Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
Патент 2602233
Авторы
- АНЖИБО Патрик Рене (FR)
- БЕЗОНГ Гилберт Эбай (DE)
- БЕРДИНИ Валерио (GB)
- ВУДХЭД Стивен Джон (US)
- ЛИНЬИ Янник Эме Эдди (FR)
- МЮРРЕЙ Кристофер Уилльям (GB)
- САКСТИ Гордон (GB)
- ХАМЛЕТТ Кристофер Чарльз Фредерик (GB)
Правообладатели
Классы МПК
Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям Формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению для лечения рака, опосредованного FGFR-киназой, и способам их получения. В общей формуле I n представляет собой любое целое число, равное 0, 1 или 2; R1 представляет собой С1-6алкил; каждая группа R1a представляет собой водород; каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси; R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный R9, С1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11; R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, или с образованием =СН-С0-4алкила, замещенного R3c; R3c представляет собой -NR10R11 или циано; R9 представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S, где 5-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно замещен =O; R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, или галогенС1-6алкил; R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или С1-4алкил. 16 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 пр.
Реферат
Область изобретения
Изобретение относится к новым хиноксалиновым производным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения, изобретение представляет соединения формулы (I):
включая любую их таутомерную или стереохимическую изомерную форму, где n представляет собой любое целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R1a каждая группа независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоС1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом и C1-4алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
R2 каждая группа независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенС1-4алкокси, гидроксигалогенС1-4алкила, гидроксигалогенС1-4алкокси, C1-4алкоксиС1-4алкила, галогенС1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)- NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС2-6алкенил, гидроксиС2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(ОС1-6алкил)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкил), -C(=O)-N(C1-4алкил)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)- C1-6алкил;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоС1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-6алкила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксигалогенС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)- NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенС1-6алкила, -S(=O)2- NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2галогенС1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкила или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-4алкила, циано, цианоС1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиС1-4алкилом, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенС1-4алкилом, гидроксигалогенС1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, -S(=O)2-галогенС1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиС1-6алкилом, -C(=O)-галогенС1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2- NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
В одном варианте осуществления изобретения, представлены соединения формулы (I0):
включая любую их таутомерную или стереохимически изомерную форму, где n представляет собой любое целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкил)2;
каждая R2 группа независимо выбрана из галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенС1-4алкокси, гидроксигалогенС1-4алкила, гидроксигалогенС1-4алкокси, C1-4алкоксиС1-4алкила, галогенС1-4алкоксиС1-4алкила, C1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)- NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС2-6алкенил, гидроксиС2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(ОС1-6алкил)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкил), -C(=O)-N(C1-4алкил)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоС1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-6алкила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксигалогенС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенС1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2галогенС1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкила или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-4алкила, циано, цианоС1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенС1-4алкилом, гидроксигалогенС1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, -S(=O)2-галогенС1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 соединены с одним и тем же атомом, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиС1-6алкилом, -C(=O)-галогенС1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
Международные публикации WO 2008/141065, WO 2004/006355, WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO2011/028947, WO2011/135376 и WO 00/42026, из которых каждая раскрывает серию гетероциклильных производных соединений.
Подробное описание изобретения
Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I0) или (I) во всех разделах данного документа (включая использование, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, I-a, I'-a, I"-a, I"'-a, I-b, I'-b, I"-b, I"'-b, I-c, I'-c, I"-c, I'"-c, I-d, I'-d, I"-d, I"'-d, I-e), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и примеры, как определено в описании.
Префикс “Cx-y” (где x и y являются целыми числами), используемый в описании, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин “галоид” или “галоген”, используемый в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин “C1-4алкил” или “C1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил или гексил и тому подобное.
Термин “С0-4алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 0 до 4 атомов углерода, где когда алкильная группа содержит ноль атомов углерода, то она отсутствует, но R3c-заместитель будет все еще присутствовать, поскольку требуется заполнить валентность атома, с которым заместитель связан.
Термин “С2-4алкенил” или “С2-6алкенил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкинил” или “С2-6алкинил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин “С1-4алкокси” или “С1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Термин “С1-4алкоксиС1-4алкил” или “С1-6алкоксиС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкил”, используемый в данном описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкенил”, используемый в данном описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин “гидроксиС1-4алкил” или “гидроксиС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой. Поэтому, термины “гидроксиС1-4алкил” или “гидроксиС1-6алкил” включают моногидроксиС1-4алкил, моногидроксиС1-6алкил и также полигидроксиС1-4алкил и полигидроксиС1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкил или гидроксиС1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкил” или “галогенС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “галогенС1-4алкил” или “галогенС1-6алкил” включает моногалогенС1-4алкил, моногалогенС1-6алкил и также полигалогенС1-4алкил и полигалогенС1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенС1-4алкил или галогенС1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкил” или “гидроксигалогенС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкил” или “гидроксигалогенС1-6алкил” относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более чем один атом водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменен гидроксильной группой. Поэтому, термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси” включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси и также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термины “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси” включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси и также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенС1-4алкокси или галогенС1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в описании, и где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкокси” относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “галогенС1-4алкоксиС1-4алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “галогенС1-4алкоксиС1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиС1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенС1-4алкоксигруппой.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкил”, используемый в данном описании, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкенил”, используемый в данном описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкенил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкинил”, используемый в данном описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкинил является таким, как определено в описании.
Термин “фенилС1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к С1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин “цианоС1-4алкил” или “цианоС1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин “гетероциклил”, используемый в данном описании, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “гетероциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, ча