Кетолидные соединения

Кетолидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка утверждает приоритет окончательной патентной заявки Индии № 3352/MUM/2010, поданной 9 декабря 2010 г., раскрытие которой включено здесь в виде ссылки во всей своей полноте, как если бы было полностью переписано в данном документе.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к кетолидным соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, полиморфам и стереоизомерам. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и способам лечения или профилактики микробных инфекций с использованием этих соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Макролиды представляют собой хорошо известное семейство антимикробных агентов. Эритромицин А, 14-членный макролид, был выделен в 1952 году из Streptomyces erythraeus. Примерами макролидов, используемых в качестве терапевтических агентов, являются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин (азалид). Кетолиды являются полусинтетическими производными 14-членных циклических макролидов, характеризуемыми присутствием кето-функции в положении 3 вместо L-кладинозного фрагмента, присутствующего в макролактонном кольце. Примерами кетолидов являются телитромицин и цетромицин.

В патенте США 4331803 раскрыто 6-O-метильное производное эритромицина, т.е. кларитромицин. В патенте США 4349545 раскрыт рокситромицин. В патенте США 4517359 раскрыт азитромициназалид. Телитромицин описан в ЕР 680967 A1 и соответствующем патенте США 5635485 и Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9 (21), 3075-3080. Другой кетолид цетромицин (ABT 773) раскрыт в WO 98/09978 и J. Med. Chem. 2000, 43, 1045.

Патент США N 6900183 описывает 11,12-γ-лактонкетолиды, включающие C-21 замещенные циано или амино-производные лактона. В патентных заявках, например, US 2004/0077557 и РСТ публикациях WO 02/16380, WO 03/42228, WO 03/072588 и WO 04/16634 раскрыты 11,12-γ-лактонкетолиды. В совместно рассматриваемой РСТ публикации тех же авторов WO 08/023248 описано несколько макролидов и кетолидов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном общем аспекте, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер,

где

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;

Р обозначает гетероарильное кольцо;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора. При условии, что если R₁ обозначает атом водорода, то R₃ обозначает атом фтора.

В другом общем аспекте, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.

В другом общем аспекте, предлагается способ лечения или профилактики микробной инфекции у субъекта, включающий нуждающемуся в этом субъекту введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.

В другом общем аспекте, предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.

В другом общем аспекте, предлагается способ профилактического лечения субъекта, включающий введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, полиморфа или стереоизомера.

В другом общем аспекте, предлагается способ лечения у субъекта инфекции, вызванной микроорганизмом, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.

В некоторых других вариантах, предлагаются способ профилактического лечения субъекта, включающего введение субъекту с риском инфекции, вызванной микроорганизмом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем.

Подробности одного или нескольких вариантов изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие характерные признаки, задачи и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания, включающего формулу изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее приведены ссылки на типичные варианты и для их описания используют специфический язык. Тем не менее, следует понимать, что это не предполагает никаких ограничений области изобретения. Изменения и дальнейшие модификации проиллюстрированных здесь характерных признаков изобретения, а также дополнительные применения проиллюстрированных здесь принципов изобретения, которые могут встретиться специалисту в данной области, владеющему данным описанием, следует считать входящими в область данного изобретения. Необходимо отметить, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа "а", "an" и "the" включают множественное число, пока по смыслу не предписано иное.

Обычно используют следующие определения, если не указано иное.

Символ * указывает хиральный центр в формуле (I), который имеет R или S форму или смесь обеих форм.

Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются по расположению атомов и групп в пространстве. Они включают энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, атропоизомеры и конформационные изомеры. Геометрические изомеры могут возникнуть, если соединение содержит двойную связь или некоторый другой признак, который придает молекуле определенную структурную жесткость. Энантиомер представляет собой стереоизомер исходной молекулы, которая является несовместимым зеркальным изображением молекулы. Диастереомер представляет собой стереоизомер исходной молекулы, который имеет форму, не являющуюся зеркальным изображением исходной молекулы. Атропоизомер представляет собой конформацию исходного соединения, которая превращается в исходное соединение, только медленно по ЯМР или лабораторной временной шкале. Конформационные изомеры (или конформеры, или поворотные изомеры, или ротамеры) представляют собой стереоизомеры, получаемые посредством поворота вокруг σ-связи и часто являются быстро взаимопревращаемыми при комнатной температуре. Рацемические смеси также включены в область данного изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры и геометрические E- и Z-изомеры. Волнистая связь показывает, что соединение может присутствовать в виде любого из Е- или Z-изомеров. Также некоторые из соединений по данному изобретению могут существовать в виде диастереомеров. Кроме того, если способ получения соединений по изобретению дает смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить обычными способами, такими как препаративная хроматографии и ВЭЖХ. Соединения можно получить в виде отдельного стереоизомера или в рацемической форме в виде смеси некоторых возможных стереоизомеров.

Термины "полиморфы, сольваты и гидраты" имеют значения, которые здесь обсуждаются. Соединения по изобретению могут существовать в виде различных полиморфов, таких как кристаллические или аморфные формы, и как таковые должны быть включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты), которые содержат различные количества воды, например, гидрат, полугидрат и сесквигидрат. Также соединение может образовывать сольваты с обычными органическими растворителями. Предполагается, что такие сольваты и гидраты включены в область настоящего изобретения.

Термин "низший алкил" обозначает C₁-C₆-алкильные насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода. Примеры C₁-C₆-алкильных радикалов включают, но не ограничены названными, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил или трет-бутил.

Термин "циклоалкил" относится к С₃-С₆ насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Примеры C₃-C₆ насыщенного карбоциклического радикала включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "замещенный низший алкил" относится к замещенному C₁-C₆-алкилу, при независимой замене одного или двух, или трех атомов водорода группами F, Cl, Br, I, NO₂, NH₂, CN, OH, C₁-C₆-алкокси, алкиламино, диалкиламино, меркапто, формил, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид, арил, гетероарил, замещенный арил, замещенный гетероарил. Примерами таких замещений являются фторметил, дифторметил, трифторметил, нитрометил, аминометил, цианометил, гидроксиметил и подобные. Примеры C₁-C₆-алкокси включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси.

Термин "алкиламино" относится к группе, имеющей структуру -NH(C₁-C₆-алкил), где C₁-C₆-алкил такой, как определено ранее.

Термин "диалкиламино" относится к группе, имеющей структуру -N(C₁-C₆-алкил)(C₁-C₆-алкил), где C₁-C₆-алкил такой, как определено ранее. Примерами диалкиламино являются, но не ограничены этим, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и подобные.

Термин "арил" относится к моно- или бициклической кольцевой системе, такой как фенил или нафтил.

Термин "гетероарил" относится к моно, т.е. 5-6-членной, или бициклической, т.е. конденсированной ароматической кольцевой системе, имеющей, по меньшей мере, одно замещение атома углерода ароматического кольца атомом, выбранным из группы, включающей N, О, S. Например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, триазолил, триазинил, фуранил, N-оксопиридил и подобные. Гетероарил включает конденсированные биарильные системы, такие как индолил, хинолинил, изохинолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, N-оксохинолил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоизотиазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, индазолил, индолизинил, бензофурил, хиноксалинил, пирролопиридинил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[2,3-b]пиридинил), нафтиридинил, фталазинил, пиридопиридил, хиназолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил, пуринил (например, 9Н-пурин-1-ил, 6-амино-9Н-пурин-9-ил), пиридинил-1H-пиразол-1-ил и подобные.

Арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной при независимой замене одного или более атомов водорода заместителями, выбранными из: C₁-C₆-алкила, замещенного C₁-C₆-алкила, циано, гидрокси, галогена, амино, формила, карбокси, карбоксамида, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-тиоалкокси, C₁-C₆-алкилкарбонила, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкилтио, арилтио, гетероарилтио или галогеналкила.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к одной или более солей свободного основания по изобретению, которые обладают требуемой фармакологической активностью свободного основания и которые не являются биологически или по-иному нежелательными. Эти соли пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge и др. описывают фармацевтически приемлемые соли в работе J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), включенной здесь в качестве ссылки. Соли можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению, или отдельно взаимодействием свободной функции основания с подходящей кислотой. Эти соли можно получать из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, азотная кислота, хлорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные. Также включены соли с различными аминокислотами, такими как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин, или оптически активные изомеры, или их рацемические смеси, или дипептиды, трипептиды и полипептиды, полученные из этих моноаминокислотных звеньев.

Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, олеат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные.

Соли кислотного фрагмента в соединении можно получать посредством взаимодействия с подходящим основанием. Такими приемлемыми солями являются также неорганические или органические соли оснований. Неорганическими основаниями являются КОН, NaOH, Ca(OH)₂, Al(OH)₃. Соли органических оснований основных аминов, таких как этиламин, триэтиламин, диэтаноламин, этилендиамин, гуанидин, или гетероциклических аминов, таких как пиперидин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, морфолин, пиперазин, N-метилпиперазин и т.п., или основных аминокислот, таких как оптически чистые и рацемические изомеры аргинина, лизина, гистидина, триптофана и подобные. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, соли нетоксичных аммониевых, четвертичных аммониевых и аминных катионов, образованные с использованием таких противоионов как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения(ий) или фармацевтического агента(ов), которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, находящимся под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, причем указанная реакция включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Конкретное количество активного соединения(ий) или фармацевтического агента(агентов), которое необходимо, чтобы вызвать биологическую или медицинскую реакцию, зависит от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь этим, заболевания или расстройства, подвергаемые лечению, активное соединение(я) или фармацевтический агент(агенты), которые вводят, способ введения и состояние пациента.

Используемые здесь термины "лечить", "лечение" или "обработка" касаются введения фармацевтической композиции или соединения в профилактических и/или терапевтических целях. Выражение "профилактическая обработка" касается лечения субъекта, который еще не заражен, но восприимчив или, по-другому, находится под риском заражения. Термин "терапевтическое лечение" относится к приему лечения субъекта, уже страдающего от инфекции. Таким образом, в предпочтительных вариантах лечение представляет собой введение субъекту (для терапевтических или профилактических целей) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или стереоизомера.

Используемый здесь термин "субъект" относится к позвоночным и беспозвоночным животным, в том числе млекопитающим. Термин "субъект" включает человека, животного, птицу, рыбу или амфибию. Типичные неограничительные примеры "субъектов" включают людей, кошек, собак, лошадей, овец, крупный рогатый скот, свиней, овец, крыс, мышей и морских свинок.

Используемый здесь термин "микроорганизм" или "микроб" включает бактерии, грибки, простейшие, дрожжи, плесень или милдью.

Используемый здесь термин «инфекция» включает присутствие микроорганизма в или на субъекте, который испытывает облегчение, если ингибировать рост данного микроорганизма. По существу термин "инфекция" кроме того, что касается присутствия микроорганизмов, также относится к нормальной флоре, что не желательно. Термин "инфекция" включает инфекцию, вызванную бактериями, грибами, простейшими, дрожжами, плесенью или милдью.

Типичные неограничительные примеры инфекций включают такие инфекции как пневмония, средний отит, гайморит, бронхит, ангина и мастоидит, связанные с инфицированием следующими видами бактерий: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus или Peptostreptococcus; фарингит, ревматическая атака и гломерулонефрит, связанные с инфицированием Streptococcus pyogenes, стрептококками групп C и G, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции дыхательных путей, связанные с инфицированием Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелит, и родильная горячка, связанная с инфицированием Staphylococcus aureus, коагулаза-положительными стафилококками (например, S. epidermidis, S. hemolyticus и т.д.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (колонии стрептококков минутного воздействия), видами стрептококков viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевыводящих путей, связанные с инфицированием Staphylococcus saprophyticus или видами энтерококков; уретрит и цервицит; венерические заболевания, связанные с инфицированием Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; заболевания, вызванные токсинами, связанные с инфицированием S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп A, B и C; язвы, связанные с инфицированием Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с инфицированием Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфицированием Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфицированием видами Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza или Listeria; диссеминированные заболевания, вызванные микобактериальным avium-комплексом (MAC), связанные с инфицированием Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием Campylobacter jejuni; протозойные кишечные инфекции, связанные с инфицированием видами Cryptosporidium; одонтогенные инфекции, связанные с инфицированием viridans streptococci; постоянный кашель, связанный с инфицированием Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфицированием видами Clostridium perfringens или Bacteroides; атеросклероз, связанный с инфицированием Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции и протозойные инфекции, и заболевания, связанные с такими инфекциями у животных, которые можно лечить или предупреждать, включают следующие: респираторные заболевания крупного рогатого скота, связанные с инфицированием видами P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella, кишечные заболевания коров, связанные с инфицированием E.coli или протозойными инфекциями (т.е. кокцидиями, Cryptosporidia и т.д.); мастит молочных коров, связанный с инфицированием видами Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella, видами Corynebacterium или Enterococcus; респираторное заболевание свиней, связанное с инфицированием видами A. pleuro., P. multocida или Mycoplasma; кишечные заболевания свиней, связанный с инфицированием E.coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль коров, связанная с инфицированием видами Fusobacterium; метрит у коров, связанный с инфицированием E.coli; волосатые бородавки у коров, связанные с инфицированием Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; конъюнктивит у коров, связанный с инфицированием Moraxella bovis; преждевременное прерывание беременности у коров, связанное с протозойными инфекциями (например, neosporium); инфекции мочевыводящих путей у собак и кошек, связанные с инфицированием E.coli; инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфицированием Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. или P. multocida; и стоматологические инфекции или инфекции ротовой полости у собак и кошек, связанные с инфицированием видами Alcaligenes, видами Bacteroides, видами Clostridium, видами Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella.

В одном общем аспекте, предлагаются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы или стереоизомеры

где

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода; незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;

Р обозначает гетероарильное кольцо;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора,

при условии, что если R₁ обозначает атом водорода, то R₃ обозначает атом фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

Р обозначает 5-6-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;

Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

Р обозначает 5-6-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;

Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;

Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 6-членное гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

Р обозначает 6-членное гетероарильное кольцо, такое как пиридин или пиримидин;

Q обозначает незамещенный или замещенный арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо с гетероатомами в количестве до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;

Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

Р обозначает тиадиазол;

Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает изоксазол;

Q обозначает незамещенный или замещенный пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

Р обозначает тиадиазол;

Q обозначает пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает изоксазол;

Q обозначает пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает пиримидин;

Q обозначает незамещенный или замещенный 5-членный гетероарил; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает атом водорода;

R₃ обозначает атом фтора,

P обозначает пиримидин;

Q обозначает изоксазол; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил или арил;

Р обозначает гетероарильное кольцо;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;

Р обозначает гетероарильное кольцо;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает незамещенный или замещенный низший алкил;

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает метил;

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо с количеством гетероатомов до трех;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает метил;

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;

Q обозначает незамещенное или замещенное арильное или гетероарильное кольцо с количеством атомов азота до двух; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает метил;

P обозначает 5-членное гетероарильное кольцо, такое как изоксазол или тиадиазол;

Q обозначает пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает метил;

Р обозначает тиадиазол;

Q обозначает пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагаются соединения формулы (I), где:

Т обозначает -C*H(R₁)-P-Q;

R₁ обозначает метил;

Р обозначает изоксазол;

Q обозначает пиридин или пиримидин; и

P присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и

R₃ обозначает атом водорода или фтора.

В некоторых других вариантах, предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, полиморф или стереоизомер, выбранные из:

соединения формулы (I), где Т обозначает [3-(пиримидин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(6-аминопиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH₂-и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [2-(2-аминопиридин-6-ил)пиридин-6-ил]-СН₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает [5-(6-аминопиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH₂- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[3-(пиридин-2-ил)изоксазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиримидин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(С₂Н₅)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил]-СН(С₂Н₅)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-5-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(3-аминофенил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ представляет собой Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-гидроксипиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(изоксазол-3-ил)пиримидин-2-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[5-(2-аминопиридин-6-ил)изоксазол-3-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(4-гидроксипиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(СН₃)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₂ОН)- и R₃ обозначает H;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₂ОН)- и R₃ обозначает H;

соединения формулы (I), где Т обозначает (RS)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(C₂H₅)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(С₂Н₅)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(С₂Н₅)- и R₃ обозначает Н;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает (R)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает F.

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(2-аминопиридин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиримидин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-CH(СН₃)- и R₃ обозначает F;

соединения формулы (I), где Т обозначает (S)-[2-(пиразин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-5-ил]-СН(CH₃)- и R₃ обозначае