Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119

Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям, пригодным для лечения метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I и II типа) и подобные нарушения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также терапевтическому применению этих соединений.

Уровень техники

Сахарный диабет является серьезным заболеванием, поражающим все большее количество людей в мире. Согласно прогнозу Международной федерации диабета, общее количество людей, страдающих сахарным диабетом, к 2025 году достигнет 380 000 000 человек (триста восемьдесят миллионов). Риск возникновения диабета повышается с возрастающей тенденцией ожирения во многих странах. Тяжелые осложнения сахарного диабета включают повышенный риск инсульта, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, слепоты и ампутации. Сердечно-сосудистые нарушения являются причиной 70% смертей среди пациентов, страдающих диабетом II типа (T2DM) [B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].

Сахарный диабет характеризуется секрецией инсулина и/или нарушением инсулиновых сигнальных реакций в периферических тканях. Существует два типа сахарного диабета: инсулинозависимый сахарный диабет и не инсулинозависимый сахарный диабет. Большинство пациентов с сахарным диабетом страдают от не инсулинозависимого сахарного диабета, известного как диабет II типа или NIDDM. Из-за тяжелых последствий сахарного диабета крайне необходим контроль этого заболевания.

Лечение NIDDM в общем случае начинается со снижения веса, здоровой диеты и программы физических упражнений. При том, что эти факторы важны для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они не способствуют обретению контроля над диабетом как таковым. Существует много медикаментов для лечения сахарного диабета, таких как инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбоза, тиазолидиндион, аналог GLP-1 и ингибитор DPP IV. Однако, некоторые из таких медикаментов обладают такими нежелательными побочными эффектами, как риск гипогликемии, набор веса, проблемы с пищеварением и потеря реакции на терапию с течением времени.

Несмотря на то, что для лечения сахарного диабета одобрено большое количество медикаментов с различным механизмом действия, многие медикаменты все еще находятся в стадии клинических исследований, и все еще существует необходимость разработки новых медикаментов для лечения сахарного диабета. Недавно были опубликованы результаты исследования, показывающие, что функция бета-клеток у пациентов, страдающих сахарным диабетом, отказывает с течением времени независимо от успеха или неудачи лечения с применением диеты, метформина или инсулина [R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5].

GPR119 является белком, состоящим из 335 аминокислот, который выделяется в бета-клетках панкреатического островка [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609] и желудочно-кишечного тракта [Z.-L. Chu et. al. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]. Этот белок принадлежит к семейству рецепторов, связанных с Г-белком, и в качестве лигандов были предположены некоторые кандидаты, включая олеоилэтаноламид (OEA), N-олеилдопамин и олванил [H. A. Overton et al. Brit. J. Pharmacol. 2007, 1-6].

В результате многих исследований, проведенных на животных и клеточных линиях, было показано, что GPR119 может играть определенную роль в глюкозозависимой секреции инсулина, и нацеливание на рецептор GPR119 может быть эффективно при лечении сахарного диабета. Активация рецептора GPR119 лизофосфатидилхолином усиливает глюкозозависимую секрецию поджелудочной линии бета-клеток у мышей, а секреция инсулина может быть блокирована GPR119-специфичной siRNA [T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326]

Таким образом, активатор рецептора GPR119 необходим для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Целью данного изобретения является предоставление нового производного пиперидина, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и способа его получения.

Другой целью данного изобретения является предоставление нового производного пиперидина, способного контролировать активность GPR119 с низким побочным эффектом, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и способа его получения.

Техническое решение

Для достижения указанных выше целей, данное изобретение представляет новое производное пиперидина формулы 1, его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли:

[Формула 1]

где

W является O или N-R_h;

R_a, R_b и R_h каждая независимо является H или C_1-3 алкильной группой;

R_c является -F или -C_1-3 гиперфторид алкильной группой;

R_d и R_e каждую независимо выбирают из группы, состоящей из H, галогена, -C_1-5 алкильной группы и -C_3-7 циклоалкильной группы, где -C_1-5 алкильная группа и -C_3-7 циклоалкильная группа каждая независимо является незамещенной или замещенной галогеном, -CN, -OC_1-5 алкильной группой или -C_1-5 алкильной группой;

или R_d и R_e являются комбинированными, образуя -C_3-7 циклоалкильную группу, где -C_3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC_1-5 алкильной группой или -C_1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf₁ и Rf₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил (OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk₁ и Rk₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил (OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является H, -S(O)R₁ группой, -S(O)₂R₁ группой, -C(O)R₁ группой, -C(O)OR₁ группой, -C(O)NHR₁ группой, -C(O)NR₂R₃ группой, -S(O)₂NHR₁ группой, -S(O)₂NR₂R₃ группой или ,

где

R₁ является H, -CF₃, -C_1-5 алкильной группой, от 3 до 7-членной гетероциклической группой, C_3-7 циклоалкильной группой, или Ar группой,

R₂ и R₃ каждая независимо является C_1-5 алкильной группой, C_3-7 циклоалкильной группой, от 3 до 7-членной гетероциклической группой или Ar группой (в R₁, R₂ и R₃, -C_1-5 алкильная группа, от 3 до 7-членная гетероциклическая группа, C_3-7 циклоалкильная группа и Ar группа могут каждая быть независимо замещенной Rx₁ и Rx₂),

или R₂ и R₃ вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C (O), где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx₁ и Rx₂,

где Ar является C₆ моноциклическим ароматическим соединением; или 5- или 6-членной гетероарильной группой, включающей от 1 до 3 членов, выбираемых из группы, состоящей из N, O и S,

где Rx₁ и Rx₂ каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF₃, от 3- до 7- членным гетероциклом, -C_1-5 алкильной группой, -C_3-7 циклоалкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -C_1-5 алкил(OR₄) группой, -C_1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR₄R₅ группой, -C(O)R₄ группой, -C(O)OR₄ группой, -S(O)₂R₄ группой, -OR₄ группой, , , или [где R₄ и R₅ каждая независимо является H, -C_1-5 алкильной группой или -C_3-7 циклоалкильной группой].

Кроме того, предпочтительным образом,

W является O;

R_a и R_b каждая независимо является H;

R_c является -F или -CF₃;

R_d и R_e каждая независимо является -C_1-5 алкильной группой,

или R_d и R_e являются комбинированными, образуя -C_3-7 циклоалкильную группу, где -C_3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC_1-5 алкильной группой или -C_1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf₁ и Rf₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk₁ и Rk₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является -S(O)₂R₁ группой, -C(O)NR₂R₃ группой или -S(O)₂NR₂R₃ группой,

где R₁, R₂ и R₃ каждая независимо является C_1-5 алкильной группой замещенной Rx₁ и Rx₂,

или R₂ и R₃ вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C(O),

где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx₁ и Rx₂,

где Rx₁ и Rx₂ каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF₃, от 3- до 7-членным гетероциклом, -C_1-5 алкильной группой, -C_3-7 циклоалкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -C_1-5 алкил(OR₄) группой, -C_1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR₄R₅ группой, -C(O)R₄ группой, -C(O)OR₄ группой, -S(O)₂R₄ группой или -OR₄ группой [где R₄ и R₅ каждая независимо является H, -C_1-5 алкильной группой или -C_3-7 циклоалкильной группой].

Кроме того, более предпочтительным образом:

W является O;

R_a и R_b каждая независимо является H;

R_c является -F или -CF₃;

R_d и R_e каждая независимо является -C_1-5 алкильной группой,

или R_d и R_e являются комбинированными, образуя -C_3-7 циклоалкильную группу, где -C_3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC_1-5 алкильной группой или -C_1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf₁ и Rf₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk₁ и Rk₂ каждая независимо является H, галогеном, -C_1-5 алкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -OC_1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является -C(O)NR₂R₃,

где R₂ и R₃ вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C(O),

где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx₁ и Rx₂,

где Rx₁ и Rx₂ каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF₃, от 3- до 7-членным гетероциклом, -C_1-5 алкильной группой, -C_3-7 циклоалкильной группой, -C_1-5 алкил(OH) группой, -C_1-5 алкил(OR₄) группой, -C_1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR₄R₅ группой, -C(O)R₄ группой, -C(O)OR₄ группой, -S(O)₂R₄ группой или -OR₄ группой [где R₄ и R₅ каждая независимо является H, -C_1-5 алкильной группой или -C_3-7 циклоалкильной группой].

Также, альтернативным образом,

W является O;

R_a и R_b каждая независимо является H;

R_c является -F или -CF₃;

R_d и R_e каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -CH₃ и -CH₂CH₃.

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf₁ и Rf₂ каждая независимо является H, -F или -CN;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk₁ и Rk₂ каждая независимо является H, -F или -CN;

является ;

Q выбирают из группы, состоящей из:, где Rx₁ и Rx₂ каждая независимо является H, OH, -F, -CN, -CF₃, -CH₂OH или -C(O)NH₂.

Соединение формулы 1 может использоваться в форме своей фармацевтически приемлемой соли. Такие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения основания и соли присоединения кислоты, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли присоединения органических аминов, соли присоединения аминокислот и сульфонатные соли. Соли присоединения кислоты включают соли присоединения неорганической кислоты, такие как соль соляной кислоты, соль сульфоновой кислоты и соль фосфорной кислоты; и соли присоединения органической кислоты, такие как алкил сульфонат, арил сульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния, соли кальция, соли алюминия и соли цинка. Примеры солей аммония включают соли аммония и соли тетраметиламмония. Примеры солей присоединения органического амина включают соли с морфолином и пиперидином. Примеры солей присоединения аминокислот включают соли с глицином, фенилаланином, глютаминовой кислотой и лизином. Примеры сульфонатных солей включают мезилат, тозилат и соли бензольсульфоновой кислоты.

Термин “стереоизомер” означает изомерные молекулы, обладающие одинаковой молекулярной формулой и связями, но отличающиеся своей трехмерной ориентацией.

Специфические примеры предпочтительных соединений формулы 1 по данному изобретению включают:

Соединение 431: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 470: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

Соединение 498: метил 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат

Соединение 499: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин

Соединение 500: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин

Соединение 515: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 516: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 517: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(морфолино)метанон

Соединение 524: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин

Соединение 526: N-циклопропил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 527: N-циклобутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 528: N-циклопентил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 529: N-циклогексил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 530: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 531: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон

Соединение 533: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-гидроксибутил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 534: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 540: 5-(4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

Соединение 542: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин

Соединение 546: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин

Соединение 547: 1-(2,2-дифторпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 548: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота

Соединение 549: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 550: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(3-гидроксипропил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 551: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 552: N,N-диметил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 553: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 554: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 555: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 556: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 557: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 558: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 559: N-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 560: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(фуран-2-илметил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 561: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 562: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 563: N-бензил-N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 564: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 565: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 566: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 567: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон

Соединение 568: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 569: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 570: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 571: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 574: 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота

Соединение 575: 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанон

Соединение 576: N,N-диметил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензамид

Соединение 578: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 579: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 580: N,N-диметил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензамид

Соединение 581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 582: морфолино(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 583: пиперидин-1-ил(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 584: пирролидин-1-ил(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 585: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 586: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 587: (4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 588: (4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 589: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Соединение 593: 1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон

Соединение 594: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон

Соединение 595: (3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 596: 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Соединение 597: 5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Соединение 598: N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 599: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропил-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 600: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон

Соединение 601: (3,3-дифторазетидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 602: N-трет-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 603: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 604: N,N-диэтил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 605: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 606: (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 607: (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 608: (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 609: (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 610: N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 611: N-(2,3-дигидроксипропил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 612: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 613: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 614: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид

Соединение 615: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пирролидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 616: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пиперидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 617: 2-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-5-(метилсульфонил)пиридин

Соединение 618: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2-(метилсульфонил)пиридин

Соединение 619: (R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат

Соединение 620: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

Соединение 621: 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-илкарбоксамидо)уксусная кислота

Соединение 622: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон

Соединение 623: (4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 624: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон

Соединение 625: (S)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат

Соединение 626: трет-бутил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение 627: (4-бензилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 628: 1-(4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)этанон

Соединение 629: (3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 630: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанон

Соединение 631: N,N-диметил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 632: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 633: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 634: (3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 635: (S)-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 636: N-(2-гидроксиэтил)-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 637: N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 638: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 639: N,N-диэтил-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 640: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 641: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 642: (3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 643: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 644: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 645: метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)ацетат

Соединение 646: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(оксэтан-3-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 647: метил 3-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пропаноат

Соединение 648: (R)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат

Соединение 649: (S)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат

Соединение 650: этил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение 651: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пентилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 652: (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 653: (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 654: (S)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 655: (R)-(4'-((1-(2-фторпентил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 656: (S)-1-(4'-((1-(2-фторпентил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 657: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 658: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 659: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 666: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-3-ол

Соединение 667: (R)-(1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метанол

Соединение 668: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 669: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол

Соединение 670: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол

Соединение 671: (R)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 672: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 673: (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 674: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-сульфонамид

Соединение 675: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-сульфонамид

Соединение 676: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Соединение 677: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксилат

Соединение 678: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат

Соединение 679: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксилат

Соединение 680: (4-этилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 681: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон

Соединение 682: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 683: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид

Соединение 684: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид

Соединение 685: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Соединение 686: (3,5-диметилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 687: (2,6-диметилморфолино)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 688: 4'-((1-(2-фторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 689: (4'-((1-(2-фторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 690: (4'-((1-(2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 692: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 693: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 694: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 695: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 696: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 697: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 698: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 699: (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 700: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 701: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 702: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 703: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 704: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 705: (2S)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 706: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 707: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 708: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 709: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 710: (S)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 711: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 712: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 713: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 714: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((2-фтор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 715: (S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 716: (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 717: (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 718: (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 719: (S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 720: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 721: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 722: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифтор