{3-[(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)азолил]азетидин-3-ил}ацетонитрилы в качестве ингибиторов янус киназ

{3-[(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)азолил]азетидин-3-ил}ацетонитрилы в качестве ингибиторов янус киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам, а также их композициям, способам применения и получения. Эти соединения и их композиции являются ингибиторами Янус киназ (JAK) и могут использоваться при лечении JAK ассоциированных заболеваний, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.

Онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для разработки лекарственных средств. JAK играют важную роль в цитокин-зависимой регуляции пролиферации и функции клеток, участвующих в иммунной реакции. В настоящее время известны четыре JAK: JAK1, JAK2, JAK3 (также известная как Янус-киназа лейкоцитов; JAKL; L-JAK) и TYK2 (также известна как тирозинкиназа T).

Блокировка передачи сигнала на уровне JAK перспективна для разработки методов лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, миелопролиферативных и раковых заболеваний человека. Предполагается, что ингибирование JAK имеет терапевтический эффект у пациентов, страдающих иммунными расстройствами кожи, такими как псориаз и сенсибилизация кожи. Эффективные ингибиторы JAK представляют безусловный интерес для разработки новых лекарственных средств. Некоторые JAK ингибиторы, в том числе пирролопиримидины, представлены в WO 2009/114512. В этой серии соединений Барицитиниб (Baricitinib) является самым передовым лекарственным кандидатом. Барицитиниб показал быструю (через 6 месяцев лечения) и устойчивую эффективность при лечении ревматоидного артрита в трех исследованиях III фазы [NCT02340104, NCT02263911, NCT01710358. http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/EULAR/52084. http://www.fiercepharma.com/press-releases/lilly-and-incyte-announce-positive-top-line-results-phase-3-trial-baricitin].

Таким образом, поиск новых улучшенных JAK ингибиторов является одним из основных направлений для разработки новых, более эффективных лекарственных препаратов для лечения ревматоидного артрита, рака и других заболеваний. Соединения и способы, описанные здесь, направлены на удовлетворение этих потребностей.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (C₁-C₆)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (C₁-C₆)алкил, еще более предпочтительными (C₁-C₃)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.

«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или R_k ^aR_k+1 ^aN-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C₁-C₅ алкокси, C₁-C₅ алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Аминогруппа» означает R₁R₂N-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R₁ и R₂. Аминогруппа может иметь заместители.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Метин» представляет собой группу из одного атома углерода и одного атома водорода CH.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, дихлорацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [P.H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, , Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых ингибиторов JAK для лечения ревматоидного артрита, рака и других заболеваний.

Поставленная цель достигается {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилами общей формулы 1:

или их фармацевтически приемлемыми солями, где:

R¹ представляет собой SO₂(CH₂)_nCH₂OH, SO₂(CH₂)_nCH₂F, SO₂(CH₂)_nCHF₂, SO₂(CH₂)_nCF₃, SO₂(CH₂)_nCO₂R^1a, SO₂(CH₂)_nCO₂H, CH₂CH₂SO₂CH₃, CH₂CH₂SO₃H, CH₂CH₂SO₂NH₂; n=1 или 2.

R^1a представляет собой алкил или циклоалкил, предпочтительно C₁-С₃алкил;

X и Y представляют собой атом азота; или X представляет собой атом азота, a Y представляет собой метин; или X представляет собой метин, a Y представляет собой атом азота;

или R¹ представляет собой SO₂CH₂CH₃; X и Y представляют собой атом азота, или X представляет собой метин, a Y представляет собой атом азота.

Предметом настоящего изобретения является новый JAK ингибитор общей формулы 1.

Настоящее изобретение относится, в частности, к JAK ингибитору выбранному из: {1-(2-гидрокси-этансульфонил)-3-[4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.1);

{3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-(2-фтор-этансульфонил)-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.2);

{3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-(2,2-дифтор-этансульфонил)-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.3);

[3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-(2,2,2-трифтор-этансульфонил)-азетидин-3-ил]-дифторэтансульфонил (1.4);

метилового эфира {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-3-цианометил-азетидин-1-сульфонил}уксусной кислоты (1.5);

{3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-3-цианометил-азетидин-1-сульфонил}уксусной кислоты (1.6);

2-{3-[4(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-3-цианометил-азетидин-1-ил}-этансульфокислоты (1.7);

амида 2-{3[4(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-3-цианометил-азетидин-1-ил}-этансульфокислоты (1.8);

{1-(2-метансульфонил-этил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.9);

{3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-1-этансульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.10);

{1-(2-гидрокси-этансульфонил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.11);

{3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-1-этансульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.12);

{1-(2-гидрокси-этансульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.13);

{1-(3-гидрокси-пропан-1-сульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил)]-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.14);

метилового эфира {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-3-цианометил-азетидин-1-сульфонил}пропионовой кислоты (1.15);

{3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-(3-фторпропансульфонил)-азетидин-3-ил}-ацетонитрила (1.16)

{1-(3-Гидроксипропил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-азетидин-3-ил}ацетонитрила трифторацетата (1.17)

или их фармацевтически приемлемых солей.

Предметом настоящего изобретения являются также гидраты и сольваты соединений общей формулы 1 по настоящему изобретению, а также безводные и несольватированные формы.

Термин "соединение", как он использован здесь, означает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы соединений общей формулы 1. Все соединения и фармацевтические приемлемые соли могут быть выделены вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например гидратами и сольватами).

Соединения по настоящему изобретению могут также включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных или конечных соединений. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.

Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах погрешности медицинской оценки пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот; щелочные или органические соли кислотных остатков соединений формулы 1, таких как карбоновые или сульфокислоты. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [P.H. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, , Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.].

Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза. Реакция для получения соединений по изобретению может быть осуществлена в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу реагировать с исходными материалами (реагентами), промежуточными продуктами при температурах проведения реакции, например, температура которой может варьироваться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области.

Ингибирующая активность и селективность соединений общей формулы 1 по отношению к JAK, как правило, сопоставимы с активностью и селективностью Барицитиниба, который в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний [NCT02340104; NCT02263911; NCT01710358; J.D. Clark, M.E. Flanagan, J.-B. Telliez. Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases. J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038]. Однако некоторые ингибиторы имеют более высокую селективность взаимодействия с JAK. Так, например, ингибитор 1.16 менее активен по отношению к JAK3 (IC₅₀=117 nM), чем Барицитиниб (IC₅₀=92 nM). В результате селективность JAK3/JAK1=261 и селективность JAK3/JAK2=113 ингибитора 1.16 в два раза выше селективности Барицитиниба (Таблица 1).

Преимуществом новых соединений общей формулы 1 является и значительно более высокая их растворимость в водных растворах, чем у Барицитиниба (Таблица 2). Так, например, растворимость ингибитора 1.8·CHCl₂CO₂H в воде при pH7 (>33.17 мг/мл) более чем в 829 раз, а при pH2 (>17.84 мг/мл) более чем в 17 раз выше растворимости Барицитиниба.

Способ получения соединений согласно изобретению может включать в себя защитную группу и ее снятие. Необходимость защитной группы и ее снятия, и выбор соответствующих защитных групп, могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в книге Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всем ее объеме.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы 1, который заключается в обработке соединения формулы 1a, приводящей к удалению защитной группы R² (схема 1).

где:

R¹ представляет собой SO₂(CH₂)_nCH₂OH, SO₂(CH₂)_nCH₂F, SO₂(CH₂)_nCHF₂, SO₂(CH₂)_nCF₃, SO₂(CH₂)_nCO₂R^la, SO₂(CH₂)_nCO₂H, CH₂CH₂SO₂CH₃, CH₂CH₂SO₃H, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂NH₂; n=1 или 2;

R^la представляет собой алкил или циклоалкил, предпочтительно С₁-С₃алкил;

X и Y представляют собой атом азота; или X представляет собой атом азота, a Y представляет собой метин; или X представляет собой метин, a Y представляет собой атом азота;

или R¹ представляет собой SO₂CH₂CH₃; X и Y представляют собой атом азота, или X представляет собой метин, a Y представляет собой атом азота;

R² обозначает защитные группы, которые включают в себя, но не ограничиваются защитными группами для аминов, представленными в книге [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007], которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах изобретения защитная группа R² является стабильной в условиях удаления защитных групп R³ и R⁴ (схема 1 и схема 2). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа R² представляет собой группу, которая не удаляется от 1N до 5N соляной кислотой при комнатной температуре, при температуре от около 10°С до 40°С, при температуре от около 15°С до 40°С или при температуре от 15°С до 30°С. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой бензилоксикарбонил (Cbz), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил (Teoc), 2-(4-трифторметилфенилсульфонил)этоксикарбонил (TSC), трет-бутоксикарбонил (BOC), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), 2-адамантилкарбонил (2-Adoc), 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонил (Doc), циклогексилоксикарбонил (Специальный), L, L-диметил-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (TcBOC), винил, 2-хлорэтил, 2-фенилсульфонилэтил, аллил, бензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-дифенил-пиридилметил, N′,N′-диметилгидразинил, метоксиметил, трет-бутоксиметил (Bum), бензилоксиметил (BOM), или 2-тетрагидропиранил (THP). гидроксиметил (HM). В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM). В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой N-пивалоилоксиметил (полиоксиметилен) или гидроксиметил (HM).

Для удаления защитной группы R² у соединения формулы 1а могут быть использованы способы, известные в данной области для удаления конкретных защитных групп аминов [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007]. Например, в некоторых вариантах изобретения защитная группа R² может быть удалена обработкой фторид-ионом (например, обработкой фторидом тетрабутиламмония), соляной кислотой или кислотой Льюиса (например, литий тетрафторборатом). В некоторых вариантах изобретения обработка включает обработку тетрафторборатом лития с последующей обработкой гидроксидом аммония (например, когда R² обозначает 2-(триметилсилил)-этоксиметил)). Полученное соответствующее гидроксиметил-промежуточное затем обрабатывают водным раствором гидроксида аммония при комнатной температуре с получением соединения общей формулы 1.

Схема 1

Схема 2

Соединение формулы 1a может быть получено взаимодействием соединения 1b и соединения формулы R¹-Z (Схема 1). Z в соединении R¹-Z представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах изобретения уходящая группа Z представляет собой общеизвестную в данной области группу, например галоген. Более предпочтительной уходящей группой Z является хлор или фтор.

Соединение формулы 1b может быть получено удалением защитной группы R³ у соединения 1c (Схема 1).

Защитные группы R³ включают, но не ограничиваются защитными группами для аминов, представленными в книге [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007], которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. R³ представляет собой защитную группу, которая может быть селективно удалена в условиях, которые не вытесняют защитную группу R². В некоторых вариантах изобретения R³ представляет собой защитную группу, которую можно удалить в кислых средах при комнатной температуре, при температуре от 15°C до 40°C или при температуре от 15°C до приблизительно 30°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил. Для удаления группы R³ обработкой соединения формулы 1c используют общеизвестные способы, например, представленные в книге [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007], которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. Подходящие условия обработки не вытесняют защитную группу R². В некоторых вариантах осуществления изобретения обработка соединения формулы 1c осуществляется в кислых средах при комнатной температуре, при температуре от 15°C до 40°C или при температуре от 15°C до приблизительно 30°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения обработка соединения формулы 1c включает обработку хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане.

На схеме 1 соединение формулы 1a получают по способу, включающему взаимодействие соединения формулы 1d и соединения формулы 1e.

Реакции присоединения Михаэля между соединением формулы 1d и соединением формулы 1e (схема 1) может проводиться в присутствии основания (катализатора Михаэля). В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве катализатора Михаэля используют галогениды тетраалкиламмония, гидроксид тетраалкиламмония, гуанидин, амидин, гидроксид или алкоксид щелочного металла, фосфат щелочного металла, третичный амин, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрофосфат щелочного металла, фосфин или соль щелочного металла карбоновой кислоты и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве катализатора Михаэля используют тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло-(2.2.2)октан, трет-бутил гидроксид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трикалийфосфат, силикат натрия, оксид кальция, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрофосфат калия, трифенилфосфин, триэтилфосфин, ацетат калия, или акрилат калия. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют в качестве катализатора Михаэля 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (DBU). В некоторых вариантах осуществления изобретения используют стехиометрическое или каталитическое количество основания для облегчения реакции присоединения Михаэля. В некоторых вариантах осуществления изобретения реакцию проводят в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилацетамид, при комнатной температуре в течение от двух до шести часов.

Соединение формулы 1f получают посредством способа, включающего обработку соединения формулы 1d (схема 2).

Если у соединения 1f удалить группу R⁴, образуется соединение формулы 1d. R⁴ представляет собой защитную группу. Соответствующие R⁴ группы включают, но не ограничиваются защитными группами для аминов, представленными в книге [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007], которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. R⁴ представляет собой защитную группу, которая может быть селективно удалена в условиях, которые не вытесняют защитную группу R². В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой защитную группу, которую можно удалить кислотой при комнатной температуре, при температуре от 15°C до 40°C или при температуре от 15°C до 30°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой 1-(этокси)этил, три(C₁-С₆алкил)силил (например, трет-бутилдиметилсилил или триизопропилсилил), п-метоксибензил (PMB), трифенилметил (Tr), дифенилметил, гидроксиметил, метоксиметил (MOM), диэтоксиметил, или трет-бутилдиметилсилил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой L-(этокси)этил.

Удаление у соединения формулы 1f защитной группы R⁴ может быть достигнуто способами, известными в данной области для удаления конкретных защитных групп аминов, представленными в книге [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007], которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления изобретения обработку соединения формулы 1f проводят кислотой (например, соляной кислотой или трифторуксусной кислотой) при комнатной температуре, при температуре от 15°C до 40°C или при температуре от 15°C до 30°C. Соединение формулы 1f получено с использованием способа, включающего взаимодействие соединения формулы 1g с соединением формулы 1h (Схема 2).

Соединения формулы 1f получают реакцией Сузуки из соединений формулы 1g и 1h в присутствии палладиевого катализатора и основания (Схема 2), где Z представляет тозилат группу, трифлат группу, йод, хлор, бром, a R^a и R^b в соединении 1h независимо друг от друга представляют собой водород или алкил; или R^a и R^b вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомом бора образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одной, двумя, тремя или четырьмя C₁-C₄ алкильными группами.

Реакцию Сузуки можно проводить с использованием ряда катализаторов Pd(0) и Pd(II) в известных в данной области условиях, (смотреть, например, обзор Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, который включен в описание во всей своей полноте). В некоторых вариантах используют в качестве палладиевого катализатора Pd(DPPF)2Cl₂ или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или тетракис(три(о-толил)фосфин)палладий(0), или тетракис(трифенилфосфин)палладий (0).

В некоторых вариантах осуществления изобретения используют примерно от 0,0010 до примерно 0,0015 эквивалентов палладиевого катализатора. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют приблизительно стехиометрическое соотношение соединений формулы 1g и 1h, например от приблизительно 1 до приблизительно 1,05, или приблизительно от 1 до приблизительно 1,35. В некоторых вариантах для этой стадии синтеза используют органический растворитель, содержащий воду. В качестве органического растворителя используют 1,4-диоксан, 1-бутанол, 1,2-диметоксиэтан (DME), 2-пропанол, толуол или этанол, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения органический растворитель содержит комбинацию 1-бутанола и простого диметилового эфира.

В некоторых вариантах осуществления изобретения основание представляет собой неорганическое основание, а в некоторых - органическое основание. В некоторых вариантах основание представляет собой карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления изобретения основанием является карбонат калия (K₂CO₃). В некоторых вариантах осуществления изобретения используют от двух до пяти эквивалентов основания (например, K₂CO₃) или от двух до пяти эквивалентов основания (например, NaHCO₃).

В некоторых вариантах осуществления изобретения реакцию Сузуки проводят при температуре примерно от 80°C до 100°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения реакцию проводят в течение от двух до двенадцати часов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, Z в соединении формулы 1g представляет собой хлор, бром или йод.

Соединение формулы 1g (Схема 2) получают из соединения формулы 1i введением защитной группы R², которая описана выше, предпочтительно (триметилсилил)этоксиметил или N-пивалоилоксиметил.

Введение защитной группы R² проводят с помощью известных в области химии защитных групп для аминов [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696-887, 2007]. Например, азот индола депротонируют основанием (например, гидридом натрия) в органическом растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан (DME), или N,N-диметилацетамид (ДМАЦ)) при низкой температуре (например, от 0°C до 5°C), а затем обрабатывают хлоридом триметилсилилэтоксиметил (SEM-Cl) или пивалоилоксиметилхлоридом (ПОМ-Cl). SEM- или ПОМ-защищенные 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1i:Z=Cl) затем выделяют и используют в последующей реакции Сузуки 1i с или без дальнейшей очистки.

Способ получения соединения формулы 1 включает стадию взаимодействия соединения формулы 1j с соединением формулы R¹-Z; где Z представляет собой уходящую группу. В некоторых вариантах изобретения Z представляет собой галоген, в том числе хлор или фтор.

Реакцию соединения формулы 1j с соединением формулы R¹-Z проводят в присутствии основания, например, третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобного.

Соединение формулы 1j получают удалением защитной группы R² у соединения формулы 1b (Схема 1).

Представленные выше методы синтеза могут быть использованы для получения любого из описанных здесь соединений или их комбинаций или любого из соединений, описанных в примерах. Настоящее изобретение относится к любой комбинации отдельных методов для получения соединения общей формулы 1, соединения формулы 1a и т.д.

Настоящее изобретение дополнительно относится к любому из промежуточных соединений, описанных выше, или их солей.

Способ получения солей соединений общей формулы 1 включает взаимодействие соединения формулы 1a с хлористоводородной кислотой, дихлоруксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, фосфорной кислотой, бензолсульфоновой кислотой (PhSO₃H), пара-толуолсульфоновой кислотой (n-CH₃PhSO₃H) или с 1,5-нафталин дисульфокислотой (1,5-NDSA) с образованием соответствующей соли. Соли соединения общей формулы 1 могут быть получены путем обработки раствора соответствующего свободного основания формулы 1a в органическом растворителе, таком как этанол (EtOH), раствором кислоты в органическом растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре (например, от 60°C до 70°C). Полученная соль в случае необходимости может быть дополнительно очищена перекристаллизацией или другими общеизвестными методами, например переосаждением или промывкой.

Соединения общей формулы 1 и их соли могут быть получены в соответствии с синтетическими протоколами, описанными ниже в разделе примеров.

Соединения по настоящему изобретению могут модулировать активность одной или более JAK. Термин "модулировать" означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или нескольких членов семьи JAK. Соответственно, соединения по изобретению могут быть использованы в способах модуляции активности JAK любым одним или более из соединений общей формулы 1 или их композиций.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы 1 могут действовать в качестве ингибиторов одной или нескольких JAK.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы 1 могут быть использованы для модуляции активности JAK у пациента, который нуждается в такой модуляции рецептора, путем введения модулирующего количества соединения общей формулы 1.

Предметом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний или расстройств у пациентов, связанных с JAK, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

JAK-связанное заболевание может включать в себя любое заболевание, расстройство или состояние, непосредственно или косвенно связанные с экспрессией или активностью в JAK, в том числе гиперэкспрессией и/или аномальным уровнем активности. JAK-сопутствующее заболевание может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено путем модуляции JAK активности.

Предметом настоящего изобретения является способ лечения JAK-ассоциированных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастения, нефропатия иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и тому подобное.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы 1 могут быть введены пациенту в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть