Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение

Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям и их применению в терапии.

Рак широко распространен, в Европе диагностировано примерно 3,2 миллионов случаев рака (53% у мужчин, 47% у женщин) и зарегистрировано 1,7 миллионов случаев смерти от рака (56% мужчин, 44% женщин) (Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol. 18(3):581-92). В США вероятность развития инвазивного рака в возрасте 70 лет и старше составляет 38% для женщин и 46% для мужчин. В 2006 г. в США ожидается примерно 1,4 миллиона новых случаев рака. Хотя в настоящее время 5-летний коэффициент выживаемости при раке составляет 65%, в середине 1970-х гг. примерно в 50% случаев рак являлся смертельным. По оценкам в 2006 г. в США от рака погибнут 565000 человек (American Cancer Society, Surveillance Research, 2006). Несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике рака, рак остается главной проблемой общественного здравоохранения. Поэтому необходимы новые терапевтические средства, активные при раке.

В промышленно развитых странах проявляется другой кризис, связанный со здравоохранением. По мере старения населения этих стран, нейродегенеративные заболевания поражают все большее количество людей, что приводит к большой экономической нагрузке на национальные системы здравоохранения. Самым распространенным нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера; давно проводится поиск лекарственных средств, воздействующих на это заболевание, но до настоящего времени они не обнаружены. Другими нейродегенеративными патологическими состояниями являются болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, слабоумие с тельцами Леви, которые характеризуются прогрессированием, лишающим пациентов способности к нормальной ежедневной деятельности и в конечном счете приводящим к смерти.

Одной сходной характеристикой многих типов раковых и нейродегенеративных заболеваний является аберрантная экспрессия генов. Показано, что экспрессию генов изменяет целый ряд соединений, включая ингибиторы гистондезацетилазы, который изменяет профиль ацетилирования хроматина гистоном. Показано, что ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA, TSA и многие другие меняют экспрессию генов в различных моделях in vitro и in vivo на животных. Другой модификацией, которая участвует в регуляции экспрессии генов, является метилирование гистона. Гистоны могут подвергаться многочисленным модификациям, включая метилирование лизина и аргинина. Недавно показано, что статус метилирования гистонлизинов важен для динамической регуляции экспрессии генов.

В модификациях гистонлизина участвует группа ферментов, известных, как гистонлизинметилтрансферазы и гистонлизиндеметилазы. Недавно было установлено (Shi et al. (2004) Cell 119:941), что одна конкретная гистонлизиндеметилаза человека под названием лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1) участвует в этой критически важной модификации гистона. Инактивация LSD1 у дрозофилы (dLSD1) сильно влияет на общий уровень метилирования моно- и диметил-Н3-К4, но не влияет на метил-Н3К9, тогда как степень метилирования некоторых других гистонов и количество меток ацетилирования остаются такими же. Инактивация dLSD1 приводит к увеличенной экспрессии субпопуляции генов, включая нейронные гены в ненейронных клетках, аналогичной функциям LSD1 в клетках человека. У дрозофилы dLsd1 не является незаменимым геном, но у мутантных выживаемость сильно уменьшается и зависит от пола (Destefano et al. (2007) Curr Biol. 17(9):808- 72). Гомозиготные лишенные LSD1 мыши гибнут на стадии эмбрионов.

LSD1 характеризуется значительным структурным сходством и идентичности/гомологии аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, каждая из которых (т.е. МАО-А, МАО-В и LSD1) является зависимой от флавина аминоксидазой, которые катализируют окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод. Недавние эксперименты с LSD1 показали, что она участвует в различных процессах, таких как онкогенез (Kahl et al, (2006) Cancer Res. 66:1241-11347) и воспаление сосудов {Ready et al. (2008) Circ. Res. 103:615). Установлено, что имеющийся в продаже антидепрессант, парнат®, который направленно воздействует на моноаминоксидазау (МАО), при клинически приемлемых концентрациях также ингибирует LSD1 (Lee et al. (2006) Chem. Biol. 13:563-567). Schmidt et al. обнаружили, что "значения IC₅₀ для 2-PCPA составляют 20,7±2,1 мкМ для LSD1, 2,3±0,2 мкМ для МАО А и 0,95±0,07 мкМ для МАО В." См. публикацию Schmidt et al. (2007) Biochemistry 46(14)4408-4416. Так, парнат (2-PCPA) является лучшим ингибитором МАО-А и МАО-В, чем LSD1. В публикации Schmidt et al. отмечено, что значения IC₅₀ для необратимых ингибиторов LSD1, таких как парнат, могут сильно зависеть от условий проведения анализа. Кроме того, производные парната также могут ингибировать LSD1 {Gooden et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051). Другим классом соединений, для которых недавно установлено, что они ингибируют активность LSD1, являются полиамины (Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028). Эти полиамины умеренно ингибируют LSD1 и показано, что в раковых клетках они приводят к реэкспрессии генов, которые в результате аберрации стали молчащими.

LSD1 также участвует в регуляции метилирования лизинов в некоторых белках, которые не являются гистонами, таких Р53 и DNMT1, которые оба играют критически важную роль при раке.

В публикации Lee et al. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567) сообщают, что транилципромин ингибирует деметилирование гистона НЗК4 и может подавлять экспрессию гена Egr1 в некоторых линиях раковых клеток. Имеется много данных о том, что во многих случаях Egr-1 является геном-супрессором опухолей. В публикации Calogero et al. ((2004) Cancer Cell International 4:1) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции при раке головного мозга и экзогенная экспрессия Egr-1 приводит к остановке роста и в конечном счете к гибели первичных линий раковых клеток. В публикации Lucerna et al. ((2006) Cancer Research 66, 6708-6713) показано, что длительная экспрессия Egr-1 в некоторых моделях приводит к антиангиогенному эффекту и подавляет рост опухолей. В публикации Ferraro et al. ((2005) J Clin Oncol. Mar 20;23(9): 1921-6) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции у пациентов, страдающих раком легких с высоким риском рецидива, и может быть более устойчивым к терапии. В публикации Scoumanne et al. ((2007) J Biol Chem. May 25; 282(21):15471-5) установлено, что LSD1 необходим для пролиферации клеток. Также установлено, что недостаток LSD1 приводит частичной остановке клеточного цикла в G2/M и сенсибилизированных клетках и усилению супрессии, вызванной повреждением ДНК. В публикации Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23):11341-7) установлено, что экспрессия LSD1 коррелирует с агрессивностью рака предстательной железы. В публикации Metzger et al. ((2005) Nature 15;437(7057):436-9) сообщают, что модулирование LSD1 с помощью siRNA и паргилина регулирует андрогенный рецептор (АР) и, вероятно, может использоваться для лечения типов рака, при которых играет роль АР, таких как рак предстательной железы, яичников и головного мозга. Таким образом, имеется много данных о том, что LSD1 участвует в раковых заболеваниях, что указывает на то, что LSD1 является мишенью терапевтического воздействия при раке.

Фенилциклопропиламины были объектом многих исследований, посвященных изучению соотношений структура-активность для ингибирования МАО. В публикациях Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; патентах US 3365458; US 3471522; US 3532749) описаны синтез и активность целого ряда соединений, родственных фенилциклопропиламину. В публикации Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284) сообщают, что по данным исследования по увеличению активности МАО триптамином моно- и дизамещение аминогруппы в транс-2-фенилциклопропиламине метальными группами лишь немного уменьшает активность, тогда как монозамещение более крупными группами, такими как алкильные и арилалкильные группы приводит к значительному уменьшению активности. Также проведены исследования соединений, родственных фенилциклопропиламину, для определения селективности по отношению к МАО-А по сравнению с селективностью по отношению к МАО-В, поскольку ингибиторы МАО-А могут привести к опасным побочным эффектам (см., например, публикации Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10): 2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16): 7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; и Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63). Другие соединения типа фенилциклопропиламина описаны в публикациях Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Orgamcheskoi Khimii 10:8 1661-1669), Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Orgamcheskoi Khimii 10:10 2122-2128) и патенте РФ №230169 (19681030). В публикации Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051) описан синтез производных и аналогов фенилциклопропиламинов, а также их активности по отношению к МАО-А, МАО-В и LSD1. Ни одно из соединений, описанных в публикации Gooden et al, не характеризуется меньшим значением Ki по отношению к LSD1, чем по отношению к МАО А или МАО В. Кроме того, большинство описанных в публикации Gooden et al производных фенилциклопропиламина являются лучшими ингибиторами для МАО-А, чем для МАО-В.

В публикации Lee et al. ((2003) J. Comb. Chem, 5:172-187 и родственных патентах, включая публикацию патента US 2006148904 и WO 2007005896, описана оптимизация [1,2]-диаминов в качестве возможных доклинических противотуберкулезных средств.

Ввиду отсутствия адекватных средств лечения таких патологических состояний, как рак, настоятельно необходимы лекарственные средства, влияющие на заболеваний, и лекарственные средства, которые воздействуют путем ингибирования новых мишеней. Необходима разработка новых селективных ингибиторов LSD1, в особенности таких, которые селективно ингибируют LSD1.

Эта задача решена с помощью объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, охарактеризованных ниже в прилагаемых примерах и формуле изобретения.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к идентификации соединений и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Одним применением соединений формулы I является лечение или предупреждение рака. Другим применением соединений формулы I является ингибирование LSD1.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:

в которой:

(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;

каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил, амидогруппу и сульфинил;

Х равно 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH₂CH₂-, -СН₂СН₂СН₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-; и

(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3,

где R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -NH(С₁-С₆-алкил), -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -NH(С₁-С₆-алкил), -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора; и

R3 выбран из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -NH(С₁-С₆-алкил), -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора;

или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь.

В соответствии с приведенным выше определением, (D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1 и с R2,

где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), -NH(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -H, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), -NH(C₁-C₆-алкил) и фтора, или

(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержит один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(C₁-C₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), -NH(C₁-С₆-алкил) и фтора.

Указанные ниже соединения исключены из объема формулы I:

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;

N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;

N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;

N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин; и

транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан.

Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

в которой:

(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;

каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

Х равно 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3, где:

R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора; и

R3 выбран из группы, включающей -H, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора;

или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь;

при условии, что соединение формулы I не представляет собой:

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;

N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;

N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;

N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;

транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан;

или энантиомер, диастереоизомер указанного соединения или их смесь. В соответствии с приведенным выше определением (D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);

где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0,1,2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, или

(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержит один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(C₁-C₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора.

Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает арил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает фенил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1 или 2 и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1; и

(А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где указанный арил или арилалкоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогеналкила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(C₁-C₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил и галогеналкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3, где заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 обозначает -Н и R2 выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу, содержащую 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH₂ и -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₁₀-алкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0-3, где заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей -NH₂, -N(C₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила и тиофенила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает мостик, выбранный из -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает -СН₂СН₂- и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и где содержится 1 группа (А') (X=1) и указанная группа (А') находится в мета- или пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения. Предпочтительно, если одна группа (А') находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу, где указанная группа (А') выбрана из арила и арилалкоксигруппы, где указанная арильная или арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. Предпочтительно, если 0, 1 или 2 заместителя у (А') независимо выбраны из галогена и галогеналкила.

В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (D) обозначает атом кислорода или серы, содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(C₁-C₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, при условии, что если (D) обозначает кислород, то R3 не обозначает водород.

Вторым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

в которой:

(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;

каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

Х равно 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),

где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, или

(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из алкила, циклоалкила, галогеналкила и гетероциклила, где указанный один заместитель содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора;

или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;

N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;

N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;

N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;

N,N-диметил-N'-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;

или энантиомер, диастереоизомер указанного соединения или их смесь.

Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше и фармацевтически приемлемый носитель.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенного выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения или в одном из его вариантов осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения в медицине. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения или в одном из его вариантов осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении, количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I' или его фармацевтически приемлемую соль:

в которой:

(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;

каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;

Х равно 0, 1, 2 или 3;

(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);

(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;

(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂ и -СН₂СН₂СН₂СН₂-;

(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);

где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора, или

(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора;

и фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для ингибирования активности LSD1.

Приведенное выше определение для (D) можно переформулировать следующим образом: (D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3, где R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора; и

R3 выбран из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH₂, -N(С₁-С₆-алкил)(С₁-С₆-алкил) и фтора.

Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Этот объект также можно переформулировать как соединение формулы I', предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания, связанного с LSD1.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I', которое является ингибитором LSD1, определенное выше в четвертом объекте настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное выше в четвертом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное в четвертом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.

Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I, которое является селективным ингибитором LSD1, определенное в первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления. Селективные ингибиторы LSD1 характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее чем в 2 раза меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном варианте осуществления этого объекта значение Ki для LSD1 не менее чем в 5 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном воплощении этого варианта осуществления, значение Ki для LSD1 не менее чем в 10 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и МАО-В.

В одном варианте осуществления этого объекта, фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, используют для лечения или предупреж