Цианохинолиновые производные

Цианохинолиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка относится к области органической химии и фармацевтической химии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Во всем мире опухоли, включая рак, являются одним из основных факторов, приводящим к смерти. Несмотря на заметный прогресс в разработке новых методов лечения опухолей основным выбором при проведении терапии по-прежнему являются хирургическая операция, химиотерапия и лучевая терапия. Эти три метода терапевтического лечения могут быть использованы отдельно или в сочетании. Тем не менее, хирургическая операция и лучевая терапия обычно применяются для пациентов, у которых был диагностирован вид опухоли. При лечении пациентов, у которых опухоль распространилась, имеются ограничения по хирургическому вмешательству и лучевой терапии. Химиотерапия обычно применяется для лечения пациентов с метастатическим раком или диффузной карциномой, такой как лейкемия. Хотя химиотерапия имеет терапевтическое значение, она, как правило, не приводит к излечению болезней, потому что раковые клетки пациентов устойчивы к препаратам химиотерапии.

Таким образом, существует потребность в новых химиотерапевтических средствах для лечения опухолей. В связи с этим разные исследователи прилагают постоянные усилия, чтобы разработать новые потенциально эффективные химиотерапевтические препараты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,

I

где:

R¹ выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;

R² и R³, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;

или R² и R³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и

R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.

В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,

I

где:

R¹ выбран из группы, включающей C₁-C₆ алкилациламино, C₂-C₆ алкенилациламино, C₂-C₆ алкинилациламино, C₆-C₁₈ арилациламино, C₁-C₆ алкил-замещенный амино, C₁-C₆ алкокси;

R² и R³, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, C₇-C₂₄ аралкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₈ арил, замещенный или незамещенный C₅-C₁₈ гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C₂-C₆ алкинил, галоген, C₇-C₂₄ аралкилокси, C₆-C₂₄ гетероаралкилокси, C₆-C₁₈ арилокси и C₅-C₁₈ гетероарилокси, и заместитель на гетероариле выбран из C₇-C₂₄ аралкила, C₆-C₁₈ арилациламино, C₆-C₁₈ арилсульфониламино, C₅-C₁₈ гетероарилациламино, C₃-C₁₀ циклоалкилациламино, C₆-C₁₈ ариламиноацила, C₇-C₂₄ аралкилокси, C₆-C₂₄ гетероаралкилокси и C₆-C₁₈ арилокси;

или R² и R³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C₃-C₁₈ гетероциклил; и

R⁴ представляет собой C₃-C₁₈ гетероциклил или C₅-C₁₈ гетероарил.

В другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.

В другом аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток, включающему контактирование опухолевых клеток с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающему контактирование рецепторной тирозинкиназы с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.

И в еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Некоторым химическим группам, указанным здесь, предшествует сокращенное обозначение с указанием общего числа атомов углерода, которые имеются в указанной химической группе. Например, термин C₇-C₁₂ алкил описывает алкильную группу, как определено ниже, имеющую в общей сложности от 7 до 12 атомов углерода, и термин C₃-C₁₀ циклоалкил описывает циклоалкильную группу, как определено ниже, имеющую в общей сложности от 3 до 10 атомов углерода. Общее число атомов углерода в сокращенном обозначении не включает в себя атомы углерода, которые могут быть в заместителях описанных групп.

Кроме того, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения настоящей заявки, если не указано обратного, следующие термины имеют значения:

“Амино” относится к -NH₂ группе. Аминогруппа может быть замещена группой, выбранной из алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гидроксиалкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и тому подобное.

“Циано” относится к -CN группе.

“Гидрокси” относится к -OH группе.

“Имино” относится к =NH заместителю.

“Нитро” относится к -NO₂ группе.

“Оксо” относится к =O заместителю.

“Тио” относится к =S заместителю.

“Трифторметил” относится к -CF₃ группе.

“Алкил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до восьми или от одного до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C₁-C₈ алкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C₁-C₆ алкил.

“Алкенил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, имеющей только одну двойную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от двух до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, этил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C₂-C₁₂ алкенил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C₂-C₈ алкенил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C₂-C₆ алкенил.

“Алкинил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от двух до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкинильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C₂-C₁₂ алкинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C₂-C₈ алкинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C₂-C₆ алкинил.

“Алкилен” или “алкиленовая цепь” относится к прямой или разветвленной дивалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилиден, пропилиден, н-бутилиден и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к другим группам посредством одинарной связи. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы и к группе посредством одного атома углерода цепочки или посредством двух атомов углерода цепочки. Если в описании специально не оговорено иного, алкилиденовая цепь может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C₁-C₁₂ алкилиден.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C₁-C₈ алкилиден.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C₁-C₆ алкилиден.

“Алкенилен” или “алкениленовая цепь” относится к прямой или разветвленной дивалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой, состоящей только из углерода и водорода, содержащей только одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, например, такой как этилен, пропенилен, н-бутенилен и тому подобное. Алкениленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к другим группам посредством двойной связи или одинарной связи. Точками присоединения алкенилена к остатку молекулы и к другим группам могут быть один атом углерода или два атома углерода цепи. Если в описании специально не оговорено иного, алкенилен может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S (O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C₂-C₁₂ алкенилиден.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C₂-C₈ алкенилиден.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C₂-C₆ алкенилиден.

Термин “алкокси” относится к группе формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильную группу, как указано выше. Алкоксигруппа содержит от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до шести атомов углерода. Алкильная часть алкоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше, алкильной группой.

Термин “алкоксилалкил” относится к группе формулы -R_a-O-R_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильную группу, как определено выше. Атом кислорода может быть присоединен к атому углерода такой алкильной группы. Каждая алкильная часть алкоксилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше, алкильной группой.

Термин “арил” относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, состоящей только из водорода и углерода и имеющей от шести до восемнадцати атомов углерода, где кольцевая система может быть частично насыщенной. Арильные группы включают, но этим не ограничиваются, группы, такие как фенил, нафтил и флуоренил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “арил” или префикс “ар-” (такой как в “аралкиле”) предназначен для включения арильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, гетероарил, гетероаралкил, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S (O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C₆-C₁₈ арил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C₆-C₁₂ арил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C₆-C₁₀ арил.

Термин “аралкил” относится к группе формулы -R_aR_b, где R_a представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_b представляет собой одну или несколько арильных групп, как определено выше, например, бензил, дифенилметил и тому подобное. Арильная часть может быть необязательно замещена, как описано выше.

Термин “арилокси” относится к группе формулы -OR_b, где R_b представляет собой арильную группу, как определено выше. Арильная часть арилоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше.

Термин “аралкилокси” относится к группе формулы -OR_c, где R_c представляет собой аралкильную группу, как определено выше. Аралкильная часть аралкилоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше.

Термин “циклоалкил” относится к стабильной неароматической моноциклической или полициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, включая конденсированные или мостиковые системы, и имеющей от трех до восемнадцати атомов углерода, предпочтительно, от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно, от трех до десяти атомов углерода, и которая является насыщенной или ненасыщенной и присоединена к остатку молекулы одинарной связью. Моноциклическая группа включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклическая группа включает, например, адамантил, норкамфанил, декалинил, 7,7-диметил-бисцикло[2,2,1]гептил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, термин “циклоалкил” предназначен для включения циклоалкильных групп, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, оксо, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C₃-C₁₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C₃-C₁₅ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C₃-C₁₀ циклоалкил.

Термин “циклоалкилалкил” относится к группе формулы-R_aR_d, где R_a представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_d представляет собой циклоалкильную группу, как определено выше. Алкильная часть и циклоалкильная часть могут быть необязательно замещены, как определено выше.

Термин “галоген” относится к брому, хлору, фтору или йоду.

Термин “галогеналкил” относится к алкильной группе, как определено выше, которая является замещенной одной или несколькими галоген-группами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобное. Алкильная часть галогеналкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

Термин “гетероциклил” относится к стабильной 3-18-членной неароматической кольцевой группе, которая содержит от трех до восемнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если в описании специально не оговорено иного, гетероциклильная группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые системы. Более того, атом азота, углерода или серы в гетероциклильной группе необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероциклильная группа может быть частично или полностью насыщенной. Примеры таких гетероциклильных групп включают, но этим не ограничиваются, диоксоланил, тиофен[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “гетероциклил” предназначен для включения гетероциклилих групп, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, алкокси, циано, оксо, тио, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C₃-C₁₈ гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C₃-C₁₂ гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C₃-C₁₀ гетероциклил.

Термин “гетероциклилалкил” относится к группе формулы-R_aR_e, где R_a представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_e представляет собой гетероциклильную группу, как определено выше. Более того, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, тогда гетероциклил может быть присоединен к алкильной группе через атом азота. Алкильная часть гетероциклилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.

Термин “гетероарил” относится к 5-18-членной ароматической кольцевой группе, которая содержит от одного до семнадцати атомов углерода и от одного до десяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для цели настоящего изобретения гетероарильная группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые системы. Кроме того, атом азота, углерода или серы в гетероарильной группе может быть необязательно окислен, и атом азота может быть необязательно кватернизирован. Примеры включают, но этим не ограничиваются, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоиндолил, бензодиоксоланил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепанил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензодиоксоланил, бензодиоксадиенил, бензопиранил, бензопиронил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, 2,3-нафтиридинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридизинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолил, хинуклидинил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “гетероарил” предназначен для включения гетероарильных групп, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, оксо, тио, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1 или 2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1 или 2).

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C₅-C₁₈ гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C₅-C₁₂ гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C₅-C₁₀ гетероарил.

Термин “гетероарилалкил” относится к группе формулы -R_aR_f, где R_a представляет собой алкильную группу, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильную группу, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы. Алкильная часть гетероарилалкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.

В определении групп, как описано выше, каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил.

Термин “необязательный” или “необязательно” подразумевает, что далее описанный случай возникновения обстоятельств может или не может иметь место, и что в описание включены примеры, где указанный случай или обстоятельство имеют место, и примеры, в которых они не имеют место. Например, “необязательно замещенный арил” подразумевает, что арил может или не может быть замещенным, и что описание включает замещенный арил и арил, который незамещен.

Термины “стабильное соединение” и “стабильная структура” подразумевают включение соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы быть выделенным с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси, и быть включенным в состав эффективного терапевтического средства.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” охватывает аддитивные соли как кислот, так и оснований.

Термин “фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль” относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или другим образом нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, но этим не ограничивается, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; и с органическими кислотами, такими как, но этим не ограничивается, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфановая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтоевая кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглютаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и тому подобное.

Термин “фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль” относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, являющихся биологически или другим образом нежелательными. Указанные соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, производные неорганических оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, производные органических оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкозамин, теобромин, триэтаноламин, трометамол, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Часто кристаллизация приводит к образованию сольвата соединения по изобретению. Как здесь используется, термин “сольват” относится к комплексу, который включает одну или несколько молекул соединения по изобретению и одну или несколько молекул растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольват может быть гидратом. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное, а также в виде соответствующих сольватированных форм. Соединение по изобретению может быть действительно сольватом, тогда как в других случаях соединение по изобретению может просто удерживать случайную воду или смесь из воды плюс некоторое количество случайного растворителя.

Промежуточное соединение формулы I и все формы полиморфов и кристаллов упомянутых выше продуктов также включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут образовать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение предполагает включение всех таких возможных изомеров, а также их рацемических и оптически чистых форм. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделением, используя обычные методы, такие как хроматография и фракционная кристаллизация. Обычные методы получения/выделения отдельного энантиомера включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника, или разделение рацемата (или рацемата солей или производных) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Когда соединения, описанные здесь, содержат двойные олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, если не указано иного, то это означает, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры. Подобным же образом, подразумевается, что также включены все таутомерные формы.

Термин “стереоизомер” относится к соединению, состоящему из тех же атомов, соединенных теми же связями, но имеющему другие пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает “энантиомеры”, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми зеркальными отражениями одного и другого.

Термин “цис-транс-изомер” относится к молекуле, имеющей молекулярную формулу, в которой различное пространственное положение соседних атомов или радикалов обусловлено благодаря таким факторам, как наличие двойной связи или кольца, которые затрудняют свободное вращение связи.

Термин “таутомер” относится к миграции протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.

Термин “пролекарство” означает указание на то, что соединение может быть преобразовано в биологически активное соединение по изобретению в физиологических условиях или путем сольволиза. Таким образом, термин “пролекарство” относится к метаболическому предшественнику соединения по изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным, когда вводится нуждающемуся в этом субъекту, но преобразовываться in vivo в активное соединение по изобретению. Пролекарства обычно легко преобразуются in vivo с получением основного соединения по настоящему изобретению, например, в крови путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто имеет преимущества по растворимости, совместимости с тканями или по контролируемому высвобождению в организме млекопитающих (смотрите, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обзор по пролекарствам представлен Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба включены в полном объеме путем ссылки.

Термин “пролекарство” также предназначен для включения любых ковалентно связанных