Новые соединения для лечения заболеваний, связанных с амилоидными или амилоидоподобными белками

Новые соединения для лечения заболеваний, связанных с амилоидными или амилоидоподобными белками

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут применяться при лечении группы расстройств и нарушений, связанных с амилоидным белком, таких как болезнь Альцгеймера, и заболеваний или состояний, связанных с амилоидоподобными белками. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с амилоидными и/или амилоидоподобными белками. Кроме того, раскрывается способ лечения или предотвращения заболеваний или состояний, связанных с амилоидными и/или амилоидоподобными белками.

Соединения настоящего изобретения могут также применяться при лечении глазных заболеваний, связанных с патологическими нарушениями/изменениями в ткани визуальной системы, в частности, связанных с патологическими нарушениями/изменениями в ткани визуальной системы, имеющими отношение к бета-амилоиду, такими как нейрональная деградация. Указанные патологические нарушения могут возникать, например, в различных тканях глаза, таких как зрительная зона коры головного мозга, вызывая кортикальные зрительные нарушения; передняя камера глаза и зрительный нерв, вызывая глаукому; хрусталики, вызывая катаракту вследствие бета-амилоидного отложения; стекловидное тело, вызывая амилоидную дистрофию роговицы глаза; сетчатка, вызывая первичную дегенерацию сетчатки и дегенерацию желтого пятна, например, возрастную дегенерацию желтого пятна; зрительный нерв, вызывая друзы зрительного нерва, оптическую нейропатию и неврит зрительного нерва; и роговая оболочка глаза, вызывая решетчатую дегенерацию роговицы.

Уровень техники

Многие заболевания в пожилом возрасте вызываются или связаны с амилоидными или амилоидоподобными белками, и они характеризуются, отчасти, образованием внеклеточных отложений амилоидного или амилоидоподобного вещества, которые влияют на патогенез, а также развитие заболевания. Эти заболевания включают, но этим не ограничивая, неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера (AD), заболевания или состояния, характеризующиеся потерей когнитивной способности памяти, такие как, например, умеренное когнитивное нарушение (MCI), деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, врожденное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом (голландского типа); комплекс Гуама паркинсонизм-деменция. Другими заболеваниями, которые вызываются или связаны с амилоидными или амилоидоподобными белками, являются прогрессирующий супрануклеарный парез, множественный склероз; болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона, связанная с ВИЧ деменция, ALS (боковой амиотрофический склероз), миозит с включенными тельцами (IBM), заболевание диабетом в зрелом возрасте; старческий амилоидоз сердца; внутрисекреторные опухоли и другие заболевания, включающие связанные с амилоидом глазные заболевания, которые поражают различные ткани глаза, такие как зрительная зона коры головного мозга, вызывая кортикальные зрительные нарушения; передняя камера глаза и зрительный нерв, вызывая глаукому; хрусталик глаза, вызывая катаракту вследствие бета-амилоидного отложения; стекловидное тело, вызывая амилоидную дистрофию роговицы глаза; сетчатка, вызывая первичную дегенерацию сетчатки и дегенерацию желтого пятна, в частности, возрастную дегенерацию желтого пятна; зрительный нерв, вызывая друзы зрительного нерва, оптическую нейропатию и неврит зрительного нерва; и роговая оболочка глаза, вызывая решетчатую дегенерацию роговицы.

Патогенез этих заболеваний может быть различным, но характерные отложения при этих заболеваниях часто содержат много общих для этих отложений молекулярных компонентов. В значительной степени, это может быть связано с локальной активацией провоспалительных проводящих путей, что приводит к одновременному отложению активированных компонентов комплемента, острофазовых агентов, иммунных модуляторов и других медиаторов воспаления.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой неврологическое нарушение, которое, как в основном считают, вызывается амилоидными бляшками, накоплением аномального отложения белков в мозге. Наиболее часто встречающийся тип амилоида, обнаруживаемый в мозге страдающих этим заболеванием людей, состоит в основном из Αβ волокон. Научно доказано, что увеличение и аккумуляция бета-амилоидного белка в бляшках приводит к гибели нервных клеток, что способствует развитию и прогрессированию болезни Альцгеймера. Гибель нервных клеток в стратегически важных областях головного мозга, в свою очередь, вызывает уменьшение количества нейротрансмиттеров и нарушение памяти. Белки, которые, главным образом, ответственны за образования бляшки, включают белок-предшественник амилоида (APP) и два пресенилина (пресенилин I и пресенилин II). Последующее расщепление белка-предшественника амилоида (APP), который конститутивно экспрессируется и катаболизируется в большинстве клеток, под действием ферментов β и γ секретазы приводит к высвобождению от 39 до 43 аминокислот Αβ пептида. Расщепление белков-предшественников амилоида, вероятно, повышает их предрасположенность к агрегации в бляшки. В частности, фрагмент Αβ(1-42) является именно тем фрагментом, который имеет высокую предрасположенность к образованию агрегатов, благодаря двум очень гидрофобным аминокислотным остаткам на его C-конце. Поэтому считают, что фрагмент Αβ(1-42) в основном участвует и содействует инициированию образования нейритических бляшек при болезни Альцгеймера и имеет, вследствие этого, высокое патологическое воздействие. Следовательно, существует необходимость в создании специфических молекул, действие которых направлено на предотвращение образования амилоидных бляшек.

Симптомы болезни Альцгеймера проявляются медленно, и сначала симптомом может являться только умеренная забывчивость. На этой стадии больные могут забывать недавние события, действия, имена знакомых людей или названия вещей и могут быть не способны решать простые математические задачи. По мере развития болезни симптомы становятся более заметными и достаточно серьезными для того, чтобы люди, страдающие болезнью Альцгеймера, и их близкие родственники начинали осознавать необходимость в обращении за медицинской помощью. Симптомы средней стадии болезни Альцгеймера включают забывание того, как выполняются простые задачи, такие как, например, гигиенический уход за телом, и возникновение проблем с речью, пониманием, чтением или письмом. Пациенты на более поздней стадии болезни Альцгеймера могут становиться беспокойными или агрессивными, могут уйти из дома и заблудиться, и, в конце концов, нуждаются в полном уходе.

В настоящее время единственным способом диагностирования болезни Альцгеймера является выявление бляшек и сплетений в ткани головного мозга при аутопсии после смерти больного. Поэтому, пока пациент еще жив, врачи могут только ставить диагноз "возможной" или "вероятной" болезни Альцгеймера. Используя современные методы, врачи могут достоверно диагностировать болезнь Альцгеймера до 90 процентов случаев с помощью различных способов диагностирования "возможной" болезни Альцгеймера. Врачи задают вопросы относительно общего состояния здоровья пациента, медицинских проблем в прошлом, и любых проблем, с которыми пациент сталкивается в процессе повседневной деятельности. Поведенческие тесты относительно памяти, способности решать задачи, внимания, способности к проведению вычислений, и способности выражать свои мысли позволяют получать информацию о когнитивном расстройстве, а медицинские исследования, такие как анализ крови, мочи или спинномозговой жидкости, и томограммы головного мозга могут давать некоторую дополнительную информацию.

Тактика лечения болезни Альцгеймера включает в себя медикаментозное и немедикаментозное лечение. В настоящее время лечение, направленное на изменение основного течения болезни (замедление или обратимость прогрессирования болезни), обычно не дает положительных результатов. Было показано, что лекарственные средства, которые восстанавливают дефицит (дефект) или неправильное функционирование химических мессенджеров нервных клеток (нейротрансмиттеров), в частности, ингибиторы холинэстеразы (ChEI), такие как такрин и ривастигмин, улучшают симптомы. Ингибиторы холинэстеразы препятствуют ферментативному расщеплению нейротрансмиттеров, что в результате увеличивает количество химических мессенджеров, способных передавать нервные сигналы в мозге.

В случае некоторых пациентов с ранней и средней стадией развития заболевания, лекарственные средства такрин (COGNEX^®, Morris Plains, NJ), донепезил (ARICEPT^®, Tokyo, JP), ривастигмин (EXELON^®, East Hanover, NJ) или галантамин (REMINYL^®, New Brunswick, NJ) могут способствовать предотвращению ухудшения некоторых симптомов в течение ограниченного периода времени. Еще одно лекарственное средство, мемантин (NAMENDA^®, New York, NY), было опробовано для лечения умеренных и тяжелых случаев болезни Альцгеймера. Доступны также препараты, предназначенные для лечения психиатрических проявлений при болезни Альцгеймера. Кроме того, некоторые препараты позволяют контролировать поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера, такие как бессонница, возбуждение, бред, страх и депрессия. Лечение этих симптомов часто позволяет пациентам чувствовать себя более комфортно и позволяет лицам, ухаживающим за пациентами, более легко осуществлять за ними уход. К сожалению, несмотря на существенные достижения при лечении, которые показали, что этот класс препаратов однозначно демонстрирует лучшие результаты, чем плацебо, заболевание продолжает прогрессировать, и средний результат воздействия этих препаратов на умственную деятельность всем еще остается весьма скромным. Многие из лекарственных средств, применяемых при медикаментозном лечении болезни Альцгеймера, такие как, например, ингибиторы холинэстеразы, кроме того, еще имеют побочные эффекты, которые включают желудочно-кишечное расстройство, печеночную токсичность и потерю массы тела.

Другие заболевания, которые вызываются или связаны с накоплением и отложением амилоидподобного белка, представляют собой умеренное когнитивное нарушение, деменцию с тельцами Леви (LBD), боковой амиотрофический склероз (ALS), миозит с включенными тельцами (IBM) и дегенерацию желтого пятна, в частности, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD).

Умеренное когнитивное нарушение (MCI) является общим термином, обычно определяемое как незаметное, но поддающееся измерению нарушение памяти. Пациент с умеренным когнитивным нарушением испытывает проблемы с памятью в большей степени, чем обычно можно было бы ожидать в процессе старения, но не имеет других симптомов деменции, таких как помутнение сознания или нарушение мышления.

Деменция с тельцами Леви (LBD) представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое может возникать у людей старше 65 лет, которое обычно вызывает симптомы когнитивного нарушения (нарушения мышления) и отклоняющихся от нормы изменений поведения. Симптомы могут включать когнитивное нарушение, неврологические признаки, расстройство сна и нарушение вегетативной регуляции. Когнитивное нарушение является в большинстве случаев признаком наличия деменции с тельцами Леви. Пациенты имеют периодически повторяющиеся случаи проявления спутанности сознания, которые постепенно становятся все более тяжелыми. Изменение когнитивной способности часто связано со степенью непостоянства внимания и внимательности. Когнитивное нарушение и изменения процесса мышления могут иметь продолжительность в течение нескольких минут, часов или дней.

Боковой амиотрофический склероз (ALS) характеризуется дегенерацией верхних и нижних двигательных нейронов. У ряда пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, может иметь место деменция или афазия (ALS-D). Деменция обычно представляет собой лобно-височную деменцию (FTD), и во многих из этих случаев она характеризуется убиквитин-позитивными, тау-негативными включениями в нейронах зубчатой извилины медиальной и нижней поверхности полушария большого мозга и поверхностных слоев лобной и височной доли.

Миозит с включенными тельцами (IBM) представляет собой приводящее к инвалидности заболевание, обычно обнаруживаемое у людей старше 50 лет, при котором происходит воспаление мышечных волокон и начинается их атрофия - но при котором не повреждается головной мозг, и пациенты сохраняют полностью их умственные способности. Было обнаружено, что внутри мышечных клеток пациентов, страдающих этим самым распространенным прогрессирующим заболеванием мышц пожилых людей, при котором также повышается содержание β-амилоида, повышается содержание двух ферментов, участвующих в продуцировании β-амилоидного белка.

Дегенерация желтого пятна представляет собой общее глазное заболевание, которое вызывает разрушение желтого пятна, являющегося центральной областью сетчатки (тонкая как бумага ткань сзади глаза, откуда чувствительные к свету клетки посылают зрительные сигналы в головной мозг). Нормальный четкий находящийся впереди зрительный образ воспроизводится с помощью желтого пятна. Повреждение желтого пятна приводит к развитию слепых пятен и затуманенному или искаженному зрению. Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) является главной причиной нарушения зрения в США, и для людей старше 65 лет, живущих на Кавказе, она является основной причиной практической слепоты. Приблизительно 1,8 миллиона американцев в возрасте 40 лет и старше имеют запущенную форму дегенерации желтого пятна, и еще 7,3 миллиона человек с промежуточной стадией дегенерации желтого пятна подвержены существенному риску потери зрения. Согласно оценке правительства, к 2020 году запущенную форму дегенерации желтого пятна будут иметь 2,9 миллиона человек. Жертвы дегенерации желтого пятна удивлены и разочарованы тем, как мало известно о причинах и лечении этого состояния, приводящего к слепоте.

Существует две формы дегенерации желтого пятна: сухая дегенерация желтого пятна и влажная дегенерация желтого пятна. Сухая форма, при которой медленно начинают разрушаться клетки желтого тела, диагностируется в 85 процентах случаев дегенерации желтого пятна. Сухая дегенерация желтого пятна обычно поражает оба глаза, хотя в одном глазу может происходить потеря зрение, тогда как второй глаз остается неповрежденным. Друзы, которые представляют собой желтые отложения под сетчаткой, являются общими ранними признаками сухой дегенерации желтого пятна. Риск развития запущенной сухой дегенерации желтого пятна или влажной дегенерации желтого пятна повышается по мере увеличения числа или размера друз. Сухая дегенерация желтого пятна может переходить в запущенную стадию и вызывать потерю зрения без превращения во влажную форму заболевания; однако, существует возможность для ранней стадии сухой дегенерации желтого пятна неожиданно превращаться во влажную форму.

Влажная форма, несмотря на то, что она составляет только 15 процентов случаев, приводит в 90 процентах случаев к слепоте, и ее считают запущенной дегенерацией желтого пятна (при влажной дегенерации желтого пятна отсутствуют ранняя и промежуточная стадии). Влажной дегенерации желтого пятна всегда предшествует сухая форма заболевания. По мере того, как усугубляется сухая форма, у некоторых пациентов появляются аномальные кровеносные сосуды, растущие позади желтого пятна. Эти сосуды очень хрупкие, и из них происходит утечка жидкости и крови (отсюда и термин "влажная" дегенерация желтого пятна), что приводит к быстрому повреждению желтого пятна.

Сухая форма дегенерации желтого пятна в начальной стадии может часто приводить к слегка затуманенному зрению. Затем, в частности, центральная часть изображения может становиться размытой, и эта область увеличивается все больше и больше по мере прогрессирования заболевания. В случае поражения только одного глаза, симптомы могут быть незаметными. При влажной дегенерации желтого пятна, прямые линии могут представляться волнистыми, и может быстро возникнуть потеря центрального зрения.

Диагностирование дегенерации желтого пятна обычно включает расширенную проверку зрения, проверку остроты зрения, и осмотр задней части глаза с использованием процедуры, называемой исследованием глазного дна, для облегчения диагностирования дегенерации желтого пятна, и, если подозревается влажная дегенерация желтого пятна, то может быть также проведена ангиография с флуоресцеином. Если сухая дегенерация желтого пятна достигает запущенных стадий, то в настоящее время отсутствует лечение для предотвращения потери зрения. Однако специфическая высокая доза антиоксидантов и цинка может замедлить или предотвратить развитие промежуточной стадии дегенерация желтого пятна в запущенную стадию. Macugen® (инъекция пегаптаниба натрия), лазерная фотокоагуляция и фотодинамическая терапия позволяют контролировать аномальный рост кровеносных сосудов и кровотечение в желтом пятне, что оказывает положительное воздействие на некоторых пациентов, страдающих влажной дегенерацией желтого пятна; однако, если зрение уже потеряно, то с помощью этих методов его восстановить нельзя. Если зрение уже потеряно, то в этом случае могут быть использованы специальные устройства визуализации для слабого зрения, которые могут помочь улучшить качество жизни.

Одним из самых ранних признаков возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) является накопление внеклеточных отложений, называемых друзами, между базальной пластинкой пигментного эпителия сетчатки (RPE) и оболочкой Бруха (BM). Недавние исследования, проведенные Андерсоном с соавторами (Anderson et al. Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256), подтвердили тот факт, что друзы содержат бета-амилоид.

Прионы вызывают нейродегенеративные заболевания, такие как почесуха у овец, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота и болезнь Крейтцфельдта-Якоба у людей. Единственным известным компонентом приона является изоформа белка скрепи, PrPSc. Несмотря на то, что происходит рост числа прионов, тем не менее, доказательства того, что они содержат нуклеиновую кислоту, отсутствуют. PrPSc образуется из неинфекционного клеточного белка PrPC в результате посттрансляционного процесса, в котором PrPC подвергается глубокому конформационному изменению.

Белок скрепи PrPSc играет очень важную роль в нейронной дегенерации, и в процессе развития заболевания подвергается трехстадийной транзиции: PrPC (изоформа нормального клеточного белка) - PrPSc: инфекционная форма (изоформа белка скрепи) - белок PrP27-30.

Такой каскад превращений возникает в процессе развития болезни Крейтцфельдта-Якоба (CJD), нейровирусной инфекции куру, синдрома Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS), спорадической фатальной инсомнии у человека, почесухи у овец и коз, энцефалопатии у норок и губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота.

Клеточный нетоксичный белок (PrPC) представляет собой сиалогликопротеин с молекулярной массой от 33000 до 35000, который экспрессирует в основном в нейронах. При упомянутых выше заболеваниях, PrPC превращается в измененную форму (PrPSc), которая отличается от ее нормального гомолога относительной устойчивостью к протеазному расщеплению. PrPSc накапливается в центральной нервной системе больных животных и людей, и его устойчивое к действию протеазы ядро образует внеклеточные агрегаты.

Амилоидоз не является единственной нозологической формой, а наоборот, он представляет собой разнообразную группу прогрессирующих заболеваний, характеризующихся внеклеточными отложениями в тканях воскообразного крахмалоподобного белка, называемого амилоидом, который накапливается в одном или более органах или системах организма. По мере того как образуются амилоидные отложения, они начинают отрицательно влиять на нормальную функцию органа или системы организма. Существуют по меньшей мере 15 различных типов амилоидоза. Основными формами являются первичный амилоидоз при отсутствии предшествующего известного заболевания, вторичный амилоидоз после некоторого другого состояния и наследственный амилоидоз.

Вторичный амилоидоз возникает у людей, которые страдают хронической инфекцией или воспалительным заболеванием, таким как туберкулез, бактериальная инфекция, называемая семейной средиземноморской лихорадкой, костные инфекции (остеомиелит), ревматоидный артрит, воспаление тонкого кишечника (гранулематозный илеит), болезнь Ходжкина и проказа.

Глаукома представляет собой группу заболеваний зрительного нерва, включающих потерю ганглиозных клеток сетчатки глаза (RGC) при характерной картине оптической нейропатии. Глаукома часто, но не всегда, сопровождается повышенным внутриглазным давлением, которое может быть результатом блокады водной циркуляции или водного оттока.

Несмотря на то, что повышенное внутриглазное давление является значимым фактором риска для развития глаукомы, тем не менее, не может быть определена пороговая величина внутриглазного давления, которая была бы определяющей для возникновения глаукомы.

Поражение может быть также связано с плохим кровоснабжением жизненно важных волокон зрительного нерва, недостаточностью в структуре нерва и/или проблемой состояния самих по себе нервных волокон.

Нелеченая глаукома приводит к необратимому повреждению зрительного нерва и в результате к дефекту поля зрения (скотоме), который может приводить к слепоте.

Ганглиозные клетки сетчатки глаза представляют собой нервные клетки, которые передают визуальные сигналы из глаза в головной мозг. В процессе, приводящем к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки глаза, активируются два главных фермента апоптотического процесса, каспаза-3 и каспаза-8. Каспаза-3 расщепляет белок-предшественник амилоида (APP) с продуцированием нейротоксических фрагментов, включая β-амилоид. При отсутствии защитного действия белка-предшественника амилоида, накопление β-амилоида в слое ганглиозных клеток сетчатки глаза приводит к гибели ганглиозных клеток сетчатки глаза и необратимой потере зрения.

Различные типы глаукомы классифицируются как открытоугольные глаукомы, если состояние является хроническим, или как закрытоугольные глаукомы, если внезапно возникает острая глаукома. Глаукома обычно поражает оба глаза, но заболевание может прогрессировать более быстро в одном глазу, чем в другом.

Хроническая открытоугольная глаукома (COAG), также называемая первичной открытоугольной глаукомой (POAG), представляет собой самый распространенный тип глаукомы. Хроническая открытоугольная глаукома вызывается микроскопической блокадой в трабекулярной сети, что приводит к снижению водного оттока в венозном синусе склеры и росту внутриглазного давления (IOP). Первичная открытоугольная глаукома обычно поражает оба глаза и в значительной степени связана с возрастом и положительным семейным анамнезом. Частота ее возникновения повышается у пожилых людей, так как дренажная система глаз может с возрастом постепенно закупориваться. Повышение внутриглазного давления у субъектов, страдающих хронической открытоугольной глаукомой, не сопровождается никакими симптомами до тех пор, пока не проявится потеря центрального участка поля зрения.

Острая закрытоугольная глаукома (AACG) или закрытоугольная глаукома представляет собой относительно редкий тип глаукомы, характеризующийся внезапным повышением внутриглазного давления до 35-80 мм ртутного столба, приводящей к сильной боли и необратимой потери зрения. Внезапное повышение давления происходит в результате закупорки угла фильтрации и блокады дренажных каналов. Пациенты с узкими углами имеют повышенный риск внезапного закрытия угла. Острая закрытоугольная глаукома обычно возникает в одном глазу, но риск существует для обоих глаз. Возраст, катаракта и псевдокапсулярная эксфолиация также являются факторами риска, так как они связаны с разрастанием хрусталика глаза и сжиманием или сужением угла. Внезапный приступ глаукомы может сопровождаться сильной глазной болью и головной болью, воспалением глаза, тошнотой, рвотой и расплывчатым зрением.

Глаукома со смешанным или комбинированным механизмом представляет собой смесь или комбинацию открытоугольной и закрытоугольной глаукомы. Она поражает пациентов с острой закрытоугольной глаукомой, у которых открылся угол после лазерной иридотомии, но которые продолжают нуждаться в приеме медицинских препаратов для контроля внутриглазного давления, а также пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или псевдоэксфолиативной глаукомой, у которых постепенно происходит сужение угла.

Глаукома с нормальным давлением (NTG), называемая также глаукомой с низким давлением (LTG), характеризуется прогрессирующим повреждением зрительного нерва и потерей периферического зрения, подобно тому, как это происходит при других типах глаукомы; однако, внутриглазное давление находится в интервале нормальных значений или даже ниже нормального.

Врожденная (инфантильная) глаукома является относительно редким наследственным типом открытоугольной глаукомы. Недостаточное развитие зоны дренирования вызывает повышенное давление в глазу, которое может привести к потери зрения в результате повреждения зрительного нерва и к разрастанию глаза. Ранний диагноз и лечение являются особо важными факторами для сохранения зрения у младенцев и детей, страдающих этим заболеванием.

Вторичная глаукома может быть результатом травмы глаза, воспаления радужной оболочки глаза (ирита), диабета, катаракты, или применения стероидов у восприимчивых к стероидам пациентов. Вторичная глаукома может быть также связана с отслоением сетчатки или окклюзией или закупоркой вены сетчатки глаза.

Пигментная глаукома характеризуется отслоением гранул пигмента от радужной оболочки глаза. Гранулы вызывают закупорку дренажной системы глаза, приводящей к повышенному внутриглазному давлению и повреждению зрительного нерва.

Эксфолиативная глаукома (псевдокапсулярная эксфолиация) характеризуется отложениями хлопьевидного вещества на передней капсуле и в углу глаза. Накопление хлопьевидного вещества блокирует дренажную систему и повышает глазное давление.

Диагностирование глаукомы может быть проведено с помощью различных тестов. С помощью глазной тонометрии определяют давление в глазу путем измерения тонуса или плотности его поверхности. Для этого теста могут быть использованы несколько типов тонометров, при этом самым распространенным является аппланационный тонометр. С помощью пахиметрии определяют толщину роговой оболочки глаза, на основе которой, в свою очередь, определяют внутриглазное давление. Гониоскопия позволяет обследовать угол фильтрации и дренажную зону глаза. Гониоскопия позволяет также определить, блокируют ли аномальные кровеносные сосуды отток водной жидкости из глаза. Офтальмоскопия позволяет обследовать зрительный нерв и может выявить спадание слоя нервных волокон или изменения в диске зрительного нерва, или вдавленность (коробление) этой структуры, которые могут быть вызваны повышенным внутриглазным давлением или аксональным выпадением. Гониоскопию также применяют при оценке повреждения нерва в результате недостаточного кровотока или повышенного внутриглазного давления. Исследование поля зрения позволяет субъективно отобразить поле зрения, которое может обнаруживать признаки глаукомного повреждения зрительного нерва. Оно изображается характерными образцами дефекта поля зрения. Оптическую когерентную томографию, объективный метод измерения потери слоя нервных волокон, проводят путем обследования толщины слоя волокон зрительного нерва (измененной при глаукоме) по разнице величины пропускания света через поврежденную аксональную ткань.

Друзы зрительного нерва представляют собой сферические конкременты белка и солей кальция, которые, как полагают, являются секрециями из врожденно измененных сосудистых структур, поражающие слой аксональных нервных волокон. Эти накопления возникают в слое перипапиллярных нервных волокон и, как полагают, повреждают слой нервных волокон, либо непосредственно в результате сжатия, либо косвенно вследствие нарушения кровоснабжения слоя нервных волокон. Они обычно становятся заметными после первых десяти лет жизни страдающих этим заболеванием пациентов. Наиболее часто они возникают в обоих глазах, но могут также поражать один глаз, и могут приводить к умеренной потере периферического зрения на протяжении многих лет.

Оптическая нейропатия представляет собой заболевание, характеризующееся повреждением зрительного нерва, вызванным разрушением миелинового слоя, закупоркой системы кровоснабжения, дефицитом питательных веществ, или токсинами. Демиелинизирующие оптические нейропатии (смотрите ниже неврит зрительного нерва) обычно вызываются лежащим в основе процессом разрушения миелинового слоя, таким как множественный склероз. Закупорка системы кровоснабжения, называемая ишемической оптической нейропатией, может приводить к гибели или нарушению функции клеток зрительного нерва. Несвязанная с артериитом ишемическая оптическая нейропатия обычно возникает у людей в зрелом возрасте. Факторы риска включают высокое кровяное давление, диабет и атеросклероз. Связанная с артериитом ишемическая оптическая нейропатия обычно возникает у пожилых людей после воспаления артерий (артериита), в частности, височной артерии (височного артериита). Потеря зрения может быть быстрой или развиваться постепенно на протяжении от 2 до 7 дней, и могут повреждаться один или оба глаза. У людей с оптической нейропатией, вызванной воздействием токсина или дефицитом питательных веществ, обычно поражаются оба глаза.

Около 40% людей с несвязанной с артериитом ишемической оптической нейропатией испытывают в течение времени спонтанное улучшение. Несвязанную с артериитом ишемическую оптическую нейропатию лечат путем контролирования кровяного давления, диабета и уровней холестерина. Связанную с артериитом ишемическую оптическую нейропатию лечат с помощью высоких доз кортикостероидов для предотвращения потери зрения во втором глазу.

Неврит зрительного нерва связан с умеренной или тяжелой потерей зрения в одном или обоих глазах и может вызываться системным процессом разрушения миелинового слоя (смотрите выше), вирусной инфекцией, вакцинацией, менингитом, сифилисом, множественным склерозом и внутриглазным воспалением (увеитом). Движение глаз может быть болезненным, и при повторных случаях может ухудшаться зрение. Диагностирование включает исследование реакций зрачков и определение наличия набухания диска зрительного нерва. Магнитно-резонансная томография (MRI) может выявить признаки множественного склероза или, в редких случаях, опухоль, давящую на зрительный нерв, в случае которой зрения улучшается, как только уменьшается давление опухоли. В большинстве случаев неврита зрительного нерва, состояние улучшается в течение нескольких месяцев без проведения лечения. В некоторых случаях, может быть необходимо лечение с помощью внутривенного введения кортикостероидов.

Катаракта представляет собой помутнение, которое развивается в хрусталике глаза или в его оболочке. Катаракты обычно приводят к прогрессирующей потере зрения и могут вызывать слепоту при отсутствии лечения. При морганиевой катаракте, кортикальный слой хрусталика постепенно разжижается с образованием молочно-белой жидкости, и это может вызывать тяжелое воспаление в случае перфорации мембраны хрусталика и истечений из нее. При отсутствии лечения, катаракта может также вызывать факоморфическую глаукому. Катаракты могут быть по своей природе врожденными или быть следствием генетических факторов, пожилого возраста, длительного воздействия ультрафиолетового излучения, воздействия радиации, диабета, повреждения глаза или физической травмы.

Экстракапсулярная (ECCE) хирургия является наиболее эффективным методом лечения катаракты. При хирургическом методе, хрусталик удаляют, но большую часть мембраны хрусталика оставляют нетронутой. Для разрушения хрусталика перед его извлечением обычно используют факоэмульсификацию, небольшой разрез на стороне роговой оболочки глаза.

Амилоидоз глаза представляет собой наследственное расстройство, связанное с семейной амилоидотической полинейропатией по типу I (FAP) и характеризующееся аномальными конъюнктивальными сосудами, сухим кератоконъюнктивитом, патологиями зрачка и, в некоторых случаях, помутнениями стекловидного тела и вторичной глаукомой. Семейная амилоидотическая полинейропатия по типу I (FAP) связана с мутациями в транстиретине (TTR), тетрамерном белке плазмы (преальбумине), синтезируемом в печени, пигментном эпителии сетчатки и хороидном сплетении мозга. Различные мутации вызывают полимеризацию транстиретина в складчатую структуру амилоидного волокна, приводя к наследственному амилоидозу. наиболее частой мутацией является TTR-met303, при которой метионин замещает валин в положение 30 в транстиретине.

Семейная амилоидотическая полинейропатия по типу IV связана с решетчатой дистрофией роговицы (LCD). Решетчатая дистрофия роговицы представляет собой наследственный первичный, обычно билатеральный, амилоидоз роговицы, характеризующийся присутствием линий с двойным контуром преломляющей решетки в строме роговой оболочки глаза. Решетчатая дистрофия роговицы по типу I (Бибера-Хааба-Диммера) представляет собой аутосомное доминантное билатерально симметричное нарушение роговицы, характеризующееся присутствием многочисленных пропускающих свет тонких линий решетки с белыми точками и слабым помутнением в поверхностных и средних слоях центральной стромы. Симптомы начинают проявляться в период первой или второй декады жизни, приводя к прогрессирующей потере зрения. Большинству пациентов к 40 годам требуется трансплантация роговицы. Решетчатая дистрофия роговицы по типу II связана с системным амилоидозом (синдромом Meretoja) и характеризуется присутствием толстых линий решетки в кайме, центральной роговой оболочке и строме. Не поражает зрение до наступления пожилого возраста. Решетчатая дистрофия роговицы по типу III поражает людей в зрелом возрасте и характеризуется присутствием толстых линий решетки, которые простираются от края до края. Решетчатая дистрофия роговицы по типу III A характеризуется накоплением амилоидных отложений в строме и присутствием лент амилоида между стромой и слоем Боумена. Решетчатая дистрофия роговицы по типу III A отличается от решетчатой дистрофии роговицы по типу III из-за присутствия изъязвлений роговицы, возникновения в склерах, и типа аутосомно-доминантного наследования.

Синдром Дауна (DS) или трисомия 21 представляет собой самое распространенное генетическое нарушение с частотой случаев приблизительно 1:700 рождений живого ребенка, и часто связано с различными врожденными аномалиями. Нарушение, которое вызывается присутствием лишней хромосомы 21, связано с ранними отложениями образующего бляшки бета-амилоидного белка и развитием болезни Альцгеймера в зрелом возрасте. Кроме того, многие люди с синдромом Дауна страдают от катаракты, начиная с самого детства, и многие страдают от врожденной глаукомы. Так как ген белка-предшественника амилоида, который расщепляется с образованием бета-амилоида, у людей расположен на длинном плече хросомы 21, сверхэкспрессия этого гена может приводить к повышенным уровням белка-предшественника амилоида и амилоидному отложению при синдроме Дауна.

Лекарства от глаукомы не существует. Медицинские препараты для лечения глаукомы включают средства, которые снижают продукцию внутриглазной жидкости в глазу, такие как бета-блокаторы (тимоптик, бетоптик), ингибиторы угольной ангидразы (трусопт, азопт), альфа-агонисты (альфаган, лопидин), и средства, которые изменяет направление дренажа внутриглазной жидкости на другой путь в задней части глаза, такие как простагландин (ксалатан). Лазерная хирургия включает трабекулопластику, процеду