Новые предшественники производных глутамата

Новые предшественники производных глутамата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым предшественникам, пригодным для введения радиоактивной метки ¹⁸F в производные глутамата, к способам получения таких соединений и к их промежуточным продуктам, к композициям, содержащим такие соединения, к наборам, содержащим такие соединения, или к композициям и к способам введения радиоактивной метки ¹⁸F в производные глутамата, при этом полученные меченные радиоактивным изотопом ¹⁸F производные глутамата пригодны для диагностической визуализации позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ) пролиферативных заболеваний, например, опухоли у млекопитающих.

Предпосылки создания изобретения

Раннее диагностирование злокачественных опухолевых заболеваний играет важную роль для прогноза выживания онкологических больных. В случае такого диагноза важным вспомогательным средством являются неинвазивные диагностические способы визуализации. В последние годы в этом отношении особенно полезной оказалась в частности ПЭТ технология (позитронная эмиссионная томография). Чувствительность и специфичность ПЭТ технологии, по существу, зависит от применяемого сигнального вещества (радиоактивного индикатора) и его распределения в организме. В поисках пригодных радиоактивных индикаторов пытаются использовать определенные свойства опухолей, которые отличают опухолевую ткань от окружающей здоровой ткани. Предпочтительным коммерчески доступным используемым изотопом, применяемым для ПЭТ, является ¹⁸F. В случае ¹⁸F за счет его короткого периода полураспада менее 2 ч предъявляются особые требования в отношении получения пригодных радиоактивных индикаторов. С этим изотопом невозможны сложные длительные пути синтеза и методики очистки, так как в противном случае значительная доля радиоактивности изотопа уже исчезает, прежде чем радиоактивный индикатор сможет быть использован для диагностики. Поэтому зачастую невозможно применять установленные пути синтеза для нерадиоактивных фторирований в случае синтеза ¹⁸F радиоактивных индикаторов. Кроме того, высокая удельная активность ¹⁸F (примерно 80 ГБк/нмоль) приводит к очень незначительным количествам вещества, [¹⁸F]-фторида для синтеза радиоактивного индикатора, что снова обусловливает предельный избыток предшественника и делает непредсказуемым результат стратегии радиосинтеза, которая основывается на нерадиоактивной реакции фторирования

ПЭТ на основе ФДГ ([¹⁸F]-2-фтордеоксиглюкоза) представляет собой широко распространенное и часто применяемое вспомогательное средство при диагностике и дальнейшем клиническом наблюдении опухолевых патологий. Злокачественные опухоли конкурируют с организмом-хозяином за снабжение глюкозой в качестве питательного вещества. (Warburg О., Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Обмен веществ раковых клеток], Biochem. Zeitschrift 1924; 152:309-339; Kellof G., Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8):2785-2807). При этом опухолевые клетки, по сравнению с окружающими клетками нормальной ткани, обычно обладают повышенным метаболизмом глюкозы. Это используют при применении фтордезоксиглюкозы (ФДГ), производного глюкозы, которое усиленно переносится в клетки, однако, там после фосфорилирования метаболически блокируется в виде ФДГ-6-фосфата («Эффект Варбурга»). Поэтому ¹⁸F-меченая ФДГ является эффективным радиоактивным индикатором для определения онкологических заболеваний у пациента с помощью технологии ПЭТ. В поисках новых радиоактивных индикаторов для ПЭТ в последнее время также все более использовали аминокислоты для ¹⁸F визуализации ПЭТ (например, (обзор): Eur J Nucl Med Mol Imaging. May 2002; 29(5):681-90). При этом некоторые из ¹⁸F-меченых аминокислот пригодны для измерения скоростной нормы синтеза белка, однако, большинство других производных пригодно для измерения прямого клеточного поглощения в опухоли. Известными ¹⁸F-мечеными аминокислотами являются, например, производные от тирозиновых аминокислот, фенилаланиновых аминокислот, пролиновых аминокислот, аспарагиновых аминокислот и искусственных аминокислот (например, J. Nucl. Med. 1991; 32:1338-1346, J. Nucl. Med. 1996; 37:320-325, J. Nucl. Med. 2001; 42:752-754 и J. Nucl. Med. 1999; 40:331-338).

В последнее время были опубликованы применение и синтез ¹⁸F/¹⁹F-меченых производных глутаминовой кислоты и производных глутамина (WO 2008052788, WO 2009141091). Соединения с многообещающими преклиническими результатами (WO 2008052788, J. Med. Chem. 2011; (54):406-410, J Nucl Med. 2010; 51 (Supplement 2):1535) были испытаны в первых клинических исследованиях. Было обнаружено хорошее поглощение опухоли для [¹⁸F]-4-фтор-глутаминовой кислоты. Тем не менее, было замечено некоторое дефторирование, что негативно воздействовало на отношение фон-сигнал опухоли. (J Nucl Med. 2010; 51 (дополнение 2):118). В первых клинических исследованиях были получены лучшие результаты с применением (S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты. Очень хорошие результаты были обнаружены при выявлении рака легкого (Koglin et al., Abstract Nr. 412, SNM 2011, San Antonio; Baek et al., Abstract Nr. 195, SNM 2011, San Antonio).

Общими уходящими группами для введения метки в положения алкила, описанными в литературных источниках, являются сульфонаты, такие как мезилат, тозилат, и трифлат или галогениды (Ernst Schering Res Found Workshop. 2007; (62):15-50 и Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873).

Были опубликованы новые уходящие группы с различными возможностями. Lu et al. описывает применение уходящих групп, которые уже содержат катализатор межфазного переноса для введения [¹⁸F]фторида (Lu et al. J. Org. Chem. 2009; (74):5290-5296). Эти уходящие группы содержат арилсульфонат и хелатообразующую единицу, которая присоединена к арильному кольцу через циклический эфир. Кроме того, было описано применение особых уходящих групп, которые поддерживают удаление предшественника на стадии очистки после введения радиоактивной метки (WO 2011006610). Описанные уходящие группы представляют собой сульфонаты, содержащие липофильную часть, чтобы позволить простую очистку.

Были описаны различные предшественники для синтеза 4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты.

В заявках WO 2008052788 и WO 2009141091, предшественник представляет собой комбинацию известных амино- и карбоксильных защитных групп и уходящих групп, таких как хлора, брома, производных сульфоната, таких как тозилокси, который приводит к образованию пригодного ¹⁸F-меченого радиоактивным изотопом предшественника в виде масла. Документ WO 2010000409 относится к применению новых перфорированных предшественников, к введению в них радиоактивной метки ¹⁸F и к очистке полученного соединения. Эти способы также применяли для получения 4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты.

Тем не менее, синтез соединения остается затруднительным. Одним важным фактором в производстве радиоактивного индикатора является предшественник, пригодный для введения радиоактивной метки ¹⁸F. В связи с наличием различных функциональных групп (карбоксильной группы, аминогруппы) введение защитных групп необходимо для осуществления введения радиоактивной метки без потери функциональных групп. Кроме того, присутствие уходящей группы требуется для того, чтобы способствовать нуклеофильному введению ¹⁸F-метки.

До сих пор не был описан твердый предшественник для синтеза 4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты.

Задача, которая должна быть решена с помощью изобретения, и ее решение

Для стандартного клинического применения 4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты, необходим надежный и устойчивый способ производства, соответствующий требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) и обеспечивающий устойчивый раствор для инъекций (изотонический, с соответствующим pH) радиоактивного индикатора с низким содержанием примесей.

Несмотря на короткий период полураспада ¹⁸F (110 мин), способ должен обеспечивать меченый радиоактивный индикатор с высоким радиохимическим выходом в течение короткого времени синтеза (предпочтительно менее чем 60 мин). Обычно изготовление меченых радиоактивных индикаторов осуществляют на автоматизированных системах. Для стандартного применения часто применяют предварительно изготовленные наборы, содержащие (среди прочего) необходимое количество предшественника. Как правило, реагенты, используемые для изготовления меченых радиоактивных индикаторов - включая предшественник - нуждаются в достаточной стабильности для транспортировки и хранения.

Кроме того, также важной является физико-химическая природа предшественника: масляные или смолистые предшественники вызывают технические проблемы во время наполнения (например, в наборы). Или взвешивание точного количества предшественника является трудоемким и дорогостоящим, или взвешенное количество не является точным. Последнее может вызвать синтетические проблемы или привести к высокому содержанию примесей. Вследствие этого предпочтение отдается твердым предшественникам.

Согласно настоящему изобретению производные глутаминовой кислоты формулы Ia и IIa, а также Ib и IIb имеют два стереоцентра во 2 и 4 положениях. Способ получения этих соединений должен обеспечить высокую оптическую чистоту.

¹⁸F-меченые производные глутаминовой кислоты формулы IIIa-F18 и IVa-F18, а также IIIb-F18 и IVb-F18 также имеют два стереоцентра во 2 и 4 положениях. Способ получения этих соединений должен обеспечить то, что реакционные условия введения метки не приведут к значительной степени эпимеризации в одном или обоих стереоцентрах.

Поэтому для получения (S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты или (R)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты желательно иметь предшественник, который является:

1. устойчивым

2. твердым и

3. меченым при достаточно мягких условиях, предотвращающих потерю стереохимической целостности.

В настоящем изобретении указанные выше задачи решают с помощью предоставления устойчивых (например, хранение при >-20°C), оптически чистых, твердых и достаточно реакционноспособных предшественников для изготовления меченных фтором производных глутамата.

Дистанционно управляемые синтезаторы для введения ¹⁸F метки могут быть адаптированы к этим предшественникам, чтобы обеспечить согласно стандарту GMP гибкое получение изотопных индикаторов.

Краткое изложение изобретения

Для синтеза (S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты были изобретены новые устойчивые и твердые предшественники формулы Ia для введения метки. Указанные выше задачи были решены с помощью ведения особой комбинации защитных групп и уходящих групп. В особенности, применение защитной группы тритила на аминофункции в комбинации с ароматическим кольцом, содержащим уходящую группу, обеспечивает твердые соединения. В полученные предшественники могут быть легко введены радиоактивные метки ¹⁸F, и с них может быть снята защита, чтобы получить (S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовую кислоту (схема 1а). Новые предшественники формулы Ib, несущие заместитель на С-4 в "R" ориентации можно использовать для получения (R)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты (схема 1b).

Схема 1a: синтез (S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты (IVa-F18) из соединений формулы Ia.

Схема 1b: Синтез (R)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-L-глутаминовой кислоты (IVb-F18) из соединений формулы Ib.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы получения меченных радиоактивным изотопом соединений формулы IV-F18, IVa-F18 и IVb-F18, используя раскрытые в данном описании соединения формулы I, Ia и Ib.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте, изобретение относится к соединениям формулы I (предшественники)

в которой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы:

a) моноциклический арил,

b) бициклический арил,

c) биарил,

d) моноциклический гетероарил, и

e) бициклический гетероарил

по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) галоген,

b) нитро,

c) алкил,

d) трифторметил, и

e) Z,

при этом Z представляет собой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил),

# указывает положение связи с А, и

к отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям.

Предпочтительные признаки:

Предпочтительно, А выбран из группы:

a) фенил,

b) бифенил,

c) нафтил, и

d) хинолинил,

по выбору, А несет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) галоген,

b) нитро,

c) С₁-С₃-алкил,

d) трифторметил, и

e) Z.

Более предпочтительно, А выбран из группы:

a) фенил,

b) бифенил,

c) нафтил, и

d) хинолинил,

по выбору, А несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) галоген,

b) нитро,

c) трифторметил, и

d) Z.

Еще более предпочтительно, А выбран из группы:

a) фенил,

b) бифенил,

c) нафтил, и

d) хинолинил,

по выбору, А несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) хлор,

b) нитро,

c) трифторметил, и

d) Z.

Еще более предпочтительно, А выбран из группы:

a) фенил,

b) бифенил,

c) нафтил, и

d) хинолинил,

по выбору, А несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) хлор,

b) нитро, и

c) трифторметил.

Еще более предпочтительно, А выбран из группы:

a) фенил,

b) бифенил,

c) нафтил, и

d) хинолинил,

по выбору, А несет от 1 до 3 заместителей, выбранных из хлора, и по выбору, А несет 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

a) нитро, и

b) трифторметил.

В предпочтительном варианте осуществления А представляет собой фенил, по выбору замещенный, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления А представляет собой бифенил, по выбору замещенный, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления А представляет собой нафтил, по выбору замещенный, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления А представляет собой хинолинил, по выбору замещенный, как описано выше.

В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой нитрофенил.

В другом более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой бифенил.

В другом более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой хинолинил.

В другом более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой бифенил-Z.

В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой нитро-(трифторметил)фенил.

В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой нафтил.

В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой трихлорфенил.

В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой нитронафтил.

В еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

В другом еще более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой

# указывает положение связи с А в формуле I.

Галоген представляет собой хлор, фтор, йод или бром. Предпочтительно, галоген представляет собой хлор.

Алкил представляет собой разветвленный или неразветвленный C₁-С₆ алкил. Предпочтительно, алкил представляет собой метил, этил или пропил.

В предпочтительном варианте осуществления формула I относится к соединениям с (2S,4S)-конфигурацией (соединение формулы Ia) с диастереомерной и энантиомерной чистотой в >80%, предпочтительно >90%, более предпочтительно 95% и еще более предпочтительно >98%.

в которой А и R¹ определены, как для формулы I выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления формула I относится к соединениям с (2S,4R)-конфигурацией (соединение формулы Ib) со диастереомерной и энантиомерной чистотой в >80%, предпочтительно >90%, более предпочтительно 95% и еще более предпочтительно >98%.

в которой А и R¹ определены, как для формулы I выше.

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-{[(4-нитрофенил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-{[(3-нитрофенил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-{3-[(бифенил-4-илсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-{3-[(2-нафтилсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-{3-[(1-нафтилсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-{3-[(хинолин-8-илсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой тетра-трет-бутил(2S,4S,2′S,4′S)-2,2,-[бифенил-4,4′-диилбис(сульфонилоксипропан-3,1-диил)]бис[4-(тритиламино)пентандиоат]

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-{[(7-нитро-1-нафтил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-[3-({[4-нитро-3-трифторметил)фенил]сульфонил}окси)пропил]-N-тритил-L-глутамат

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат.

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4R)-4-(3-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пропил)-N-тритил-L-глутамат.

Предпочтительное соединение формулы I представляет собой ди-трет-бутил(4R)-4-{3-[(2-нафтилсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамат

Второй аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, Ia или Ib в твердом виде. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к твердым соединениям формулы I, Ia или Ib, как перечислено выше.

Кроме того, изобретение относится к способам получения кристаллической формы соединений формулы I, Ia или Ib. Способы кристаллизации хорошо известны специалисту в данной области техники.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллическим соединениям формулы I, Ia или Ib.

Предпочтительно, следующее соединение находится в кристаллической форме ди-трет-бутил(4S)-4-{3-[(2-нафтилсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамата.

Предпочтительно, следующее соединение находится в кристаллической форме ди-трет-бутил(4R)-4-{3-[(2-нафтилсульфонил)окси]пропил}-N-тритил-L-глутамата.

В третьем аспекте, изобретение относится к способам получения соединений формулы I.

Способ получения соединений формулы I

Способ получения соединений формулы I осуществляют сульфонилированием гидроксигруппы в формуле II с пригодным сульфонилгалогенидом (предпочтительно, сульфонилхлоридом) или ангидридом с приемлемым заместителем А, чтобы образовать соединение формулы I, как определено выше.

Способ получения соединений формулы I включает стадию:

- сульфонилирования соединения формулы II с сульфонилгалогенидом (предпочтительно, сульфонилхлоридом) или сульфонилангидридом, которые имеют приемлемый заместитель А.

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы:

a) моноциклический арил,

b) бициклический арил,

c) биарил,

d) моноциклический гетероарил, и

e) бициклический гетероарил

по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей:

a) галоген,

b) нитро,

c) алкил,

d) трифторметил, и

e) Z,

Z представляет собой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил),

# указывает положение связи с А.

В другом варианте осуществления, бис-сульфонилгалогенид X-SO₂-A-SO₂-X вступает в реакцию с двумя молекулами соединения формулы II, чтобы получить соединение формулы I, в которой А представляет собой замещенный посредством Z, как описано выше. X представляет собой галоген, предпочтительно X представляет собой хлор.

Способ получения соединений формулы Ia

Предпочтительно, способ осуществляют путем реакции соединений формулы IIa для получения соединений формулы Ia с (2S′,4S)-конфигурацией

- сульфонилирование соединения формулы IIa с сульфонилгалогенидом (предпочтительно, сульфонилхлоридом) или сульфонилангидридом, которые имеют приемлемый заместитель А.

в которых А и R¹ определены выше.

Способ получения соединений формулы Ib

Предпочтительно, способ осуществляют путем реакции соединений формулы IIb для получения соединений формулы Ib с (2S,4R)-конфигурацией

- сульфонилирование соединения формулы IIb с сульфонилгалогенидом (предпочтительно, сульфонилхлоридом) или сульфонилангидридом, которые имеют приемлемый заместитель А.

в которых А и R¹ определены выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления, способ осуществляют путем реакции смеси соединений формулы IIa и IIb для получения смеси соединений формулы Ia с (2S,4S)-конфигурацией и соединений формулы Ib с (2S,4R)-конфигурацией, которые могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области техники (например, хроматографией, кристаллизацией), чтобы получить выделенные соединения формулы Ia и выделенные соединения формулы Ib

в которых А и R¹ определены выше.

Реагенты, растворители и условия, которые могут быть использованы для данного сульфонилирования являются общепринятыми и хорошо известны специалисту в данной области техники. (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 th ed. 1992, John Wiley & Sons, cc. 352 и на др. ее).

Сульфонилирование соединений формулы II до получения соединений формулы I осуществляют в приемлемом инертном растворителе, в присутствии приемлемого основания, по выбору в микроволновом реакторе, в случае если реакцию проводят при повышенной температуре, температуре между - 10°C и 150°C и под давлением до 5 бар.

Пригодными инертными растворителями являются амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или N-метилпирролидинон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, или диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или хлороформ, или другие, такие как ацетонитрил.

Пригодные основания представляют собой щелочные карбонаты, такие как карбонат натрия или карбонат калия, щелочные бикарбонаты, такие как бикарбонат калия, или органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, или DBU (1,8-диазабицикло(5.4.0)-ундец-7-ен).

Предпочтительными инертными растворителями являются дихлорметан или тетрагидрофуран.

Предпочтительными основаниями являются триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или пиридин.

Предпочтительные признаки и варианты осуществления, описанные для соединений общей формулы I, Ia, Ib, II, IIa и IIb, включены в данное описание.

В четвертом аспекте изобретение относится к способам получения соединений формулы IV-F18.

Способ получения IV-F18: посредством прямого мечения соединений формулы I

Прямой способ получения соединений формулы IV-F18 содержит стадии:

- взаимодействия соединения формулы I с ¹⁸F-фторирующим агентом, с целью получения соединения формулы III-F18, и

- снятия защиты с полученного соединения формулы III-F18 для получения соединения формулы IV-F18,

в которой

соединение формулы III-F18 представляет собой

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил),

и соединение формулы IV-F18 представляет собой

По выбору способ осуществляют посредством очистки соединения формулы IV-F18 путем твердофазной экстракции. Предпочтительно используют картриджи или колонки для твердофазной экстракции.

Предпочтительно, прямой способ получения соединений формулы IVa-F18 содержит стадии:

- взаимодействия соединения формулы Ia с ¹⁸F-фторирующим агентом, с целью получения соединения формулы IIIa-F18, и

- снятия защиты с полученного соединения формулы IIIa-F18 для получения соединения формулы IVa-F18,

в которой

соединение формулы IIIa-F18 представляет собой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), и

соединение формулы IVa-F18 представляет собой

По выбору способ осуществляют посредством очистки соединения формулы IVa-F18 путем твердофазной экстракции. Предпочтительно используют картриджи или колонки для твердофазной экстракции.

Примерами ¹⁸F-фторирующего агента являются, но не ограничиваются ними, K¹⁸F, H¹⁸F, Rb¹⁸F, Cs¹⁸F, Na¹⁸F.

По выбору, ¹⁸F-фторирующий агент содержит хелатообразующий агент, такой как криптанд (например: 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан - Kryptofix®) или краун-эфир (например: 18-краун-6).

Также ¹⁸F-фторирующий агент может представлять собой тетраалкиламмониевую соль ¹⁸F^- или тетраалкилфосфониевую соль ¹⁸F^-, которые известны специалисту в данной области техники, например: [¹⁸F]фторид тетрабутиламмония, [¹⁸F]фторид тетрабутилфосфония.

Предпочтительно, ¹⁸F-фторирующий агент представляет собой Cs¹⁸F, K¹⁸F, [¹⁸F]фторид тетрабутиламмония.

Реагенты, растворители и условия, которые могут быть использованы для подобного фторирования, являются распространенными и хорошо известны специалисту в данной области техники. См., например, J. Fluorine Chem., 27 (1985): 177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin, Heidelberg, cc.15-50). Предпочтительно, используемыми в данном способе растворителями являются ДМФ, ДМСО, ацетонитрил, ДМА, ТГФ, или их смеси, предпочтительно растворитель представляет собой ацетонитрил.

Нагревание можно осуществлять путем обычного нагревания или микроволнового нагревания.

В другом предпочтительном варианте осуществления, прямой способ получения соединений формулы IVb-F18 содержит стадии:

- взаимодействия соединения формулы Ib с ¹⁸F-фторирующим агентом с целью получения соединения формулы IIIb-F18, и

- снятия защиты с полученного соединения формулы IIIb-F18 для получения соединения формулы IVb-F18,

в которой

соединение формулы IIIb-F18 представляет собой

R¹ представляет собой трифенилметил(тритил), и

соединение формулы IVb-F18 представляет собой

По выбору способ осуществляют посредством очистки соединения формулы IVb-F18 путем твердофазной экстракции. Предпочтительно используют картриджи или колонки для твердофазной экстракции.

Примерами ¹⁸F-фторирующего агента являются, но не ограничиваются ними, K¹⁸F, H¹⁸F, Rb¹⁸F, Cs¹⁸F, Na¹⁸F.

По выбору, ¹⁸F-фторирующий агент содержит хелатообразующий агент, такой как криптанд (например: 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан - Kryptofix®) или краун-эфир (например: 18-краун-6).

Также ¹⁸F-фторирующий агент может представлять собой тетраалкиламмониевую соль ¹⁸F^- или тетраалкилфосфониевую соль ¹⁸F^-, которые известны специалисту в данной области техники, например: [¹⁸F]фторид тетрабутиламмония, [¹⁸F]фторид тетрабутилфосфония.

Предпочтительно, ¹⁸F-фторирующий агент представляют собой Cs¹⁸F, K¹⁸F, [¹⁸F]фторид тетрабутиламмония.

Реагенты, растворители и условия, которые могут быть использованы для подобного фторирования, являются распространенными и хорошо известны специалисту в данной области техники. См., например, J. Fluorine Chem., 27 (1985): 177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, cc.15-50). Предпочтительно, используемыми в данном способе растворителями являются ДМФ, ДМСО, ацетонитрил, ДМА, ТГФ, или их смеси, предпочтительно растворитель представляет собой ацетонитрил.

Нагревание можно осуществлять путем обычного нагревания или микроволнового нагревания.

В предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы IV получают путем взаимодействия соединения формулы I с [¹⁸F]фторирующим реагентом. Затем защитные группы отщепляют кислотным гидролизом, и соединение формулы очищают твердофазной экстракцией.

Более предпочтительно, [¹⁸F]фторирующий реагент представляет собой комплекс калий/[¹⁸F]фторид/криптофикс.

Более предпочтительно, взаимодействие соединения формулы I с реагентом [¹⁸F]фторид осуществляют в ацетонитриле в качестве растворителя.

Более предпочтительно используют 1-25 мкмоль, еще более предпочтительно 1-20 мкмоль, и еще более предпочтительно 5-10 мкмоль соединения формулы I.

Более предпочтительно, соединение формулы I взаимодействует с реагентом [¹⁸F]фторид при 60-160°C, более предпочтительно при 80-140°C, еще более предпочтительно при 100-140°C.

Более предпочтительно для кислотного гидролиза применяют HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄. Еще более предпочтительно для кислотного гидролиза применяют 1М-4М HCl.

Более предпочтительно для очистки соединения формулы IV применяют катионообменный материал. Еще более предпочтительно для очистки соединения формулы IV применяют МСХ картридж(и).

Более предпочтительно для очистки соединения формулы IV применяют пористый углеродный материал. Еще более предпочтительно для очистки соединения формулы IV применяют картридж(и) Hypercarb.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia и соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IVa.

В одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ib и соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IVb.

В одном предпочтительном варианте осуществления, основание добавляют после кислотного гидролиза. Более предпочтительно после кислотного гидролиза добавляют NaOH. Еще более предпочтительно добавляют 1М-6М NaOH и смесь нагревают при 60°C-100°C.

Предпочтительные признаки и варианты осуществления, описанные для соединений общей формулы I, Ia, Ib, III-F18, IIIa-F18, IIIb-F18, IV-F18, IVa-F18 и IVb-F18, включены в данное описание.

В пятом аспекте изобретение относится к соединениям формулы II

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), и

к отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, стереоизомерным смесям или их смесям и их приемлемым солям.

Предпочтительно, соединения формулы II относятся к соединениям с (2S′,4S)-конфигурацией (соединение формулы IIa)

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), соответствующий ди-трет-бутил(4S)-4-(3-гидроксипропил)-]N-тритил-L-глутамату.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения формулы II относятся к соединениям с (2S,4R)-конфигурацией (соединение формулы IIb)

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), соответствующий ди-трет-бутил(4R)-4-(3-гидроксипропил)-N-тритил-L-глутамату.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения формулы II относятся к соединениям с (2S)-конфигурацией (соединение формулы IIa/b)

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), соответствующий ди-трети-бутил 4-(3-гидроксипропил)-N-тритил-L-глутамау.

В шестом аспекте, изобретение относится к защищенным соединениям формулы III-F

в которой R¹ представляет собой трифенилметил (тритил),

F означает атом фтора, и

к отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, стереоизомерным смесям или их смесям и их приемлемым солям.

Предпочтительно, F представляет собой ¹⁸F или ¹⁹F.

Более предпочтительно, F представляет собой ¹⁸F (соединение формулы III-F18).

Предпочтительно, соединения формулы III относятся к соединениям с (2S,4S)-конфигурацией (соединение формулы IIIa-F)

в которой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), и

F означает атом фтора.

Предпочтительно, F представляет собой ¹⁸F в соединении формулы IIIa-F. Предпочтительное соединение формулы IIIa-F18 представляет собой ди-трет-бутил(4S)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-N-тритил-L-глутамат.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединения формулы III относятся к соединениям с (2S,4R)-конфигурацией (соединение формулы IIIb-F)

в которой

R¹ представляет собой трифенилметил (тритил), и

F означает атом фтора.

Предпочтительно, F представляет собой ¹⁸F в соединении формулы IIIb-F.

Предпочтительное соединение формулы IIIb-F18 представляет собой ди-трет-бутил(4R)-4-(3-[¹⁸F]фторпропил)-N-тритил-L-глутамат.

В седьмом аспекте, изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы I, Ia, II, IIa, III-F, IIIa-F, IIIa-F18, IVa-F или IVa-F18, как определено в указанных выше аспектах и охватывает варианты осуществления. Предпочтительно, композиция содерж