Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов

Способ получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, сложных эфиров и амидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИОРИТЕТ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 61/493536, поданной 6 июня 2011 г., полное содержание которой включено в данный документ в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложены способы получения [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, их производных, в частности, 5-арил замещенной и 5-гетероарил замещенной [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Кроме того, предложены способы получения пролекарств [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]уксусной кислоты, например, сложных эфиров [(3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты и амидов {[3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов пролил гидроксилазы или для лечения состояний, где желательно ингибирование пролил гидроксилазы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 представлена схема одного из вариантов получения описанных ингибиторов пролил гидроксилазы.

На фигуре 2 представлена схема одного из вариантов получения описанных сложноэфирных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.

На фигуре 3 представлена схема одного из вариантов получения описанных амидных пролекарств ингибиторов пролил гидроксилазы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Материалы, соединения, композиции, изделия и способы, описанные здесь, могут быть более легко поняты при ссылке на следующее подробное описание конкретных аспектов предложенного объекта изобретения и включенные в данный документ примеры.

Перед тем, как будут описаны данные материалы, соединения, композиции, изделия, устройства и способы, следует учесть, что аспекты, описанные ниже, не ограничиваются конкретными способами синтеза или конкретными реагентами, которые сами по себе, конечно, могут варьироваться. Следует также учесть, что используемая здесь терминология предназначена только для целей описания конкретных аспектов и не предназначена для какого-либо их ограничения.

Кроме того, на протяжении всего данного описания даны ссылки на различные публикации. Содержание этих публикаций во всей их полноте включено в данное описание заявки в виде ссылок для более полного раскрытия состояния уровня техники, к которой относится описанный документ. Описанные ссылки также отдельно и специально включены в данный документ в виде ссылок для того, чтобы больше полагаться на содержащийся в нем предложенный обсуждаемый материал.

Общие определения

В данном описании и в следующей далее формуле изобретения будут использоваться некоторые термины, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:

Все проценты, соотношения и пропорции даны в данном документе по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.

Под "фармацевтически приемлемый" подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть материал может быть введен индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействуя вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.

Массовый процент компонента, если специально не указано иное, выражен в расчете на общую массу состава или композиции, в которые включен компонент.

Термины "подмешивание" или "смешивание", в основном используемые в данном документе, означают физическое сочетание двух или более различных компонентов.

Во всем описании и формуле изобретения данной заявки слово "содержать" и другие формы слова, например, "содержащий" и "содержит", означают, в том числе, но этим не ограничиваясь и не предназначая для исключения, например, другие добавки, компоненты, целые числа или стадии.

Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа подразумевают и множественные числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на "[(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановую кислоту" подразумевает также смеси двух или более таких [(3-гидроксипиридин-2-карбонил)амино]алкановых кислот, ссылка на "соединение" подразумевает также смеси двух или более таких соединений, которые могут включать смеси оптических изомеров (рацемические смеси) и тому подобное.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или случай могут или не могут произойти, и что описание включает случаи, когда событие или случай происходят, а также случаи, когда они не имеют места.

Диапазоны могут быть выражены в данном документе в виде "приблизительно" от одного конкретного значения и/или "приблизительно" до другого конкретного значения. Когда представлен такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогичным образом, когда значения выражены как приблизительные, с использованием предваряющего "приблизительно", следует учесть, что конкретные значения образуют другой аспект. Кроме того, следует учесть, что предельные значения каждого из диапазонов являются значимыми, как по отношению к другому предельному значению, так и независимо от другого предельного значения. Следует также учесть, что в данном документе представлено большое число указанных значений, и что каждое значение в данном документе указано также в виде "приблизительно" как конкретное значение в дополнение к самому значению. Например, если указано значение "10", то "около 10" также является указанным. Следует также учесть, что, когда значение указано, то "менее чем или равно значению", "более чем или равно значению" и возможные диапазоны значений также указаны, что, соответственно, понятно специалисту в данной области. Например, если указано значение "10", то "менее или равно 10", а также "более или равно 10" также является указанным. Следует также учесть, что во всей заявке данные представлены в ряде различных форматов, и что эти данные обозначают предельные значения и начальные значения и диапазоны для любой комбинации частных значений. Например, если указаны конкретное частное значение "10" и конкретное частное значение "15", следует понимать, что более чем, более чем или равно, менее чем, менее чем или равно, и равно 10 и 15 считаются указанными, а также диапазон между 10 и 15. Следует также учесть, что каждая единица между двумя конкретными единицами также указана. Например, если указаны 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также являются указанными.

Во всем описании используется следующая химическая номенклатура для характеристики и предоставления объема настоящего изобретения и для того, чтобы конкретно указать и отчетливо обозначить группы, которые содержат соединения по настоящему изобретению, однако, если специально не оговорено иное, термины, используемые в данном документе, являются такими же, как те, которые используются специалистами в данной области техники. Термин "углеводород" обозначает любую группу на основе атомов углерода (органические молекулы), указанные группы необязательно содержат одну или несколько органических функциональных групп, в том числе соли, содержащие неорганические атомы, в частности, карбоксилатные соли, четвертичные соли аммония. В широком смысле термин "углеводород" охватывает классы "ациклических углеводородов" и "циклических углеводородов", где данные термины используются для разделения углеводородных групп на классы циклических и нециклических.

Что касается следующих определений, то "циклические углеводородные" группы могут содержать в кольце только атомы углерода (то есть, карбоциклические и арильные кольца), или эти группы могут содержать в кольце один или несколько гетероатомов (то есть, гетероциклические и гетероарильные кольца). Для "карбоциклических" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 3 атома углерода; циклопропил. Для "арильных" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце являются 6 атомов углерода; фенил. Для "гетероциклических" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; диазиринил, C₁ гетероциклическое кольцо. Этиленоксид содержит 2 атома углерода и представляет собой C₂ гетероциклическое кольцо. Для "гетероарильных" колец наименьшим числом атомов углерода в кольце является 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил, C₁ гетероарильное кольцо. Термины "гетероцикл" и "гетероциклическое кольцо" могут также включать "гетероарильные кольца". Далее представлено неограничивающее описание групп, охватываемых терминами "ациклический углеводород" и "циклический углеводород", как используется в данном документе.

A. Замещенный и незамещенный ациклический углеводород:

Для целей настоящего описания термин "замещенный и незамещенный ациклический углеводород" охватывает 3 категории групп:

1) линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (C₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (C₂), 2-гидроксиэтил (C₂), 1,2-дифторэтил (C₂), 3-карбоксипропил (C₃) и тому подобное;

2) линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают этенил (C₂), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), бутен-4-ил (C₄) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C₂), 4-гидроксибутен-1-ил (C₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C₉) и тому подобное;

3) линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают этинил (C₂), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₉) и тому подобное.

B. Замещенный и незамещенный циклический углеводород:

Для целей настоящего описания термин "замещенный и незамещенный циклический углеводород" охватывает 5 категорий групп:

1) Термин "карбоциклический" определен в данном документе как "охватывающий кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, в одном варианте осуществления изобретения от 3 до 10 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения от 3 до 7 атомов углерода, в еще одном варианте осуществления изобретения 5 или 6 атомов углерода, где атомы, которые содержат указанные кольца, ограничиваются атомами углерода, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, которые способны заменить один или несколько атомов водорода". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных карбоциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:

i) карбоциклические кольца, имеющие единственное замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, неограничивающие примеры которого включают циклопропил (C₃), 2-метил-циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), 2,3-дигидроксициклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклопентадиентил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогептил (C₇), циклооктанил (C₈), 2,5-диметилциклопентил (C₅), 3,5-дихлорциклогексил (C₆), 4-гидроксициклогексил (C₆) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (C₆);

ii) карбоциклические кольца, имеющие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, неограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (C₈), октагидро-1H-инденил (C₉), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-3H-инден-4-ил (C₉), декагидроазуленил (C₁₀);

iii) карбоциклические кольца, которые являются замещенными или незамещенными бициклическими углеводородными кольцами, неограничивающие примеры которых включают бицикло[2,1,1]гексанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,1,1]гептанил, 1,3-диметил[2,2,1]гептан-2-ил, бицикло[2,2,2]октанил и бицикло[3,3,3]ундеканил.

2) Термин "арил" определен в данном документе как "группы, охватывающие, по меньшей мере, одно фенильное или нафтильное кольцо, и где не имеется гетероарильных или гетероциклических колец, конденсированных с фенильным или нафтильным кольцом, и, кроме того, каждое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими радикалами, способными заменять один или несколько атомов водорода". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных арильных колец", которые охватывают следующие категории групп:

i) C₆ или C₁₀ замещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные и нафтильные кольца, замещенные или незамещенные, неограничивающие примеры которых включают фенил (C₆), нафтилен-1-ил (C₁₀), нафтилен-2-ил (C₁₀), 4-фторфенил (C₆), 2-гидроксифенил (C₆), 3-метилфенил (C₆), 2-амино-4-фторфенил (C₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C₆), 2-цианофенил (C₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C₆), 3-метоксифенил (C₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C₁₀) и 6-циано-нафтилен-1-ил (C₁₀);

ii) C₆ или C₁₀ арильные кольца, конденсированные с 1 или 2 насыщенными кольцами с образованием C₈-C₂₀ кольцевых систем, неограничивающие примеры которых включают бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триенил (C₈) и инданил (C₉).

3) Термины "гетероциклический" и/или "гетероцикл" определены в данном документе как "группы, содержащие одно или несколько колец, имеющих от 3 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, кольцо, которое содержит гетероатом, также не является ароматическим кольцом". Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:

i) гетероциклические группы, имеющие одно кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, неограничивающие примеры которого включают диазиринил (C₁), азиридинил (C₂), уразолил (C₂), азетидинил (C₃), пиразолидинил (C₃), имидазолидинил (C₃), оксазолидинил (C₃), изоксазолинил (C₃), тиазолидинил (C₃), изотиазолинил (C₃), оксатиазолидинонил (C₃), оксазолидинонил (C₃), гидантоинил (C₃), тетрагидрофуранил (C₄), пирролидинил (C₄), морфолинил (C₄), пиперазинил (C₄), пиперидинил (C₄), дигидропиранил (C₅), тетрагидропиранил (C₅), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C₅), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C₆), 2,3-дигидро-1H-индол (C₈) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C₉);

ii) гетероциклические группы, имеющие 2 или более колец, одно из которых является гетероциклическим кольцом, неограничивающие примеры которого включают гексагидро-1H-пирролизинил (C₇), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-бензо[d]имидазолил (C₇), 3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1H-индолил (C₈), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (C₉) и декагидро-1H-циклоокта[b]пирролил (C₁₀).

4) Термин "гетероарил" определен в данном документе как "охватывающий одно или несколько колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из азота (N), кислорода (O) или серы (S) или смеси N, O и S, и где, кроме того, по меньшей мере, одно из колец, которое содержит гетероатом, является ароматическим кольцом". Гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 19 атомов углерода, в другом варианте осуществления изобретения гетероарильные кольца могут содержать от 1 до 9 атомов углерода. Далее представлены неограничивающие примеры "замещенных и незамещенных гетероциклических колец", которые охватывают следующие категории групп:

i) гетероарильные кольца, содержащие одно кольцо, неограничивающие примеры которого включают 1,2,3,4-тетразолил (C₁), [1,2,3]триазолил (C₂), [1,2,4]триазолил (C₂), триазинил (C₃), тиазолил (C₃), 1H-имидазолил (C₃), оксазолил (C₃), изоксазолил (C₃), изотиазолил (C₃), фуранил (C₄), тиофенил (C₄), пиримидинил (C₄), 2-фенилпиримидинил (C₄), пиридинил (C₅), 3-метилпиридинил (C₅) и 4-диметиламинопиридинил (C₅);

ii) гетероарильные кольца, содержащие 2 или более конденсированных колец, одно из которых является гетероарильным кольцом, неограничивающие примеры которого включают 7H-пуринил (C₅), 9H-пуринил (C₅), 6-амино-9H-пуринил (C₅), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (C₆), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (C₆), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C₇), 2-фенилбензо[d]тиазолил (C₇), 1H-индолил (C₈), 4,5,6,7-тетрагидро-1-H-индолил (C₈), хиноксалинил (C₈), 5-метилхиноксалинил (C₈), хиназолинил (C₈), хинолинил (C₉), 8-гидроксихинолинил (C₉) и изохинолинил (C₉).

5) C₁-C₆ связанные циклические углеводородные группы (любые карбоциклические группы, C₆ или C₁₀ арильные группы, гетероциклические группы или гетероарильные группы), которые соединены с другой частью, группой или ядром молекулы с помощью C₁-C₆ алкиленовой группы. Неограничивающие примеры связанных циклических углеводородных групп включают бензил C₁-(C₆), имеющий формулу:

,

где R^a представляет собой необязательно один или несколько независимо выбранных заместителей водорода. Дальнейшие примеры включают другие арильные группы, в частности, (2-гидроксифенил)гексил C₆-(C₆); нафтален-2-илметил C₁-(C₁₀), 4-фторбензил C₁-(C₆), 2-(3-гидроксифенил)этил C₂-(C₆), а также замещенные и незамещенные C₃-C₁₀ алкиленкарбоциклические группы, например, циклопропилметил C₁-(C₃), циклопентилэтил C₂-(C₅), циклогексилметил C₁-(C₆). В данную категорию включены замещенные и незамещенные C₁-C₁₀ алкиленгетероарильные группы, например 2-пиколильная C₁-(C₆) группа, имеющая формулу:

,

где R^a является таким же, как определено выше. В дополнение, C₁-C₁₂ связанные циклические углеводородные группы включают C₁-C₁₀ алкиленгетероциклические группы и алкиленгетероарильные группы, неограничивающие примеры которых включают азиридинилметил C₁-(C₂) и оксазол-2-илметил C₁-(C₃).

Для целей настоящего описания карбоциклические кольца представляют собой кольца от C₃ до C₂₀; арильные кольца представляют собой кольца C₆ или C₁₀; гетероциклические кольца представляют собой кольца от C₁ до C₉; и гетероарильные кольца представляют собой кольца от C₁ до C₉.

Для целей настоящего описания и для обеспечения согласованности в определениях в настоящем описании, конденсированные кольцевые группы, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и тому подобное, которые содержат один гетероатом, будут характеризоваться и называться в данном документе как охватываемые циклическим семейством, соответствующим содержащему гетероатом кольцу, хотя специалист может иметь альтернативные характеристики. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу:

,

для целей настоящего описания определен как гетероциклическая группа. 6,7-Дигидро-5H-циклопентапиримидин, имеющий формулу:

,

для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа. Когда конденсированная кольцевая группа содержит гетероатомы как в неароматическом кольце (гетероциклическое кольцо), так и арильном кольце (гетероарильное кольцо), арильное кольцо будет преобладать и определять тип категории, к которой в данном документе относится кольцо для целей описания изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтпиридин, имеющий формулу:

,

для целей настоящего описания определен как гетероарильная группа.

Термин "замещенный" используется во всем данном описании. Термин "замещенный" применяется к группам, описанным здесь как "замещенная группа или радикал, представляющие собой углеводородную группу или радикал, либо ациклический, либо циклический, который имеет один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель или несколько заместителей, как определено в данном документе далее". Группы, которые заменяют атомы водорода, могут заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного радикала одновременно. В дополнение, указанные заместители могут заменять два атома водорода на двух соседних атомах углерода с образованием указанного заместителя, нового радикала или группы. Например, заместитель, для которого требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и тому подобное. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и тому подобное. Замена двух атомов водорода на соседних атомах углерода включает эпокси и тому подобное. Замена трех атомов водорода включает циано и тому подобное. Термин "замещенный" используется в настоящем описании для указания того, что углеводородный радикал, в частности, ароматическое кольцо, алкильная цепь, могут иметь один или несколько атомов водорода, замененных на заместитель. Когда радикал указан как "замещенный", может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо (арильное кольцо)", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенную C₈ линейную алкильную группу", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенную C₃ линейную алкильную группу", и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенную гетероарильную группу".

Далее представлены неограничивающие примеры групп, которые могут быть заместителем для атомов водорода в карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной группе:

i) замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀ арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) замещенный или незамещенный C₇ или C₁₁ алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉ гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;

v) замещенные или незамещенные C₁-C₉ гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;

vi) -(CR^102aR^102b)_aOR¹⁰¹; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^102aR^102b)_aC(O)R¹⁰¹; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^102aR^102b)_aC(O)OR¹⁰¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

ix) -(CR^102aR^102b)_aC(O)N(R¹⁰¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)C(O)R¹⁰¹; например, -NHCOCH₃, -CH₂NHCOCH₃, -NHCOCH₂CH₃ и -CH₂NHCOCH₂CH₃;

xi) -(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)C(O)₂R¹⁰¹; например, -NHCO₂CH₃, -CH₂NHCO₂CH₃, -NHCO₂CH₂CH₃ и -CH₂NHCO₂CH₂CH₃;

xii) -(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;

xiv) -(CR^102aR^102b)_aCN;

xv) -(CR^102aR^102b)_aNO₂;

xvi) -(CH_j'X_k')_aCH_jX_k; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xvii) -(CR^102aR^102b)_aSR¹⁰¹; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и - CH₂SC₆H₅;

xviii) -(CR^102aR^102b)_aSO₂R¹⁰¹; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xix) -(CR^102aR^102b)_aSO₃R¹⁰¹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹⁰¹ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ линейный, C₃-C₆ разветвленный или C₃-C₆ циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R¹⁰¹ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^102a и ^102b, каждый независимо, представляют собой либо C₁-C₄ линейный, либо C₃-C₄ разветвленный алкил; индекс "a" обозначает от 0 до 4.

Заместители для водорода, определенные в данном документе выше, например, замещенный C₁-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкил, алкенил и алкинил, замещенный C₆ или C₁₀ арил, замещенный C₇ или C₁₁ алкиленарил, замещенные C₁-C₉ гетероциклические кольца, замещенные C₁-C₉ гетероарильные кольца и R¹⁰¹, могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами из следующих заместителей для водорода:

i) C₁-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкил, алкенил и алкинил; метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) C₆ или C₁₀ арил; например, фенил, нафтил (также указываемый в данном документе как нафтилен-1-ил (C₁₀) или нафтилен-2-ил (C₁₀));

iii) C₇ или C₁₁ алкиленарил; например, бензил, 2-фенилэтил, нафтилен-2-илметил;

iv) C₁-C₉ гетероциклические кольца, как описано в данном документе далее;

v) C₁-C₉ гетероарильные кольца, как описано в данном документе далее;

vi) -(CR^202aR^202b)_bOR²⁰¹; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^202aR^202b)_bC(O)R²⁰¹; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -COCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^202aR^202b)_bC(O)OR²⁰¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

ix) -(CR^202aR^202b)_bC(O)N(R²⁰¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

x) -(CR^202aR^202b)_bN(R²⁰¹)C(O)R²⁰¹; например, -NHCOCH₃, -CH₂NHCOCH₃, -NHCOCH₂CH₃ и -CH₂NHCOCH₂CH₃;

xi) -(CR^202aR^202b)_bN(R²⁰¹)C(O)₂R²⁰¹; например, -NHCO₂CH₃, -CH₂NHCO₂CH₃, -NHCO₂CH₂CH₃ и -CH₂NHCO₂CH₂CH₃;

xii) -(CR^202aR^202b)_bN(R²⁰¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -CH₂NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CH₂N(CH₃)₂;

xiii) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;

xiv) -(CR^202aR^202b)_bCN;

xv) -(CR^202aR^202b)_bNO₂;

xvi) -(CH_j'X_k')_aCH_jX_k; где X представляет собой галоген, индекс j обозначает целое число от 0 до 2, j+k=3; индекс j′ обозначает целое число от 0 до 2, j′+k′=2; например, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xvii) -(CR^202aR^202b)_bSR²⁰¹; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и - CH₂SC₆H₅;

xviii) -(CR^202aR^202b)_bSO₂R²⁰¹; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xix) -(CR^202aR^202b)_bSO₃R²⁰¹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R²⁰¹ независимо представляет собой водород, C₁-C₆ линейный, C₃-C₆ разветвленный или C₃-C₆ циклический алкил, фенил, бензил, гетероцикл или гетероарил; или две группы R²⁰¹ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^202a и R^202b, каждый независимо, представляют собой либо C₁-C₄ линейный, либо C₃-C₄ разветвленный алкил; индекс "b" обозначает от 0 до 4.

Для целей настоящего описания термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" равным образом хорошо определены для каждого из них и являются взаимозаменяемыми по всему описанию. Описанные соединения включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное.

Соединения, описанные в настоящем документе, включают все солевые формы, например, соли как основных групп, в частности, аминов, так и соли кислотных групп, в частности, карбоновых кислот. Далее представлены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с протонированными основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное. Далее представлены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами: аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, висмута, лизина, трометамина, меглумина и тому подобного.

Описанный способ может быть использован для получения соединений, представленных формулой:

,

где R и R¹ определены в данном документе далее.

Было обнаружено, что соединения, имеющие формулу:

,

где L представляет собой связывающую группу, определенную в данном документе, проявляют ингибирующую пролил гидроксилазу активностью (антагонизм). Было также обнаружено, что соединения указанной формулы стабилизируют индуцируемый гипоксией фактор-2 альфа (HIF-2a). Было также обнаружено, что сложные эфиры и амиды, представленные формулами:

,

могут быть гидролизованы in vivo, in vitro и ex vivo до соответствующих карбоновых кислот, показанных выше. Таким образом, указанные сложные эфиры и амиды называют здесь как "пролекарства".

Группы R

Группы R представлены формулой:

,

где X выбран из:

i) OH;

ii) OR³;

iii) -NR⁴R⁵; и

iv) -OM¹.

R³ представляет собой C₁-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкил; C₂-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкенил; или C₂-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкинил или бензил.

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкил; C₂-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкенил; или C₂-C₁₂ линейный, C₃-C₁₂ разветвленный или C₃-C₁₂ циклический алкинил; бензил; или R⁴ и R⁵ могут быть взяты вместе с атомом азота с образованием 3-10-членного кольца, где кольцо необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода (O), азота (N) или серы (S). M¹ представляет собой катион, как описано в данном документе далее.

Когда кольцо образовано из R⁴ и R⁵ и кольцо содержит кольцевой азот, иной, чем атом азота, к которому присоединены R⁴ и R⁵, тогда атом азота может иметь вид -NR⁹- или =N-, где R⁹ может быть водородом или метилом. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают соединения, имеющие формулы:

В одном аспекте X представляет собой гидроксил, -OH.

В следующем аспекте X представляет собой -OR³. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R³ представляет собой C₁-C₆ линейный алкил, например, метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), н-бутил (C₄), н-пентил (C₅) и н-гексил (C₆). Неограничивающие примеры включают метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, н-пропиловый сложный эфир и тому подобное.

Другой вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R³ представляет собой C₃-C₆ разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают изопропил (C₃), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), 1-метилбутил (C₅), 2-метилбутил (C₅), 3-метилбутил (C₅) и 4-метилпентил (C₆).

Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R³ представляет собой C₃-C₆ циклический алкил, например, циклопропил (C₃), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅) и циклогексил (C₆).

В другом аспекте X представляет собой -NR⁴R⁵. Один вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R⁴ и R⁵ оба представляют собой водород; -NH₂.

Следующий вариант осуществления по данному аспекту относится к группам X, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, C₁-C₄ линейного алкила, C₃-C₄ разветвленного алкила или C₃-C₄ циклического алкила, например, метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃), н-бутила (C₄), втор-бутила (C₄), изобутила (C₄) и трет-бутила (C₄). Неограничивающие примеры данного варианта осуществления изобретения включают -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHC₂H₅, -N(C₂H₅)₂ и -N(CH₃)(C₂H₅).

L представляет собой связывающую группу формулы -(CR^7aR^7b)_n-, где R^7a и R^7b могут быть независимо выбраны из водорода, C₁-C₆ линейного, C₃-C₆ разветвленного или C₃-C₆ циклического алкила. Индекс n обозначает целое число от 1 до 4.

В одном аспекте групп L, R^7a и R^7b оба представляют собой водород, и индекс n обозначает целое число от 1 до 4, то есть -CH₂- (метилен), -CH₂CH₂- (этилен), -CH₂CH₂CH₂- (пропилен) и -CH₂CH₂CH₂CH₂- (бутилен). Один в