Соединения имидазотриазинона

Соединения имидазотриазинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной заявки США № 61/384694, поданной 20 сентября 2010 г. и включенной в данный документ полностью в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) являются суперсемейством ферментов с одиннадцатью членами, кодируемыми 21 генами, которые регулируют внутриклеточную сигнализацию цикличных нуклеотидов (т.е. цикличного аденозинмонофосфата (цАМФ) и цикличного гуанозинмонофосфата (цГМФ)). ФДЭ содержат вариабельный N-терминальный регуляторный домен и высококонсервативный С-терминальный каталитический домен и отличаются по своей специфичности к субстратам, экспрессии и локализации в клеточных и тканевых компартментах, включая ЦНС. В нейронах такие цикличные нуклеотиды служат в качестве вторичных мессенджеров в каскаде передачи сигнала сопряженных с G-белком рецепторов и приводят к активации киназ, что, в свою очередь, будет фосфорилировать белки, вовлеченные в регуляцию синаптической трансмиссии и гомеостаза.

Фермент ФДЭ9 избирательно гидролизирует цГМФ в сравнении с цАМФ и обладает наибольшей аффинностью любой ФДЭ для цГМФ, K_m ~170 нМ (Fisher et al., Journal of Biological Chemistry 1998, 273 (25), 15559-15564). Было выявлено, что ФДЭ9 присутствует в целом ряде тканей человека, включая предстательную железу, толстый кишечник, тонкий кишечник, селезенку, почки, головной мозг и скелетные мышцы. В частности, мРНК ФДЭ9 была найдена в гиппокампальной формации, что указывает на предполагаемую роль в обучении и памяти. Исследования также выявили пути цГМФ в синаптической пластичности. У нокаутных мышей ФДЭ9 длительное потенциирование (ДП) повышается, указывая на то, что ингибирование ФДЭ9 может улучшить способности обучения и память. На самом деле, было показано, что селективный ингибитор ФДЭ9 потенциирует ДП на коллатеральном синапсе Шеффера/CA1, участке гиппокампа, который, как это известно, участвует в обучении и памяти (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918; Huttson et al., Neuropharmacology, 2011, 61 (4), 665-676). Во множественных исследованиях было показано, что избирательные ингибиторы ФДЭ9 были эффективны в снижении дефицита, наблюдаемого в ходе анализов пассивного избегания, распознавания нового объекта, социального распознавания и анализов поведения с использованием Т-образного лабиринта (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918). Кроме того, в двух исследованиях было выявлено повышение разрастания нейритной ткани, признака синаптической пластичности, после ингибирования ФДЭ9 (Huttson et al., Neuropharmacology, 2011, 61 (4), 665-676; Menitti, ICAD, 2009). В целом данные указывают, что модуляция нейронального цГМФ посредством ингибирования ФДЭ9 может изменять синаптические процессы, включая обучение и память.

Таким образом, существует острая необходимость в наличии новейших ингибиторов ФДЭ9 для использования в повышении синаптической пластичности и синаптических процессов, например, вовлеченных в обучение, память, а также заболевания ЦНС или нарушения, относящиеся к модуляции уровней цГМФ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение описывает соединения имидазотриазинона, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9. Данное изобретение дополнительно описывает процессы, фармацевтические композиции, фармацевтические составы и фармацевтическое применение соединений в лечении ФДЭ9-связанных заболеваний или нарушений у млекопитающих, включая человека (людей). В отдельных вариантах воплощения изобретения соединения по изобретению используют для лечения заболеваний и нарушений центральной нервной системы (ЦНС), а также других нарушений, которые могут влиять на функцию ЦНС, которые относятся к модуляции уровней цГМФ. В специфическом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению используют для лечения заболеваний или нарушений, которые выиграют от повышения синаптической пластичности и синаптических процессов, включая обучение и память.

В соответствии с этим, один аспект изобретения описывает соединения Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

X выбирают из связи, C(O) или S(О)₂;

R₁ выбирают независимым образом из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила и гетероциклоалкилокси, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил];

R₂ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (C₁-C₆,)алкила, (C₃- C₁₀)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]; и

R₃ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил].

Другой аспект изобретения описывает соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

X выбирают из связи, C(O) и S(О)₂;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси; и

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарил(C₁-C₄)алкила и рестриктированного фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом аспекте изобретение описывает соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

Y представлен H или (C₁-C₃)алкилом;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси; и

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарила и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В еще одном аспекте данное изобретение описывает соединение, выбираемое из следующих:

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-3-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(-)-4-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(+)-2-((3,4-транс)-1-(2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хиназолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(5-хлоро-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(5-хлоро-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4,4-дифторциклогексил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4,4-дифторциклогексил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хиназолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиразин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиразин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 1

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 2

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 3

(+)-2-((3,4-транс)-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(о-толил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(4,4-дифторциклогексил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(5-хлор-2-метилфенил)-2-((3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(фуран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(фуран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

или их фармацевтически приемлемые соли.

Другой аспект изобретения описывает фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, например, соединение Формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Другой аспект изобретения описывает способ лечения ФДЭ9-ассоциированного заболевания или нарушения, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению, например, фармацевтической композиции по изобретению, для лечения ФДЭ9-ассоциированного заболевания или нарушения.

В другом аспекте изобретение описывает способ ингибирования ФДЭ9 у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например, соединения Формулы (I), для ингибирования ФДЭ9 у субъекта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение описывает соединения имидазотриазинона, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9. Данное изобретение дополнительно описывает процессы, фармацевтические композиции, фармацевтические составы и фармацевтическое применение соединений в лечении ФДЭ9-связанных заболеваний или нарушений у млекопитающих, включая человека (людей). Данное изобретение, включая соединения, способы и фармацевтические композиции, будет описано, ссылаясь на следующие определения, которые, для удобства, представлены ниже. Если иное не указано, представленные ниже термины определяют следующим образом:

I. Определения

В контексте данного изобретения указатель единственного числа и подобные понятия, используемые в контексте данного изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), включают единственное и множественное число, если четко не указано иное или это четко не следует из контекста.

В контексте данного изобретения термин «ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение» описывает класс нарушений, связанных с аномальной активностью ФДЭ9 или аберрантными уровнями цГМФ. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение представлено заболеванием или нарушением центральной нервной системы (ЦНС), нейродегенеративным нарушением или нарушением, которое может поражать функцию ЦНС, при этом каждое из таких заболеваний или нарушений относится к модуляции уровней цГМФ. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение представлено заболеванием или нарушением, вызванным относительным снижением синаптической пластичности и синаптическими процессами, например, такими как обучение или память. В отдельном варианте воплощения изобретения соединения по изобретению служат для лечения таких нарушений, действуя путем повышения синаптической пластичности и синаптических процессов, при этом термин понятия о повышении синаптической пластичности и синаптического процесса включает индукцию синаптической пластичности и синаптических процессов.

Типичные нарушения ЦНС включают болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (АБС или болезнь Лу Герига), болезнь Бинсвангера (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия), биполярные расстройства, синдром Дауна, лобно-височную лобарную дегенерацию или деменцию, глаукому, болезнь Хантингтона (хорея), ВИЧ-ассоциированную деменцию, деменцию с тельцами Леви, множественный склероз, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона, пресенильную деменцию (незначительное нарушение когнитивной функции), шизофрению, спиномозжечковую атаксию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского (прогрессирующий надъядерный паралич), сосудистую деменцию, синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГА). Типичные нейродегенеративные нарушения включают травматическое (открытые или закрытые, проникающие травмы головы) или нетравматическое (инсульт, аневризма, гипоксия) поражение головного мозга. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанные заболевания или нарушения, характеризующиеся аберрантными уровнями цГМФ, также могут включать дистонию, включая, например, генерализированную, фокальную, сегментальную, половую, промежуточную, острую дистоническую реакцию и генетическую/первичную; а также дискинезию, включая, например, острую, фармакологическую, хроническую/запоздалую и немоторную. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанные заболевания или нарушения, характеризующиеся относительным снижением синаптической пластичности и синаптических процессов, включают, например, обсессивно-компульсивное расстройство личности, синдром хрупкой хромосомы Х, синдром Ретта, синдром Уильямса, синдром Ренпеннинга, расстройства аутического спектра, включая аутизм, синдром Аспергера, общее расстройство психологического развития, синдром Ретта и дезинтегративное расстройство детского возраста.

В контексте данного изобретения термин «модуляция» обозначает относительное повышение или снижение уровней отдельного клеточного индикатора, например, цГМФ. В этом отношении описанные здесь заболевания/нарушения характеризуют по относительно пониженным уровням цГМФ, при этом соединения по данному изобретению используют для повышения уровня цГМФ посредством ингибирования ФДЭ9.

В контексте данного изобретения термин «фармацевтически приемлемый» обозначает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются, литий, натрий, калий, магний, кальций и цинк. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются, аммоний, первичные (например, трометамин), вторичные и третичные амины и аминокислоты (например, лизин). Соли, полученные из неорганических кислот, включают, но не ограничиваются, серную, соляную, фосфорную, метансульфоновую и бромистоводородную. Соли, полученные из органических кислот, включают, но не ограничиваются, C_1-6алкилкарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты и трикарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота, и алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновые и арилсульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Подробный список солей представлен в P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8).

В контексте данного изобретения и если не указано иное, термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» обозначают искоренение или снижение степени тяжести заболевания или нарушения, или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. В определенных вариантах воплощения изобретения термины относятся к сведению к минимуму прогрессирования или ухудшения заболевания или нарушения вследствие введения соединения по изобретению пациенту с таким заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах воплощения изобретения термины относятся к введению описанного здесь соединения, с или без других дополнительных активных действующих веществ, после возникновения симптомов отдельного заболевания. Термины «лечение», «лечить» или т.п. в контексте данного изобретения охватывают лечение состояния заболевания у субъекта, например, у млекопитающего, и включает, по меньшей мере, одно из следующего: (i) ингибирование состояния заболевания, т.е. частичная или полная остановка его прогрессирования; (ii) снижение состояния заболевания, т.е. вызывание регрессии симптомов состояния заболевания или уменьшение степени тяжести симптомов заболевания; и (iii) обратный ход или регрессия состояния заболевания, преимущественно, путем элиминации или излечения заболевания. В отдельном варианте воплощения изобретения термины «лечение», «лечить» или т.п. охватывают лечение состояния заболевания у млекопитающего, например, примата, например, человека, и включает, по меньшей мере, одно из понятий (i), (ii) и (iii), представленных выше. Как это известно в науке, могут стать необходимыми такие усовершенствования, как системная в сравнении с локализированной доставка, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, взаимодействие препаратов и степень тяжести состояния, которые можно корректировать в ходе стандартных испытаний специалистом в данной области.

В контексте данного изобретения термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемым образом. Термины «субъект» и «пациент» обозначают животное (например, птицу, такую как курица, перепел или индюк) или млекопитающее, включая неприматов (например, корова, свинья, лошадь, овца, кролик, морская свинка, крыса, кошка, собака и мышь) и приматов (например, обезьяна, шимпанзе и человек). В отдельном варианте воплощения изобретения субъект представлен человеком.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «предотвращение», «предотвращать» и «профилактика» обозначают предотвращение возникновения, рецидива или распространения заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов. В определенных вариантах воплощения изобретения термины относятся к введению описанного здесь соединения субъекту с или без другого дополнительного активного соединения перед возникновением симптомов, в частности, пациентам с риском возникновения описанных здесь заболеваний или нарушений. Термины охватывают ингибирование или снижение симптома отдельного заболевания. Субъекты с наличием заболевания в семье являются, в частности, кандидатами на проведение профилактики в определенных вариантах воплощения изобретения. Кроме того, субъекты с наличием рецидивирующих симптомов в анамнезе являются также потенциальными кандидатами на проведение профилактики. В этом отношении термин «предотвращение» может использоваться взаимозаменяемым образом с термином «профилактическое лечение». В определенных вариантах воплощения изобретения предотвращение достигается введением профилактически эффективного количества соединения по изобретению.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «терапевтически эффективное количество» соединения представлено количеством, достаточным для обеспечения терапевтической пользы в лечении или ведении заболевания или нарушения, или для замедления или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения, которое обеспечивает терапевтическую пользу в лечении или ведении заболевания или нарушения. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общее лечение, снижает или помогает избежать симптомов или причин заболевания или нарушения, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента, например, ингибиторов холинэстеразы, донепезила, ривастигмина, галантамина и/или мемантина.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «ведение», «вести» и «контроль» обозначают предотвращение или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов. Зачастую эффект пользы, которую получает субъект от профилактического и/или терапевтического агента, не возникает вследствие лечения заболевания или нарушения. В этом отношении термин «ведение» включает лечение субъекта, страдающего от отдельного заболевания, в попытке предотвращения или сведения к минимуму рецидива заболевания.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «профилактически эффективное количество» соединения представлено количеством, достаточным для предотвращения заболевания или нарушения, или профилактики его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения, которое обеспечивает профилактическую пользу в профилактике заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает в целом профилактику или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Алкил обозначает линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород С₁-С₈, если не указано другое количество атомов углерода. Ненасыщенность в форме двойной или тройной связи углерод-углерод может располагаться внутри или терминально и, в случае двойной связи, включают цис- и транс-изомеры. Замещенный в некоторых случаях алкил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₆)циклоалкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, - S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, трифторметил, этил, трифторэтил, изобутил, неопентил, цис- и транс-2-бутенил, изобутенил и пропаргил. C₁-C₄алкил является подгруппой алкила, ограниченного в целом до 4 атомов углерода. В других случаях замещенный в некоторых случаях алкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, OH, оксо и (C₁-C₄)алкокси. В других случаях замещенный в некоторых случаях алкил может быть независимым образом замещен фтором в количестве до трех атомов.

В каждом случае, в котором описан диапазон количества атомов в кольце или цепи, включены все подгруппы. Таким образом, C_x-C_y включает все подгруппы, например, C₁-C₄ включает C₁-C₂, C₂-C₄ и C₁-C₃, а также C₁, C₂, C₃ и C₄.

Ацил представлен группой алкил-C(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются, ацетил и пропионил.

Алкокси представлен группой алкил-O-, в которой алкил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях. C₁-C₄алкокси является подгруппой алкил-О-, в которой группа алкила ограниченна в целом до 4 атомов углерода. Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются, метокси, трифторметокси, этокси, трифторэтокси и пропокси.

Алкоксиалкил представлен группой алкил-(O)-(С₁-С₄алкил)-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры алкоксиалкильных групп включают, но не ограничиваются, метоксиметил и этоксиметил.

Алкоксиалкилокси представлен группой алкокси-алкил-О-, в которой алкокси и алкил имеют представленные выше определения. Примеры алкоксиалкилоксильных групп включают, но не ограничиваются, группы метоксиметилокси (CH₃OCH₂O-) и метоксиэтилокси (CH₃OCH₂CH₂O-).

Алкилтио представлен группой алкил-S-, в которой алкил имеет представленное выше определение. C₁-C₄алкилтио является подгруппой алкил-S-, в которой группа алкила ограничена в целом до 4 атомов углерода.

Алкилсульфонил представлен группой алкил-SO₂-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры алкильсульфонильных групп включают, но не ограничиваются, метансульфонил и изопропилсульфонил.

Алкиламино представлен группой алкил-NH-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Диалкиламино представлен группой (алкил)₂-N-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Амидо представлен H₂NC(О)-.

Алкиламидо представлен группой алкил-NHC(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Диалкиламидо представлен группой (алкил)₂-NC(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Ароматическая группа представлена гетероарилом или арилом, при этом гетероарил и арил имеют представленные выше определения.

Арил представлен группой фенила или нафтила. Замещенный в некоторых случаях арил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, арилокси, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероарилокси, -OC(О)R_a, -OC(О)NHR_a, - OC(О)N(R_a)(R_b), -S(О)R_a, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(О)R_a, -N(R_a)C(О)R_b, -NHC(О)OR_a, -N(R_a)C(О)OR_b, -N(R_a)-C(О)-NH(R_b), -N(R_a)-C(О)-N(R_b)₂, -C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a и R_c, при этом R_a, R_b и R_c выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила и гетеро(C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых в некоторых случаях и независимым образом замещен до трех групп, выбираемых из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкокси, CN, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, NHMe, NMe₂, пиперидинила, морфолинила, N-Me-пиперазинила, пиперазинила, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, SMe, каждый из которых присоединен посредством связей углерод-углерод или углерод-азот или углерод-кислород, без каких-либо заместителей; или R_a и R_b, взятые вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо. В других случаях замещенный в некоторых случаях арил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила, C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), при этом R_a и R_b имеют представленное выше определение. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях арил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси и гетеро(C₃-C₇)циклоалкила.

Арилалкил представлен группой арил-алкил-, в которой арил и алкил имеют представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Арилокси представлен группой арил-O-, в которой арил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Арилалкокси представлен группой арил(С₁-С₄алкил)-О-, в которой арил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Карбокси представлен группой CO₂H или CO₂R_d, при этом R_d выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, арил(C₁-C₃)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₃)алкила и алкоксиалкила, при этом алкил, циклоалкил, арил и алкокси имеют указанное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Циклоалкил представлен C₃-C₁₀ циклическим неароматическим углеводородом, например, C₃-C₇, циклическим неароматическим углеводородом, который может содержать одну двойную связь. Замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, OH, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, -(C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)- , (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В других случаях замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть замещен независимым образом одним заместителем, выбираемым из оксо, OH, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C