Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента

Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к конденсированным бициклическим производным азаиндазола и диазаиндазола, а также к их терапевтическому применению, особенно при лечении рака, воспаления и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, а также к способам их синтеза.

Протеинкиназы, или протеиновые киназы, являются энзимами, которые играют ключевую роль в сигнальной трансдукции клетки. Они вовлечены, например, в такие физиологические процессы, как клеточная пролиферация, митоз, дифференциация, клеточная инвазия и мобильность, а также апоптоз.

Дерегуляция физиологических механизмов, контролируемых протеинкиназами, является основной причиной появления и развития многочисленных патологий, в особенности раковых заболеваний. Важно отметить, что многие онкогены и протоонкогены представляют собой протеинкиназы.

Таким образом, эти энзимы, видимо, играют важную роль в различных стадиях развития опухоли и следовательно являются важной фармацевтической мишенью при лечении рака.

Рецепторы тирозинкиназы (TKRs) составляют особый класс протеинкиназ, среди которых можно упомянуть ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron и Ret. В этой подгруппе ALK рассматривается как особенно подходящая мишень, так как она генетически модифицируется при определенных опухолевых патологиях и таким образом приобретает онкогенную природу. Точнее, хромосомные транслокации, ведущие к продуцированию слитных протеинкиназ (ALK-X), которые затем постоянно активируются, являются причиной развития определенных раковых заболеваний. ALK в онкогенной форме экспрессируется в разнообразных опухолевых патологиях различных гистологических типов. Таким образом, эти патологии ALK-зависимы. ALK в онкогенной форме существует только в опухолевых клетках и не экспрессируется в нормальных клетках. По этой причине эта протеинкиназа обеспечивает возможность специфически воздействовать только на ALK-зависимые опухолевые образования, в то же время сохраняя здоровые ткани от значительных токсичных эффектов (Ott G.R. et al., Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49).

Несколько случаев хромосомных транслокаций, включающих ALK, относящихся к раковым патологиям, уже задокументированы. Например, слитный протеин NPM-ALK ассоциируется с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), оптимальный способ лечения которой только подлежит разработке. Аналогично, слитный протеин EML4-ALK ассоциирован с развитием опухоли в подгруппе пациентов, страдающих от немелкоклеточного рака легкого. Мутированные формы ALK наблюдались также в нейробластомах.

C-Src также является протеинкиназой, активированное состояние которой, как доказано, негативно кореллирует с выживанием пациентов, страдающих от разнообразных форм рака, включая немелкоклеточный рак легкого. (Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861).

По этой причине и благодаря участию во многих ключевых механизмах, таких как прогрессия клеточного цикла, адгезия, пролиферация, миграция и контроль апоптоза, этот протеин также рассматривается как важная мишень в онкологии.

В частности показано, что ингибирование этой мишени, как биохимическими, так и фармакологическими средствами, индуцировало такие эффекты, как редукция клеточной пролиферации, остановка митотического цикла и замедление роста опухоли in vivo. В частном случае немелкоклеточного рака легкого ингибирующее действие ингибитора c-Src (дазатиниба) привело к наблюдению in vitro замедления миграции и инвазии рассматриваемых клеток.

Однако, с точки зрения контроля пролиферации опухолевых клеток, предполагается, что ингибирующее действие только одного c-Src вызывает частичный и/или временный фармакологический эффект.

Следовательно, остается необходимость получения ингибитора с комплексным действием, который способен быть нацеленным на несколько мишеней, а именно на несколько мишеней одинакового сигнального пути, предположительно наиболее эффективных, с улучшенным терапевтическим индексом и меньшей вероятностью возникновения феноменов компенсации, устойчивости или избегания терапии.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать или понижать энзиматическую активность протеинкиназ в целом, и ALK и c-Src в частности. Следовательно, эти соединения могут быть использованы в качестве лекарственного средства при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак. Дополнительно могут быть даны показания к применению при воспалении или поражении центральной нервной системы.

Более детально, объектом данного изобретения является соединение следующей общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любой пропорции, например смесь энантиомеров, в частности, рацемическая смесь, где:

- Y₁ и Y₄ каждый представляет собой, независимо друг от друга, группу CH или атом азота,

- Y₂ представляет собой атом азота или СН или СХ-Ar группу,

- Y₃ представляет собой атом азота или СХ-Ar или CW группы,

при условии, что:

по меньшей мере, одна и не более двух Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ групп представляют собой атом азота

- Y₂ и Y₄ не могут представлять собой атом азота одновременно,

- когда Y₂=СХ-Ar, тогда Y₃ представляет собой атом азота или группу CW, и

- когда Y₃=CX-Ar, тогда Y₂ представляет собой атом азота или группу CH.

- Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, возможно замещенную одной или более группами, выбранными из атома галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)-галоалкила, (C₁-C₆)-галоалкокси, (C₁-C₆)галотиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, NR₂₄SO₂R₂₅, и R₂₆NR₂₇R₂₈ и/или возможно конденсированную с гетероциклом.

- X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)₂, NR₄, S(NR₄), S(O)(NR₄), S(O)₂(NR₄), NR₄S, NR₄S(O), NR₄S(O)₂, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, CH₂CH₂, CH=CH, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄.

- W представляет собой R₅, SR₅, OR₅ или NR₅R₆ группу,

- U представляет собой CH₂ или NH группу, один или более атомов водорода которой могут быть замещены (C₁-C₆)алкильной группой,

- V представляет собой C(O), C(S) или CH₂,

- n представляет собой 0 или 1;

- R₁ представляет собой атом водорода или OR₇ или NR₇R₈ группу,

- R₂ представляет собой атом водорода, возможно замещенный гетероцикл, NO₂, OR₉ или NR₉R₁₀,

R₃, R₄, R₁₁-R₂₅ и R₂₇-R₂₈ каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C₁-C₆)алкильную группу,

- R₅ и R₆ каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (C₁-C₆)алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный бензил,

- R₇, R₈, R₉ и R₁₀, каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или возможно замещенный (C₁-C₆)алкил или (C₃-C₁₂)циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл, и

- R₂₆ представляет собой (C₁-C₆)алкильную группу.

В предшествующих определениях возможны все комбинации заместителей или переменных, поскольку они ведут к стабильным соединениям.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "(C₁-C₆)алкил" относится к насыщенным линейным или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 6 атомов. Это может быть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, sec-бутил, трет-бутил, пентил или гексил.

Термин "(С₁-С₆)алкокси" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, соединенной с остальной молекулой через атом кислорода. В качестве примера могут быть упомянуты группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси.

Термин "(С₁-С₆)тиоалкокси" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, соединенной с остальной молекулой через атом серы. В качестве примера могут быть упомянуты группы тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси, тиоизопропокси, тиобутокси или тио-трет-бутокси.

Термин "(С₁-С₆)галоалкил" относится к (С₁-С₆)алкильной цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифторметильная группа.

Термин "(С₁-С₆)галоалкокси" относится к (С₁-С₆)алкокси цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифторметоксильная группа.

Термин "(С₁-С₆)галотиоалкокси" относится к (С₁-С₆)тиоалкокси цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифтортиометоксильная группа.

Термин "(С₃-С₁₂)циклоалкил" относится к циклическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода и содержащим одно или более колец, в частности, конденсированных колец. В качестве примера, можно упомянуть адамантил или циклогексил.

Термин "арил" относится к ароматической углеводородной группе, преимущественно содержащей от 6 до 14 атомов углерода и одно или более конденсированных колец, таких как, например, фенил или нафтил. Предпочтительно, это фенил.

Термин "гетероарил" относится к циклической ароматической группе, содержащей от 5 до 7 атомов, заключенных в кольцо, или бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 11 атомов, заключенных в кольца, где от 1 до 4 атомов, включенных в кольца, являются гетероатомами, выбранными независимо из атомов серы, азота и кислорода, и где другие атомы, включенные в кольца, представлены атомами углерода. Примерами гетероарилов являются фурил, тиенил, пиридинил и бензотиенил.

Термин "гетероцикл" относится или к стабильному моноциклу, содержащему от 4 до 7 циклических атомов, или к стабильному бициклу, содержащему от 8 до 11 циклических атомов, которые могут быть или насыщенными, или ненасыщенными, где от 1 до 4 циклических атомов являются гетероатомами, выбранными независимо из атомов серы, азота и кислорода, и где другие атомы представлены атомами углерода. В качестве примера могут быть упомянуты фуран, пиррол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиперидин, пиразин, пиперазин, тетрагидропиран, пиримидин, хиназолин, хинолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, индолин, индолизин, бензотиазол, бензотиенил, бензопиран, бензоксазол, бензо[1,3]диоксол, бензизоксазол, бензимидазол, хроман, хромен, дигидробензофуран, дигидробензотиенил, дигидроизоксазол, изохинолин, дигидробензо[1,4]диоксан, имидазо[1,2-a]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, 2,3-дигидро-H-инден, [1,3]диоксоло[4,5-c]пиридин, пирроло[1,2-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиримидин, тетрагидронафтален, бензо[b][1,4]оксазин.

В контексте данного изобретения "возможно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть выбраны, в частности, из атома галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галоалкила, (C₁-C₆)галоалкокси, (C₁-C₆)галотиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, NR₂₄SO₂R₂₅, и R₂₆NR₂₇R₂₈, где R₁₁ по R₂₈ такие, как было определено выше.

В данном изобретении "фармацевтически приемлемый" означает используемый для приготовления фармацевтической композиции, безопасный, нетоксичный и приемлемый биологически или по другим параметрам, а также приемлемый для использования в ветеринарии и при лечении людей.

"Фармацевтически приемлемая соль или сольват" соединения относится к фармацевтически приемлемым солям и сольватам, таким, как определено выше, и имеющими желаемую фармакологическую активность исходного соединения.

Приемлемые соли для терапевтического использования соединений данного изобретения включают отвечающие требованиям нетоксичные соли соединений изобретения, такие как полученполученные из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот или фармацевтически приемлемых органических и неорганических оснований. В качестве примера могут быть упомянуты соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная и серная кислоты, и производные органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, глютаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, стеариновая кислота и молочная кислота. В качестве примера могут быть упомянуты соли неорганических оснований, таких как сода, поташ или гидрооксид кальция и соли органических оснований как лизин и аргинин.

Эти соли могут быть синтезированы из соединений данного изобретения, содержащих щелочную или кислотную часть, и соответствующих кислот или оснований, в соответствии с обычными химическими способами, хорошо известными специалистами в этой области.

Эти соли могут быть синтезированы из соединений согласно данному изобретению, содержащих основную или кислотную часть, и соответствующих кислот или оснований, в соответствии с обычными химическими способами, хорошо известными специалистами в этой области.

Приемлемые сольваты для терапевтического использования соединений данного изобретения включают обычные сольваты, такие как полученные в последней стадии приготовления соединений изобретения благодаря присутствию растворителей. В качестве примера могут быть упомянуты сольваты, полученные в присутствии воды или этанола.

В контексте данного изобретения "стереоизомер" означает геометрический изомер или оптический изомер.

Геометрические изомеры возникают в результате иной позиции заменителя на двойной связи, которая может иметь Z или E конфигурацию.

Оптические изомеры возникают преимущественно в результате различного пространственного положения заместителей на атоме углерода, содержащего четыре различных заместителя. Этот атом углерода, таким образом, образует хиральный или асимметричный центр. Оптические изомеры включают диастереоизомеры и энантиомеры. Оптические изомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга, но не совпадают при наложении, называются энантиомерами. Оптические изомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются диастереоизомерами.

В контексте данного изобретения "таутомер" относится к общему изомеру соединения, полученному путем прототропии, т.е. миграции атома водорода и изменении положения двойной связи. Различные таутомеры соединения обычно взаимопревращаемы и находятся в равновесии в растворе в пропорциях, которые могут варьироваться согласно используемому растворителю, температуре или pH.

Согласно первому варианту осуществления изобретения Y₄=N.

Y₂=C-X-Ar и Y₃ преимущественно представляет C-W группу.

В частности:

- Y₁=C или N, предпочтительно CH,

- Y₂=C-X-Ar,

- Y₃=C-W и

- Y₄=N.

Согласно второму варианту осуществления изобретения Y₁ и/или Y₄ представляют собой атом азота.

В этом случае Y₂ и Y₃ обычно не представляют атом азота.

В частности:

- Y₁ и/или Y₄=N,

- Y₂=CH или C-X-Ar, и

- Y₃=C-W или C-X-Ar.

Предпочтительно X представляет собой дивалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄.

В частности, X представляет собой дивалентную группу, выбранную из S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, C≡C, CH₂O, OCH₂, NR₄CH₂ и CH₂NR₄.

В частности, X может быть выбран из S, S(O), S(O)₂, CH₂, CH₂S, CH₂S(O), CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, и C≡C.

В частности, X может быть выбран из S, S(O)₂, CH₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂S, CH₂S(O)₂, NHS(O)₂, CH₂CH₂ и C≡С.

В частности, X может быть выбран из S, S(O), S(O)₂, NR₄, CH₂, SCH₂, S(O)CH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂, C≡C, OCH₂ и NR₄CH₂; в особенности из S, S(O)₂, CH₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂CH₂ и C≡C, где первый атом этих групп связан с атомом C цепи C-Z-Ar.

В частности, X может быть выбран из S, S(O)₂, SCH₂, S(O)₂CH₂, S(O)₂NH, CH₂S, CH₂S(O)₂ или NHS(O)₂; и в особенности S, S(O)₂, SCH₂, S(O)₂CH₂ или S(O)₂NH, где первый атом этих групп связан с атомом C в цепи C-X-Ar.

Преимущественно, Ar представляет собой гетероарильную группу, такую как пиридин, или арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галоалкила, (C₁-C₆)галоалкокси, (C₁-C₆)галотиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃ и NR₂₄SO₂R₂₅; и/или возможно кондкнсированную с гетероциклом.

В частности, Ar может представлять собой арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)галоалкила, (C₁-C₆)галоалкокси, (C₁-C₆)галотиоалкокси, CN, NO₂, OR₁₁, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, CONR₁₆R₁₇, SO₂R₁₈, SO₂NR₁₉R₂₀, COR₂₁, NR₂₂COR₂₃, и NR₂₄SO₂R₂₅.

Ar может в частности представлять собой арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алоалкила, и CONR₁₆R₁₇, и, в особенности, из таких атомов галогенов как фтор, из (C₁-C₆)алкила, такого как метил, и CONR₁₆R₁₇, такого как CONH₂.

Ar может также представлять собой пиридиновую группу.

Ar может быть выбран в частности из следующих групп:

и

и, в особенности, из следующих групп:

и

и, в частности, из следующих групп:

Ar может преимущественно представлять собой группу:

W может преимущественно представлять собой R₅, SR₅, OR₅ или NR₅R₆ группы и предпочтительно R₅, OR₅ или NR₅R₆, с R₅ и R₆ представляющими собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C₁-C₆)алкил.

W может, в частности, представлять собой H, OMe, Me, OH или NH₂, и в особенности H.

Преимущественно, R₃ представляет собой атом водорода.

U может представлять собой CH₂ или NH группу.

Преимущественно, n представляет собой 0.

V может, в частности, представлять собой C(O) или C(S) группу, и преимущественно C(O) группу.

Согласно одному из воплощений изобретения:

- R₃=H,

- U=CH₂ или NH,

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0 или 1, и в особенности 0.

Согласно другому воплощению изобретения:

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0.

Согласно еще одному воплощению изобретения:

- R₃=H,

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0.

R₁ может представлять собой в частности атом водорода или NR₇R₈ группу, где R₇ в основном представляет собой атом водорода и R₈ в основном представляет собой возможно замещенную (C₃-C₁₂)циклоалкильную группу или возможно замещенный гетероцикл.

(C₃-C₁₂)циклоалкил может быть в частности циклогексилом и может быть замещен одним или более атомами галогена. Это может быть следующая группа:

Гетероциклическая группа может быть в частности тетрагидропиран, чаще незамещенный. Это может быть следующая группа:

R₁ может, таким образом, представлять собой, в частности, одну из следующих групп:

H, и и в особенности H и , и преимущественно

R₂ может представлять собой, в частности, возможно замещенный гетероцикл (чаще замещенный (C₁-C₆) алкил или NH₂), NO₂ или NR₉R₁₀, где в особенности. R₉=R₁₀=H или R₉ и R₁₀ каждый представляет собой H или опционально замещенный (C₁-C₆)алкил.

R₂ может представлять собой возможно замещенный гетероцикл, чаще замещенный (C₁-C₆)алкилом или NH₂. Гетероцикл может быть в частности гетероциклом с 5 или 6 членами, содержащим по меньшей мере один атом азота, обычно один или два. Гетероцикл может быть выбран из пиперазина, пиперидина и пирролидина.

R₂ может в особенности представлять представлять собой одну из следующих групп:

NH₂, NH (CH₂)₃NMe₂, NMe(CH₂)₃NMe₂, NO₂, , , и ; и особенно NH₂, NO₂, , и ; и в частности , и ; и в частности .

Соединения данного изобретения могут быть выбраны из соединений, представленных в следующей таблице:

14-2		14-10
14-11		15
26-4		26-8
27		27-1
28		29
29-a		30
30-1		30-3
30-4		30-5
30-8		30-9
30-10		30-11
30-12		30-a
31		32
32-1		33
35		26-12
30-69		27-2
27-3		27-4
30-73		14bis
30-70		30-71
30-72		27-5
30-13		30-14
30-15		30-16
30-17		30-18
30-19		30-20
30-21		30-22
30-23
30-25		30-26
30-27		30-28
30-29		30-30
30-31		30-32
30-33		30-34
30-35		30-36
30-37
30-39		30-40
30-41		30-42
30-43		30-44
30-45		30-46

30-47		30-48
30-49		30-50
30-51		30-52
30-53		30-54
30-55		30-56
30-57		30-58
30-59		30-60
30-61		30-62
30-63		30-64
30-65		30-66
30-67		30-68
31-1

Объектом данного изобретения также является соединение согласно формуле (I) такое, как было определено выше, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства для лечения рака, а также воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), такого, как было определено выше, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, а также воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Данное изобретение относится к способу лечения рака, воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы соединения формулы (I), описанного выше.

В частности, здесь могут быть упомянуты такие виды рака, как рак толстой кишки, рак груди, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак простаты, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, диффузная B-клеточная лимфома или анапластическая крупноклеточная лимфома.

Данное изобретение также относится к соединению согласно формуле (I), как описано выше, для использования в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с киназой, в частности, тирозинкиназой, такой как киназы ALK, AbI и/или с-Src, в особенности ALK и c-Src.

Объектом данного изобретения также является соединение согласно формуле (I), такое, как было определено выше, для применения в качестве ингибитора киназы, и в частности, в качестве ингибитора тирозинкиназы, такой как ALK, AbI и/или c-Src, в особенности ALK. Соединение данного изобретения может быть использовано в качестве ингибитора ALK и по меньшей мере еще одной киназы, например AbI или с-Src. Предпочтительно, соединения данного изобретения являются ингибиторами ALK и c-Src.

В контексте данного изобретения "заболевания, связанные с киназой", или "киназо-ассоциированные заболевания", относятся к любым заболеваниям, и в частности к заболеваниям, связанным с дерегуляцией клеточной пролиферации, в частности рака, происходящим в результате дерегуляции экспрессии или активности указанных киназ по сравнению с их нормальным состоянием экспрессии или активности. Дерегуляция экспрессии киназы может быть модификацией эксперессируемой кодирующей последовательности или модификацией количества экспрессируемого белка. Такая дерегуляция может вести к изменениям в клетке, которые могут выразиться, в частности, в пролиферативных нарушениях, включая различные виды рака. Преимущественно, согласно изобретению киназо-ассоциированные заболевания могут представлять собой виды рака, связанные с дерегуляцией ALK и/или c-Src активностью, как например рак толстой кишки, рак груди, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак простаты, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, диффузная B-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома.

Согласно изобретению, выражение "ингибитор киназ" или "киназный ингибитор" означает молекулы, способные взаимодействовать с киназами и уменьшать их активность. Предпочтительно, использование ингибитора киназы согласно изобретению делает возможным подавить активность упомянутых киназ.

Настоящее изобретение также распространяется на фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксипиент.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть предназначены для перорального введения или для инъекций, где упомянутые композиции предназначены для млекопитающих, включая человека.

Активный ингредиент можно вводить животным или человеку в стандартной лекарственной форме в смеси со стандартным фармацевтическим носителем. Соединения изобретения в качестве активного ингредиента можно вводить в дозах от 0,01 и 1000 мг в день, назначаемые или одной дозой в день или в нескольких дозах в течение дня, например, дважды в день в равных дозах. Доза, вводимая за день, преимущественно составляет от 5 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг. Специалист в данной области может определить необходимость использования дозы вне указанных пределов.

Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может содержать по меньшей мере еще один активный ингредиент, такой как антираковый агент.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая:

(i) по меньшей мере одно соединение формулы (I) такое, как определено выше, и

(ii) по меньшей мере один иной активный ингредиент, такой как антираковый агент,

в виде комбинированного продукта для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как описана выше, для применения в качестве лекарственного средства, особенно для лечения рака, воспаления и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Объектом данного изобретения также является способ получения соединений формулы (I), согласно изобретению.

Согласно первому воплощению, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), согласно изобретению, где V=C(O) или C(S), предпочтительно C(O), и предпочтительно U=CH₂, включающему последовательные стадии:

(a1) реакцию соединения между соединением следующей формулы (A):

где Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ такие, как определено выше, и R₂₉ представляет собой атом водорода или N-защитную группу, с соединением следующей формулы (B):

где R₁, R₂, U и n такие, как определено выше, V=C(O) или C(S), и R₃₀=OH или замещаемая группа, такая как Cl, с получением соединения следующей формулы (C):

где Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, R₁, R₂, R₂₉, U и n такие, как определено выше, и V=C(O) или C(S),

(b1) при необходимости, замещение атома азота, связанного с V соединения формулы (C), полученного в предыдущей стадии, R₃ группой, отличной от H, и/или снятие защиты атома азота, несущего R₂₉ группу, представляющую собой N-защитную группу, с получением соединения формулы (I), где V=C(O) или C(S), и

(c1) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного в предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой с