Медицинские изделия с однородной плотностью электрического заряда и методы их изготовления

Медицинские изделия с однородной плотностью электрического заряда и методы их изготовления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка истребует приоритет предварительной заявки на патент США с регистрационным номером 61/482,379, поданной 4 мая 2011 года, и заявки на патент США с регистрационным номером 13/449,413, поданной 18 апреля 2012 года, озаглавленных «МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ С ОДНОРОДНОЙ ПЛОТНОСТЬЮ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ЗАРЯДА И МЕТОДЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ», содержание которых включено в виде ссылок.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается ионных силикон-гидрогелей и офтальмологических изделий, изготовленных из них, имеющих желаемый профиль поглощения слезного и поликатионного компонента офтальмологического раствора.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хорошо известно, что контактные линзы могут использоваться для коррекции зрения. Уже много лет в продаже имеются различные виды контактных линз. В настоящее время очень популярны контактные линзы из гидрогеля. Эти линзы изготавливают из гидрофильных полимеров и сополимеров, содержащих повторяющиеся звенья гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА). Контактные линзы, изготовленные из сополимеров ГЭМА и метакриловой кислоты, являются одними из наиболее удобных и имеют самую низкую частоту нежелательных побочных явлений. Контактные линзы, изготовленные из сополимеров ГЭМА и МАК, такие как контактные линзы ACUVUE, демонстрируют поглощение значительного количество лизоцима (более 500 мкг) и сохраняют большинство поглощенных протеинов в нативном состоянии. Однако, в целом, кислородная проницаемость гидрогелевых контактных линз составляет менее приблизительно 30.

Ранее были описаны контактные линзы, изготовленные из силиконового гидрогеля. Кислородная проницаемость этих силикон-гидрогелевых линз составляет более 60 и многие из них обеспечивают снижение уровня гипоксии по сравнению с обычными контактными гидрогелевыми линзами. К сожалению, попытки добавить анионные компоненты к силикон-гидрогелю в прошлом привели к изготовлению контактных линз, которые не являются гидролитически стабильными и показывают коэффициенты, увеличивающиеся при воздействии воды и тепла. Кроме того, добавление свойств ионности силикон-гидрогелю увеличило степень поглощения лизоцима, это также часто повышало степень поглощения положительно заряженных компонентов многоцелевого раствора для контактных линз. Одним из таких компонентов является PQ1 - поликватерное дезинфицирующее соединение. Кроме того, у многих силикон-гидрогелевых линз контактные углы больше желаемых.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ионным силикон-гидрогелевым полимерам и контактным линзам, изготовленным из них, имеющим желаемые характеристики, включая контактные углы примерно 70˚ или менее, поглощение лизоцима, компонента слезной жидкости, по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу, и меньше чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента офтальмологического раствора, с которым контактируют полимеры или контактные линзы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к анионным, силикон-гидрогелевым контактным линзам, содержащим в составе силикон-гидрогеля или на нем по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере 10 масс.% одного неионного гидрофильного мономера, и по меньшей мере один анионный мономер, и при этом указанные контактные линзы имеют контактный угол примерно 70˚ или менее, поглощение лизоцима по меньшей мере примерно 50 мкг/линзу, и менее чем примерно 10% поглощения по меньшей мере одного поликатионного компонента при контакте с 3 мл офтальмологического раствора, содержащего 0,001 масс.% указанного поликатионного компонента, 0,56% дигидрата цитрата и 0,021% моногидрата лимонной кислоты (по массе).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелю, изготовленному из реакционноспособной смеси, содержащей

основные полимеризуемые компоненты, в состав которых входит по меньшей мере один реакционноспособный содержащий силикон компонент, по меньшей мере один реакционноспособный ионный мономер, дополнительные реакционноспособные гидрофильные компоненты и сшивающие агенты, а также

второстепенные полимеризуемые компоненты, выбранные из группы, состоящей из тонирующих средств и красителей контактных линз, УФ-поглотителей, фотохромных соединений, фармацевтических соединений, нутрицевтических соединений и их смесей;

где указанные основные полимеризуемые компоненты содержат одну реакционноспособную функциональную группу.

В другом варианте осуществления, силикон-гидрогели по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один статистический сополимер, содержащий звенья, полученные из по меньшей мере одного анионного мономера и по меньшей мере 10 масс.% одного неионного гидрофильного мономера.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к контролю пространственной плотности и концентрации анионных зарядов в силикон-гидрогелевых материалах и изделий из них. Было установлено, что ионные силикон-гидрогелевые полимеры и изделия из них могут иметь желаемый повышенный уровень поглощения компонента слезной жидкости (в том числе лизоцима) и низкий уровень или отсутствие поглощения поликатионных компонентов из растворов для очищения и ухода за контактными линзами. Силикон-гидрогели и изделия из них могут быть изготовлены из ионных статистических сополимеров или могут иметь ассоциированный с ними, по меньшей мере, один несшитый (растворимый), ионный статистический сополимер. В этом варианте осуществления ионный статистический сополимер ассоциируется с линзой либо через переплетение, ассоциацию, либо их комбинацию. Например, контактные линзы могут содержать невирапин или поливинилпирролидон в качестве компонента в корпусе линзы. В этом варианте осуществления анионный статистический сополимер образует стойкие связи с лактамными фрагментами пирролидона. В качестве альтернативного варианта анионный статистический сополимер может включать гидрофобный блок по меньшей мере на одном конце. Гидрофобный блок анионного статистического сополимера связывается с силиконом в силикон-гидрогелевой контактной линзе.

Под «биомедицинским устройством» в настоящем документе подразумевается любое изделие, предназначенное для использования внутри и/или на поверхности ткани или жидкости организма млекопитающих. Примеры таких устройств включают, но не ограничиваются ними, катетеры, имплантанты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы, декоративные линзы и контактные линзы.

Используемый здесь термин «офтальмологическое устройство» обозначает любое устройство, которое находится в или на глазу, или любой части глаза, включая роговицу, веки и глазные железы. Эти устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение, улучшение зрения, приносить терапевтическую пользу (например, перевязочные материалы) или доставлять активные компоненты, такие как фармацевтические и нутрицевтические компоненты или комбинации любых из вышеуказанных. Примеры офтальмологических устройств включают в себя линзы и оптические и глазные вставки, включая, помимо прочего, точечные пробки и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на поверхности глаза. Термин "линза" включает, помимо прочего, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы.

Медицинские устройства, офтальмологические устройства и линзы в соответствии с настоящим изобретением, в одном варианте осуществления изготовлены из силиконовых эластомеров или гидрогелей, которые включают, помимо прочего, силикон-гидрогели и силикон-фторгидрогели. Эти гидрогели содержат гидрофобные и гидрофильные мономеры, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованной линзе.

Используемый здесь термин «поглощение» означает связь в линзе, с ней или на ней, осаждение внутри или на поверхности линзы. «Процент (%) поглощения» поликатионных компонентов согласно настоящему изобретению означает процент поликатионного компонента, который связывается в, с или на линзе или откладывается в или на линзе по сравнению с общим количеством поликатионного компонента в офтальмологическом растворе до вступления в контакт с силикон-гидрогелями.

Используемый здесь термин «реакционноспособная смесь» в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешиваются вместе и подвергаются воздействию условий полимеризации для образования ионных силикон-гидрогелей. Реакционноспособная смесь содержит реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, преполимеры, сшивающие агенты, инициаторы, разбавители и добавки, такие как смачивающие агенты, разделительные агенты, красители, поглощающие свет соединения, такие как УФ-поглотители и фотохромные соединения, каждый из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но может удерживаться в пределах полученного медицинского устройства, а также фармацевтических и нутрицевтических соединений. Следует учесть, что широкий набор добавок может быть добавлен, исходя из изготовленного медицинского устройства и его предполагаемого использования. Концентрации компонентов реакционной смеси приведены в масс.% всех компонентов в реакционной смеси за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации приведены в масс.% в расчете на количество всех компонентов реакционной смеси и разбавителя.

Используемый здесь термин «статистический сополимер» представляет собой полимер, имеющий по крайней мере один сегмент, образованный из реакционноспособных компонентов, имеющих по существу аналогичные константы скорости реакции, k, для реагирования с собой и друг с другом. Например, статистические сополимеры включают сшитые полимерные матрицы, которые образованы из реакционноспособных компонентов, имеющие ту же реакционноспособную функциональную группу, полимеры, образованные из реакционноспособных компонентов, имеющие ту же реакционноспособную функциональную группу, и блок-сополимеры, где по меньшей мере один блок сформирован из реакционноспособных компонентов, имеющих ту же реакционноспособную функциональную группу. Как правило, по существу аналогичные константы скорости реакции находятся в пределах примерно 10%. Реакционноспособные компоненты, которые имеют одинаковые реакционноспособные функциональные группы, имеют, по существу, аналогичные константы скорости реакции.

Используемый здесь термин «катионные компоненты слезной жидкости» включают катионные белки, в том числе лактоферрин, лизоцим, сывороточный альбумин, и секреторный иммуноглобулин А. Лизоцим является предпочтительным катионным компонентом слезной жидкости.

Используемый здесь термин «офтальмологические растворы» представляют собой растворы, которые закапывают в глаз или используют для кондиционирования или очистки устройств, которые размещают в глазной среде. Примеры офтальмологических растворов включают глазные капли, увлажняющие капли, многоцелевые растворы для контактных линз, упаковочные растворы для офтальмологических устройств, включая контактные линзы.

Многоцелевые растворы для контактных линз часто содержат поликатионные компоненты. Поликатионные компоненты включают положительно заряженные органические соединения, такие как катионные водорастворимые полимерные соли аммония, такие как бигуаниды, бисбигуаниды и соединения, содержащие поликватерниум, которые также называются «поликваты» или PQ-соединения. Полигексаметилен бигуанид (PHMB) - стандартный бигуанид, который входит в состав многоцелевых растворов для очищения и ухода за контактными линзами. Примеры водорастворимых полимерных солей аммония содержат поликатионные полимеры, имеющие четвертичные аммониевые центры. Примеры включают в себя PQ-1, PQ-42 (поли[оксиэтилен(диметилиминио)-этилен(диметилиминио)этилендихлорид]) и т.п. Катионные водорастворимые полимерные тетраалкильные фосфониевые соли могут быть также использованы вместо солей аммония. Неполимерные катионные органические компоненты, имеющие два или более катиона, такие как хлоргексидин (N',N'''''-гексан-1,6-диилбис[N-(4-хлорфенил)(имидодикарбонимидовый диамид)], или CHG) и т.п., также могут быть включены. Неорганические заряженные ионы, такие как ионы натрия, не являются катионными компонентами, как определено в данном документе.

PQ1 представляет собой катионный сополимер, содержащий ионы четвертичного аммония в главной цепи полимера. Более конкретно, PQ1 - это поли[(диметилиминио)-2-бутен-1,4-диил хлорид (1:1)], α-[4-[трис(2-гидроксиэтил)аммонио]-2-бутен-1-ил]-ω-[трис (2-гидроксиэтил)аммонио]-, хлорид (CAS 75345-27-6). Растворы для контактных линз, включая многоцелевые растворы и очищающие растворы, как правило, также содержат цитраты, такие как цитрат дигидрат и моногидрат лимонной кислоты для предотвращения поглощения PQ1 контактными линзами. Однако дополнительная анионная активность силикон-гидрогелевых линз может привести к нежелательному поглощению PQ1 линзами, даже при наличии цитратов. В другом варианте осуществления, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает желаемый низкий уровень поглощения водорастворимых полимерных солей аммония.

RAFT относится к полимеризации с обратимой передачей цепи, форме «псевдоживой» свободнорадикальной полимеризации.

Гидрофильные компоненты представляют собой компоненты, которые являются по меньшей мере на 10% водорастворимыми. Таким образом, если 10 массовых частей мономера объединить с 90 массовыми частями воды, при комнатной температуры путем перемешивания можно изготовить прозрачный, однофазный раствор.

Анионные компоненты - это компоненты, содержащие по меньшей мере одну анионную группу и по меньшей мере одну реакционноспособную группу. Анионные группы представляют собой группы, которые несут отрицательный заряд при нейтральных значениях рН. Примеры анионных групп включают карбоксилатные группы, фосфаты, сульфаты, сульфонаты, фосфонаты, бораты, их смеси и т.п. В одном варианте осуществления анионные компоненты включают в себя атомы углерода в количестве от трех до десяти, а в другом варианте, от трех до восьми атомов. В одном варианте осуществления анионные группы включают в себя углеродакарбоксилатные группы или сульфонатные группы. Анионные компоненты также включают в себя ионизируемые соли любого из вышеуказанных, например соли, содержащие кальций, натрий, литий, магний и их смеси.

Реакционноспособные функциональные компоненты или группы, включающие их, которые могут подвергаться полимеразным цепным реакциям, таким как свободнорадикальной и/или катионной полимеризации в условиях полимеризации. Кроме того, можно синтезировать силиконовые сополимеры путем ступенчатой полимеризации, такой как получение полиэфиров из реакции диолов и двухосновных кислот и полиуретанов из реакции диолов и диизоцианатов или путем тиоленовой реакции. В общем, полимеризуемые группы могут быть классифицированы как активированные или неактивированные полимеризуемые группы.

Активированные полимеризуемые компоненты - компоненты, которые имеют не менее двух двойных связей в сопряжении:

R независимо выбран из Н, карбоксильных групп, сложноэфирных групп, групп галидов, C₁-C₄ алкильных групп, которые могут быть в дальнейшем замещены карбоновой кислотой или группами сложного эфира. В другом варианте R выбирают из Н и незамещенных -C_1-4 алкильных групп; и в другом варианте из Н и метила, -COOH, -CH₂COOH, в другом варианте Н и -CH₃;

R' представляет собой О или N, которые в дальнейшем замещаются группой, выбранной из H, C_1-3 алкильных групп, которые могут быть позже замещены гидроксильными группами, карбоксильными группами или карбоксиэфирными группами; или R' может быть алкениленом, который вместе с R” образует фенильное кольцо. В одном варианте осуществления R' представляет собой О или N замещенный H или незамещенный _1-3 алкилом.

R” представляет собой О или алкенилен, который при взятии с R' образует фенильное кольцо.

Примеры активированных полимеризуемых групп включают акрилатные или метакрилатные эфиры, эфиры итаконовой кислоты, эфиры фумаровой или малеиновой кислоты, акриламиды или метакриламиды или стиролы.

Неактивированные полимеризуемые группы имеют двойную углерод-углеродную связь, но не имеют вторую двойную связь в сопряжении:

где каждый R может быть H, C₁-C₄ алкильные группы, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксилом, карбокси, карбоксиэфиром, Cl, Br, O, или N(R²)COR³, R² представляет собой H или COR³, незамещенный C1-3 алкил, R³ H или незамещенный C1-3, Rx и Ry вместе могут быть пропилен, О может быть замещен C1-3-алкилом или CORx при условии, что атом, связанный с углерод-углеродной связью сам по себе не находится в вдвойной или тройной связи. Примеры неактивированных полимеризуемых групп включают винил лактамы, виниламиды, винилкарбонаты, винилкарбаматы, аллиловые эфиры, аллиловые спирты и т.п.

Характерные, но не ограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенил-C_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп (групп, которые могут полимеризоваться в условиях катионной полимеризации) включают виниловые эфиры или эпоксидные группы и их смеси. В одном варианте осуществления реакционноспособные группы содержат (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.

Любое химическое название, начинающееся с (мет), например, (мет)акрилат, включает как незамещенное, так и метил-замещенное соединение.

Статистический сополимер A образован между реакционноспособными сомономерами, например, А и В, когда отношения их реакционной способности, r_A и r_B, приблизительно равны друг другу и приближаются к единице. «Статистическая» или «нестатистическая» сополимеризация этих двух мономеров характеризуется относительной молярной долей мономеров А и В, включаемых в главную цепь сополимера во время полимеризации. Молярную долю мономера A, F_A, включенного в сополимер А и В, например, вычисляют по уравнению Майо-Льюиса:

где относительные молярные доли А и В.

Отношение реакционных способностей, rA и rB, определяется четырьмя константами скорости роста, kAA, kAB, kBA, и kBB. Для растущего сополимера в смеси сомономеров А и В существует четыре возможных радикальных сценария которые предоставляют четыре различные константы скорости распространения:

Как правило, относительные значения r_A и r_B, молярные доли обоих мономеров, а также степень превращения сополимеризации являются основными факторами, определяющими микроструктуру полученного сополимера. В целом есть ограничительные случаи для r_A и r_B, относящиеся именно к описанному здесь изобретению. В случаях, когда r_A и r_B равны и приближаются к единице (например, r_A=r_B≈1),сополимеризация считается «случайной» или «статистической»,т.е. имеется равная вероятность того, что мономер А добавят к нему же и к мономеру В и мономер В добавят к нему же и мономеру А с равной вероятностью. В одном варианте осуществления «аналогичные» отношения реакционных способностей - это те, для которых соотношение реакционных способностей самых быстрых и медленных реакционных компонентов в реакционной смеси находится в пределах 25% по отношению друг к другу, а в другом варианте осуществления в пределах приблизительно 10% друг к другу, а еще в другом варианте осуществления в пределах около 5% друг к другу. В некоторых вариантах осуществления незначительные реакционноспособные добавки, такие как реакционноспособные красители или поглотители УФ-излучения, могут иметь отношения реакционных способностей, которые больше описанных здесь пределов. Отношения реакционных способностей можно определить путем измерения относительного истощения мономера А и В из раствора полимеризации и относительного включения А и В в полученный сополимер. Этот показатель взят при низкой полной конверсии мономеров, то есть примерно 10-20%, и повторяется через весь диапазон исходных составов мономера между 1-99% А или 99-1% B.

В другом варианте, случайные или статистические сополимеры получают из заряженных мономеров и других мономеров, содержащих те же реакционные двойные связи (анионные несущие заряд акриламидо-мономеры в паре с другими акриламидо-сомономерами или анионными несущими заряд метакриловыми мономерами в паре с другими метакрилатными сомономерами). Как показано в приведенных ниже примерах, применение несущих заряд мономеров с другими мономерами, содержащими одинаковые реакционноспособные функциональные группы, приводит к созданию линз, отличающихся желаемым селективным поглощением катионных компонентов слезной жидкости, таких как лизоцим сверхполикатионных компонентов, таких как PQ1. Реакционные смеси, содержащие реакционноспособные компоненты, имеющие те же реакционноспособные функциональные группы и аналогичные отношения реакционных способностей (примерно равные единице), которые производят однородное распределение заряда по поверхности и по всему объему линзы.

Где r_A=r_B≈0, вероятности присоединения мономеров А и В к самим себе очень низкая. Это приводит к образованию чередующихся сополимеров А и В, и материалов для линз, обладающих требуемым распределением заряда по всей линзе и необходимым селективным поглощением катионных компонентов слезной жидкости над поликатионными компонентами.

Где r_A>1>r_B, статистические сополимеры по настоящему изобретению не образуются. В этом случае, в начале полимеризации мономер А потребляется в большей доле, чем мономер B. На этом раннем этапе сополимеризации образующиеся сополимеры очень богаты мономером А. В процессе полимеризации мономер А обедняется мономером В, тем самым изменяя относительные молярные доли в пользу мономера В, микроструктура сополимера переходит от богатой мономером А к богатой мономером B. Это происходит до тех пор, пока весь или большая часть мономера А не израсходуется, после чего полимер, который полностью образуется или в основном состоит из мономера B. Это также известно специалистам в данной области под названием «композиционный дрейф». В сравнительном примере настоящего изобретения анионный акриламидо-мономер сополимеризуют в смеси метакрилатов и других акриламидов для изготовления контактных линз или медицинского устройства. В этом случае считается, что метакрилаты расходуются с гораздо большей скоростью по сравнению с акриламидо-мономерами в начале полимеризации. Это продолжается, пока все или большинство метакрилатов не израсходуются, после чего акриламидо-мономеры полностью израсходованы и полимеризация достигает 100% конверсии. Поскольку анионный несущий заряд акриламидо-мономер имеет гораздо более высокую вероятность потребления позже в процессе реакции, заряд по объему и поверхности подложки распределен по всему объему полимера неравномерно. Это приводит к поглощению значительного количества PQ1, а также лизоцима, что является нежелательным.

Когда r_A=r_B>1, образуются сополимеры блочного типа. В этом случае мономер А имеет более высокую вероятность присоединения к себе над мономером В и мономер B имеет высокую вероятность присоединения к себе над мономером А. В крайних случаях, когда очень редко А может присоединиться к B и наоборот, т.е. где r_A=r_B>>1, ожидается образование смеси гомополимеров. Считается, что такие случаи приводят к неоднородному распределению заряда внутри и на поверхности образуемой подложки.

Было обнаружено, что при выборе компонентов реакционной смеси таким образом, чтобы отношения реакционных способностей, по существу, совпадали, статистические сополимеры могут быть получены так, чтобы единицы анионных мономеров были случайным образом распределены либо по всему полимеру, либо, по меньшей мере, одному сегменту полимера, в зависимости от варианта осуществления настоящего изобретения. Считается, что случайное распределение отрицательного заряда по полимеру обеспечивает делокализацию заряда, который, в свою очередь, обеспечивает повышенный уровень поглощения полимером полезных белков, таких как лизоцим, но низкий уровень поглощения положительно заряженных компонентов раствора для контактных линз, включая соли поликватерниума, такие как, но не ограничиваясь PQ1.

Таким образом, в одном варианте осуществления, неионный гидрофильный мономер и анионный мономер, или оба, активированы, или неактивированы. В другом варианте осуществления, реакционноспособные функциональные группы для обоих мономеров - неионного гидрофильного мономера и анионного мономера одинаковы, например, как неионный гидрофильный мономер, так и анионный мономер оба являются метакрилатами. В другом варианте, неионный гидрофильный мономер и анионный мономер являются метакриламидами. Неограничивающие примеры таких комбинаций включены в приведенные ниже примеры.

Примеры подходящих анионных компонентов содержат реакционноспособные карбоновые кислоты, в том числе алкилакриловые кислоты, такие как (мет)акриловая кислота, акриловая кислота, итаконовая кислота, кротоновая кислота, коричная кислота, винилбензойная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, моноэфиры фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и итаконовой кислоты; 3-акриламидопропионовая кислота, 4-акриламидобутановая кислота, 5-акриламидопентановая кислота, N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоната, в том числе натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропан сульфонат, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевой соли, 3-сульфопропил (мет)акрилат соли натрия, бис-3-сульфопропил итаконат динатрия, бис-3-сульфопропил итаконат дикалия, винилсульфонат натриевая соль, винилсульфонатная соль, сиролсульфонат, 2-сульфоэтилметакрилат и их смеси и т.п. В одном варианте осуществления анионный компонент выбирают из реакционноспособных карбоновых кислот, в другом из метакриловой кислоты и N-винилоксикарбонилаланина. В другом варианте осуществления, в котором реакционноспособные мономеры включают акриламидо реакционноспособные группы, анионный мономер содержит акриламидную кислоту, такую как 3-акриламидопропионовую кислоту, 4-акриламидобутановую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту, соли указанных акриламидных кислот и их комбинации. Подходящие соли включают в себя офтальмически приемлемые соли, включая натриевые, калиевые и кальциевые соли.

Неожиданно было обнаружено, что акриламидосульфоновая кислота или соли акриламидосульфоновой кислоты совместимы со всеми акриламидными формулами по настоящему изобретению. Акриламидосульфоновая кислота или соли акриламидосульфоновой кислоты, как правило, слишком полярны, чтобы быть растворимыми в реакционных смесях силикон-гидрогеля, даже при низких молярных концентрациях, описанных здесь. Однако, когда одной реакционноспособной функциональной группой является метакриламидакриламидосульфоновая кислота или акриламидосульфоновая кислота, соль может быть непосредственно включена в реакционную смесь в количестве до примерно 5 моль %, в некоторых вариантах осуществления до примерно 3 моль %, а в других вариантах осуществления от приблизительно от 0,1 до 2 моль %.

В другом варианте осуществления, реакционноспособные компоненты включают метакрилатные группы и ионный компонент содержит метакриловую кислоту. Понятно, что эти мономеры могут быть сополимеризованы в неионной (эфирной) форме, а затем депротонированы или гидролизованы для получения ионных групп в конечном продукте.

Специалистам в данной области вполне понятно, что приведенные выше анионные мономеры выбраны, основываясь на функциональности других реакционноспособных компонентов. Например, когда основные полимеризуемые компоненты включают акриламид реакционноспособные функциональные группы, анионным мономером может быть 3-акриламидопропионовая кислота, 4-акриламидобутановая кислота, 5-акриламидопентановая кислота, натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновая кислота и их комбинации.

Когда основные полимеризуемые компоненты включают (мет)акрилат функциональные группы, анионным мономером может быть (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, кротоновая кислота, коричная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, моноэфиры фумаровой кислоты, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевая соль, 3-сульфопропил (мет)акрилат натриевая соль, бис-3-сульфопропил итаконат динатрия, бис-3-сульфопропил итаконат дикалия, сульфоэтилметакрилат и их смеси. В другом варианте осуществления основные полимеризуемые компоненты включают (мет)акрилат функциональные группы, и анионным мономером может быть (мет)акриловая кислота, 3-сульфопропил (мет)акрилат калиевая соль, 3-сульфопропил (мет)акрилат натриевая соль, сульфоэтилметакрилат, а также их смеси.

Когда основные полимеризуемые компоненты включают в себя винил функциональные группы, анионным мономером может быть N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин, 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он, винил сульфонат натриевая соль, винилсульфонатная соль и их смеси.

Подходящие неионные гидрофильные мономеры включают в себя N,N-диметил-акриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (НЕМА), глицерин метакрилат, 2-гидроксиэтил метакриламид, полиэтиленгликоль монометакрилат, N-виниламиды, N-виниллактамы (например, NVP), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид. Винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, такие как описанные в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США № 4910277, также могут быть использованы.

Гидроксилсодержащие (мет)акриламидные мономеры согласно Формуле с0, описанные в патенте США № 2011-0230589 A1, также могут быть использованы:

где R¹ представляет собой водород или метил; по меньшей мере один из R¹⁴ и R¹⁵ замещен С1-С20-алкилом, замещенным по меньшей мере одной гидроксильной группой, при условии, что, когда i) один из R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой водород, ii) другой из R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой С1-С20 алкильную группу, замещенную двумя или более гидроксильными группами. В одном варианте осуществления настоящего изобретения несиликоновый (мет)акриламидный мономер содержит в молекуле две или более гидроксильные группы.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой атом водорода и по меньшей мере один из R¹⁴ и R¹⁵выбирают из водорода, необязательно замещенного С1-С20-алкильной группой или необязательно замещенного С6-С20 арильной группой, при условии, что общее число гидроксильных групп в R¹⁴ и R¹⁵ равное двум и более. В одном варианте R¹⁴ и R¹⁵ является независимо выбранным из C1-C10 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере еще одной гидроксильной группой, и в других вариантах осуществления из C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере еще одной гидроксильной группой, пока гидрофильный (мет)акриламид соответствует условиям, приведенным выше. Примеры R¹⁴ и R¹⁵ включают атомы водорода, метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, втор-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил) этильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4- гидроксиметилфенильные группы и т.п. Эти алкильные и гидроксиалкильные группы могут иметь прямую и разветвленную цепь. Особенно предпочтительные примеры несиликоновых (мет)акриламидных мономеров, содержащих две или более гидроксильные группы в молекуле, включают мономеры, соответствующие следующим общим формулам (c1)-(c3).

В химической формуле (c1)-(c3) R¹ независимым образом обозначает водород или метильную группу.

В другом варианте осуществления гидроксил-содержащий (мет)акриламидный мономер содержит одну гидроксильную группу и не содержит амид водорода в молекуле. В химической формуле (с0) согласно этому варианту осуществления R¹ представляет собой метил и R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбранный из необязательно замещенного С1-С20 алкильной группой или необязательно замещенного С6-С20 арильной группой, при условии, что один из R¹⁴ и R¹⁵ замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой. Примеры R¹⁴ и R¹⁵ включают метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, втор-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4-гидроксиметилфенильные группы и т.п. Эти алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Примеры гидроксил-содержащих акриламидных мономеров согласно данному варианту осуществления включают мономеры, выраженные следующими общими формулами (c11)-(с13).

В химических формулах (c11)-(с13), R¹ независимо представляет собой атом водорода или метильную группу.

В некоторых вариантах осуществления акриламидный мономер, содержащий одну гидроксильную группу и один амид водорода в молекуле, может быть использован. Примеры моно-гидроксил функционализированного акриламидного мономера включают N-(моно-гидроксил замещенный C1-C20-алкил) акриламид и N-(моно-гидроксил замещенный С6-С20 арил)акриламид. Более конкретные примеры включают N-(2-гидроксиэтил)акриламид, N-(2-гидроксипропил)акриламид, N-(3-гидроксипропил)акриламид, N-(2-гидроксибутил)акриламид, N-(3-гидроксибутил)акриламид, N-(4-гидроксибутил)акриламид, N-(2-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(3-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(4-гидроксиметилфенил)акриламид и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления N-(моно-гидроксилзамещенный С2-С4-алкил) акриламид и, в частности, N-(2-гидроксиэтил)акриламид может быть предпочтительным.

Количество анионного мономера также важно. Даже когда было достигнуто желательное распределение заряда, если концентрация анионного мономера слишком высока, может произойти нежелательное поглощение PQ-1. Таким образом, в варианте осуществления, где анионным мономером является компонент многоразовой силикон-гидрогелевой контактной линзы, анионный мономер может быть включен в количестве