанное с неврологическим нарушением движения, поддающимся лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина. В некоторых вариантах осуществления способы полезны, чтобы лечить неврологическое нарушение движения, выбранное из группы: болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы могут быть использованы для лечения расстройства движений, связанных с патологией неврологического нарушения движения и (или) патологией неврологического нарушения. В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с патологией неврологического нарушения движения, которое поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина. В некоторых вариантах осуществления способы могут использоваться для того, чтобы лечить расстройство движения, связанное с патологией неврологического нарушения движения, выбранной из группы: болезнь Паркинсона, послеэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Предшествующие аспекты и сопутствующие преимущества этого изобретения будут лучше оцениваться, поскольку станут более понятными из следующего детального описания, если рассматриваются вместе с сопутствующими чертежами. В определенных фигурах статистическое значение указано маркировкой, в которой "*" относится к значению p меньше 0,05, "**" относится к значению p меньше 0,01, и "***" относится к значению p меньше 0,005.

Фигура 1 представляет собой схему, иллюстрирующую путь нейропередачи в основных ганглиях среднего мозга здорового млекопитающего субъекта, с возбуждающими путями, помеченными "+" с заштрихованными стрелками, и с ингибирующими путями "-" с незаштрихованными стрелками;

Фигура 2А иллюстрирует предложенную модель пути, активированного рецептором допамина, у здорового субъекта, иллюстрируя новое открытие, что сигнальный путь, активированный рецептором допамина, осуществляется или противодействуется PDE7, который гидролизует сАМР до 5'-монофосфата (5'-АМР);

Фигура 2В иллюстрирует модель, предложенную авторами настоящего изобретения, пути, активированного рецептором допамина, у нелеченного субъекта с болезнью Паркинсона (БП), показывающую, что пониженное количество внутриклеточного сигнального пути, активированного рецептором допамина, далее осуществляется или противодействуется PDE7, который гидролизует сАМР до 5'-монофосфата (5'-АМР), приводя к низким уровням активированной РКА и пониженной нейронной активации по сравнению со здоровым субъектом;

Фигура 2С иллюстрирует модель, предложенную авторами настоящего изобретения, пути, активированного рецептором допамина, у субъекта с болезнью Паркинсона (БП), леченой ингибитором PDE7, показывающего, что наличие ингибитора PDE7, которое эффективно, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, блокирует гидролиз сАМР, эффективно увеличивая внутриклеточные уровни сАМР, активируя протеинкиназу А (РКА), которая опосредует фосфорилирование нисходящих элементов во внутриклеточных сигнальных путях, приводя к увеличению нейронной активации в соответствии с различными вариантами осуществления способов изобретения;

Фигура 3А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ69), полезного в способах по изобретению;

Фигура 3В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ69), полезного в способах по изобретению;

Фигура 4А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ955), полезного в способах по изобретению;

Фигура 4В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ955), полезного в способах по изобретению;

Фигура 5А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ956), полезного в способах по изобретению;

Фигура 5В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ956), полезного в способах по изобретению;

Фигура 6А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ056), полезного в способах по изобретению;

Фигура 6В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ056), полезного в способах по изобретению;

Фигура 7 представляет собой график, сравнивающий концентрацию (нг/г) в плазме и мозговой ткани в течение долгого времени типичного ингибитора PDE7 (ОМ69), полезного в способе по изобретению;

Фигура 8 представляет собой схему, иллюстрирующую эксперимент, выполненный на метилфенилтетрагидропиридиновой (МФТП) мышиной модели болезни Паркинсона, чтобы первоначально оценить типичный ингибитор PDE7 (ОМ69), полезный в способах по изобретению, вводимый один или в комбинации с L-допа, по сравнению с эффектом одной только L-допа, как описано в Примере 5;

Фигура 9 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, следуя протоколу, иллюстрированному в Фиг.8, демонстрируя, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69), полезный в способе по изобретению, увеличивает длину большого шага МФТП-обработанных мышей, когда вводится один или в комбинации с L-допа, и сравнивается эффективность этого ингибитора с одной только L-допа и с солевым контрольным раствором, как описано в Примере 5;

Фигура 10 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую поднабор данных, показанных на Фиг.9, сравнивающих влияние на длину большого шага в МФТП мышиной модели различных дозировок типичного ингибитора PDE7 (ОМ69 (соединение 1)), полезного в способе по изобретению, различных дозировок L-допа и комбинаций ОМ69 и L-допа, как описано в Примере 5;

Фигура 11 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую поднабор данных, показанных на рисунке 9, сравнивающих влияние на длину большого шага в МФТП мышиной модели типичного ингибитора PDE7 (ОМ69), полезного в способе по изобретению, L-допа и их комбинаций, по сравнению с солевыми контрольными (то есть, не обработанными МФТП) мышами, как описано в Примере 5;

Фигура 12 представляет собой схему, иллюстрирующую эксперимент,

выполненный на МФТП мышиной модели болезни Паркинсона, чтобы подтвердить, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, как описано в Примере 6;

Фигура 13А представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что регулировка растворителя диметилацетамид: полиэтиленгликоль: метансульфокислота (ДМА: ПЭГ: МСК) не изменяла длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, когда растворитель вводился один, как описано в Примере 7;

Фигура 13В представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что винная кислота (ВК) при регулировке растворителя не изменяла длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, когда вводилась одна, как описано в Примере 7;

Фигура 14 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ955, соединение 2) увеличивает длину большого шага у МФТП мышей, с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,5 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 15А представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что 1 мг/кг L-допа не увеличивает длину большого шага у МФТП мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, как описано в Примере 7;

Фигура 15В представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что 0,1 мг/кг ОМ955 (соединение 2) не увеличивает длину большого шага у МФТП мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, как описано в Примере 7;

Фигура 15С представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирущей, что мыши, которым вводили комбинацию 0,1 мг/кг ОМ955 (соединение 2) и 1 мг/кг L-допа, показали полное восстановление длины большого шага у МФТП-обработанных мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, таким образом, демонстрируя синергические результаты комбинации, как описано в Примере 7;

Фигура 16 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ956, соединение 3) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,5 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 17 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ056, соединение 4) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,05 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 18 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирущую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69, соединение 1) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей зависящим от дозы образом, и далее демонстрирующую, что комбинация ОМ69 и L-допа обеспечивает больше, чем аддитивное (то есть, синергическое) увеличение длины шага у МФТП-обработанных мышей, как описано в Примере 6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение основано на удивительном открытии авторов изобретения, что избирательно действующие ингибиторы циклических нуклеотидных фосфодиэстераз типа 7 (PDE7) вызывают поразительное выздоровление моторной функции в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой (МФТП) мышиной модели болезни Паркинсона (БП). С помощью модели МФТП животных авторы настоящего изобретения показали, что введение селективных ингибиторов PDE7 МФТП-обработанным мышам эффективно, чтобы восстановить длину большого шага у этих животных таким образом, что это сопоставимо с лечением L-допа, но в удивительно низкой дозировке по сравнению с дозировкой L-допа, требуемой, чтобы достичь эквивалентного уровня реакции. Кроме того, авторы изобретения продемонстрировали, что комбинация подоптимальных доз L-допа и селективного ингибитора PDE7, когда вводились вместе, обеспечивает больше, чем аддитивный (то есть, синергический) эффект, также восстанавливая длину большого шага у МФТП-обработанных мышей до нормальных значений.

1. Определения

Если конкретно не определено, все термины, использованные здесь, имеют одно и то же значение, которое было бы понятно специалистам в технологии настоящего изобретения. Следующие определения предоставлены, чтобы обеспечить ясность терминов, поскольку они используются в спецификации, и требуются, чтобы описывать настоящее изобретение.

Как используется в настоящем изобретении, термин "неврологическое нарушение движений" относится к нарушению движения, характеризующемуся дефицитом или дефектом допаминового сигнала, которое клинически проявляется как одно или больше расстройств движения, связанных с патологией нарушения движения, такой как патологические непроизвольные движения, дрожание (тремор) в покое, изменения в мышечном тонусе, трудность в инициировании движения (брадикинезия) и (или) нарушения постуральной стабильности.

Как используется в настоящем изобретении, термин "болезнь Паркинсона" относится к клиническому синдрому, отмеченному четырьмя кардинальными симптомами: (1) дрожание (тремор) в покое; (2) ригидность, (3) брадикинезия, и (4) бедность постуральных рефлексов.

Как используется в настоящем изобретении, термин "постэнцефалопатический паркинсонизм" относится к паркинсонизму, встречающемуся после и, по-видимому, в результате энцефалита.

Как используется в настоящем изобретении, термин "паркинсонизм" относится к любой группе неврологических нарушений, подобных болезни Паркинсона, отмеченной четырьмя кардинальными симптомами болезни Паркинсона: тремор в покое, мышечная ригидность, брадикинезия и бедность постуральных рефлексов.

Как используется в настоящем изобретении, термин "брадикинезия" или "акинез" относится к недостаточности автоматического или самопроизвольного движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "гиперкинезия" или "дискинезия" относится к чрезмерному или патологическому непроизвольному движению.

Как используется в настоящем изобретении, термин "тремор» («дрожание") относится к относительно ритмичным колебательным движениям, которые могут, например, следовать из переменных сокращений антагонистических групп мышц (например, дрожание Паркинсона).

Как используется в настоящем изобретении, термин "дистония" относится к непроизвольным движениям с длительными сокращениями в конце движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин " допамин-зависимая дистония" относится к неврологическому нарушению движения, в котором длительные мышечные сокращения вызывают скручивание и повторные движения или патологические положения, и которые могут быть облегчены средствами, которые увеличивают уровни допамина или усиливают передачу сигналов через допаминергические пути. Такое нарушение может быть связано с болезнью Паркинсона, юношеским (ювенильным) паркинсонизмом, прогрессирующим супрануклеарным параличом, корковой базальной ганглиозной дегенерацией, определенными типами множественной системной атрофии или DYT3 X-связанной рецессивной дистонией-паркинсонизмом.

Как используется в настоящем изобретении, термин "периодическое движение конечностей во время сна" (ПДКС), относится к состоянию, в котором ноги пациента двигаются или подергиваются непроизвольно во время сна. Если этот результат приводит к нарушению сна, этот синдром упоминается как нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК).

Как используется в настоящем изобретении здесь, термин "синдром беспокойных ног" (СБН) относится к неврологическому нарушению неопределенной патофизиологии, которое характеризуется ноющим, жгучим, ползучим или, как ощущением «бегающих мурашек» в ногах, которое имеет место особенно ночью, обычно, когда ложатся (как перед сном) и вызывает неодолимое побуждение двигать ногами и которое часто сопровождается трудностями с засыпанием или сном и непроизвольным подергиванием ног во время сна.

Как используется в настоящем изобретении, термин "синдром Шая-Дрейджера" относится к дегенеративному неврологическому нарушению, характеризующемуся артериальной ортостатической гипотензией, автономной дисфункцией, дисфункцией мочевого пузыря и паркинсоноподобными недостатками в движении.

Как используется в настоящем изобретении, термин "допаминергическое средство" относится к средству, которое функционирует, чтобы усиливать или воспроизводить эффекты, опосредуемые допамином в центральной нервной системе, включая допамин (если клинически эффективный способ доставки будет разработан), предшественники допамина, такие как L-допа, кофакторы допамина, ингибиторы ферментов, которые метаболизируют допамин при обмене веществ, другие агонисты рецептора допамина и соединения-предшественники, которые метаболически превращаются в агонисты рецептора допамина, так же как ингибиторы повторного накопления допамина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "агонист рецептора допамина" относится к любой молекуле, которая вызывает активацию одного или больше подтипов семейства белковых рецепторов допамина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "молекулярная мишень (мишени), известный в связи с патологией болезни Паркинсона", включает катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), моноаминоксидазу В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилазу, рецепторы допамина, рецепторы аденозина A_2A и рецепторы габапентина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "молекулярная мишень (мишени), известный в связи с путем передачи допаминового сигнала", включает катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), моноаминоксидазу В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилазу, допа-декарбоксилазу, рецепторы допамина, рецепторы М-метила-D-аспартата (NMDA), мускариновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABA), аденилилциклазу, протеинкиназу А (РКА), допамин и циклический АМР-регулируемый фосфопротеин молекулярной массы 32000 (DARPP32), и протеинфосфатазу-1.

Как используется здесь, термин "лечение" включает симптоматическую терапию, чтобы уменьшить, облегчить или маскировать симптомы болезни или нарушения, так же как терапии для того, чтобы предотвратить, понизить, остановить, или полностью изменить развитие серьезности состояния или симптомов, подлежащих лечению. Также, термин "лечение" включает как медицинское терапевтическое лечение установленного состояния или симптомов, так и (или) профилактическое введение, как адекватное.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения» относится к реверсированию, облегчению, улучшению, или замедлению одного или больше из расстройств движения, связанных с патологией неврологического нарушения движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение неврологического нарушения движения» включает: (1) лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения; и (или) (2) лечение неврологического нарушения движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение неврологического нарушения» включает: (1) лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения; и (или) (2) лечение неврологического нарушения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "лечение" также охватывает, в зависимости от состояния субъекта, нуждающегося в нем, предотвращение неврологического нарушения движения или предотвращение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения или предотвращение неврологического нарушения или предотвращение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения, включая начало расстройства движения или любых симптомов, связанных с ним также как снижение серьезности расстройства движения или предотвращение рецидива расстройства движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "PDE7" использован, в общем, как относящийся ко всем продуктам трансляции, кодированным транскриптами или любым или обоими из этих двух генов (PDE7A и (или) PDE7B).

Как используется в настоящем изобретении, термин "ингибитор PDE7" относится к средству, такому как химическое соединение, пептид или молекула нуклеиновой кислоты, которые прямо или косвенно ингибируют или блокируют активность фосфодиэстеразы PDE7A, PDE7B, или PDE7A и PDE7B. В некоторых случаях, средство может связываться или взаимодействовать непосредственно с белком PDE7. Средство, которое связывается с PDE7, может действовать, так чтобы ингибировать или блокировать активацию PDE7 любыми подходящими средствами, например, ингибированием связывания сАМР или лиганда субстрата с PDE7. В других случаях ингибитор PDE7 может ингибировать активность PDE7 косвенно, например, снижением экспрессии белка PDE7.

В некоторых случаях агент, ингибирующий PDE7, может ингибировать активность PDE7 путем изменения распределения PDE7 в клетке, например, препятствуя ассоциации между PDE7 и внутриклеточным заякоривающим белком.

Как используется в настоящем изобретении, термин "млекопитающий субъект" включает всех млекопитающих, включая без ограничения людей, нечеловекообразных приматов, собак, кошек, лошадей, овец, коз, коров, кроликов, свиней и грызунов.

II. Использование ингибиторов PDE7, для лечения расстройства движений, связанное с патологией неврологического нарушения движений

Допаминергическая система сильно вовлечена в регуляцию двигательной активности и движения в целом. См., например, Tran, A.M., et al., PNAS, 102:2117-2122, 2005; Tran, A.H., et al., PNAS, 99:8986-8991, 2002. Например, данные показывают, что Допаминергическая дисфункция играет критическую роль в болезни Паркинсона, паркинсонизме, синдроме беспокойных ног (СБН), нарушении с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушении с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС) и другие нарушения движения. В болезни Паркинсона имеется дефицит допамина в стриатуме, который возникает из потери пигментированных нейронов в черной субстанции (substantia nigra) и голубом пятне (locus ceruleus) с последующей потерей их допаминовых и норэпинефриновых нейромедиаторов. В постэнцефалитическом паркинсонизме на средний мозг влияет потеря нейронов черной субстанции. Wyngaarden and Smith, Cecil Textbook of Medicine, 17^th Ed. (Неврологическая и поведенческая болезнь: Секция 5: экстрапирамидные нарушения: паркинсонизм),"Neurological and Behavioral Disease: Section 5: Extrapyramidal Disorders: Parkinsonism," 1985.

Считается, что относительно селективное истощение допамина в стриатуме и других основных ганглиях приводит к увеличенному и беспорядочному выделению и синхронизации основных ганглио-таламокортикальных двигательных петель. Wichmann и Delong, Neuropsychopharmacology: Fifth Generation of Progress, Chapter 122, (Нейросхематика болезни Паркинсона) "Neurocircuitry of Parkinson's Disease," 2002.

Основные ганглии служат главным входом в пирамидный тракт двигательной системы. Основные ганглии включают пять парных ядер, включая: хвостатое ядро, путамен, паллидум, субталамическое ядро и черная субстанция (substancia nigra). Субталамическое ядро находится в промежуточном мозге. Черная субстанция расположена в среднем мозге. Хвостатое ядро, путамен и паллидум лежат в пределах полушарий головного мозга и все вместе упоминаются как полосатое тело (стриатум). Хвостатое ядро и путамен рассматривают вместе как стриатум, который служит главным участком неврального входа в основные ганглии. Стриатум получает афференты из всех частей коры головного мозга и из ядра Centrum medianum таламуса. Главный выход из стриатума обращен к паллидуму и в участок «zona reticulata» черной субстанции. Дорсальная часть черной субстанции посылает эфференты в стриатум (допаминергический нигростриарный путь), а вентральная часть черной субстанции принимает волокна из стриатума.

Фигура 1 иллюстрирует нейротрансмиссионный путь в основных ганглиях в среднем мозге здорового млекопитающего субъекта с возбуждающими путями, маркированными "+" с заштрихованными стрелками, и с ингибирующими путями, маркированными "-" с незаштрихованными стрелками. Как показано на Фиг.1, невральные пути соединяют выходные пути основных ганглий, группу функционально близких подкорковых ядер, которые включают внешнюю часть бледного шара (globulus pallidus, "GPe"), внутреннюю часть бледного шара (globulus pallidus, "GPi"), черную субстанцию (substantia nigra pars compacta (SNc) и substantia nigra pars reticulata (SNr), со стриатумом.

Фигура 1 также иллюстрирует пути, соединяющие гипоталамическое ядро ("STN") с GPe, GPi и SNr. Как показано на Фиг.1, у здорового субъекта допамин ("DA") из допамин-производящих клеток в SNc посылает возбуждающий сигнал рецепторам D1 допамина ("D1"), которые, будучи активированными, посылают ингибирующий сигнал к GPL Как далее показано на Фиг.1, DA из допамин-производящих клеток в SNc также посылает ингибирующий сигнал рецепторам D2 ("D2") допамина, который ингибирует рецепторы D2 от посылки ингибирующего сигнала к GPe.

Ярко выраженной патологической особенностью болезни Паркинсона ("БП") является дегенерация допаминергических нейронов в черной субстанции (substantia nigra pars compacta (SNc), которая выступает в стриатум. Forno, L.S., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55:259-272, 1996. На ранних стадиях болезни Паркинсона было определено, что истощение допамина является самым большим на сенсорно-двигательной территории стриатума, совпадающим с ранним проявлением двигательной дисфункции. Kish, S.J., et al., N. Engl. J. Med., 378:876-880, 1988.

В БП и болезни «паркинсонизм», допамин-производящие клетки в SNc теряются, приводя к дефициту в допаминергической передаче сигналов к стриатуму. Поскольку DA обычно активирует ингибирующий стриарный выпуск в SNr через рецепторы D1 у здорового субъекта (как показано на Фиг.1), то этот путь ослаблен при БП. Наоборот, потому что DA ингибирует ингибирующий стриарный выпуск к GPe через рецепторы D2 у здорового субъекта (как показано на фиг.1), этот путь усиливается при БП. Поэтому, дефицит допаминергической передачи сигнала к стриатуму при БП имеет совокупный эффект чистого ингибирования возбуждающего пути от таламуса до коры головного мозга.

Циклический аденозинмонофосфат (сАМР) является вторым посредником, который опосредует биологический отклик клеток на широкий набор внеклеточных стимулов. Когда соответствующий агонист связывается с определенным рецепт