Состав с замедленным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения

Состав с замедленным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения

Реферат

Для данной заявки испрашивается приоритет по патентной заявке США № 13/487348, поданной 4 июня 2012 года, патентной заявке США № 13/424000, поданной 19 марта 2012 года, и патентной заявке США № 13/343332, поданной 4 января 2012 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка, в основном, относится к способам и композициям для ингибирования сокращения мышц и, в частности, способам и композициям для ингибирования сокращения гладких мышц мочевого пузыря.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мышца-детрузор представляет собой слой стенки мочевого пузыря, состоящий из гладкомышечных волокон, располагающихся в спиральных, продольных и кольцевых пучках. При растяжении мочевого пузыря в парасимпатическую нервную систему передается сигнал, приводящий к сокращению мышцы-детрузора. Это заставляет мочевой пузырь изгонять мочу через мочеиспускательный канал.

Для выхода мочи из мочевого пузыря и автономно контролируемый внутренний сфинктер и произвольно контролируемый внешний сфинктер должны открыться. Нарушения в этих мышцах могут приводить к недержанию. Если количество мочи достигает 100% абсолютной емкости мочевого пузыря, произвольный сфинктер становится непроизвольным и моча может испускаться незамедлительно.

Как правило, мочевой пузырь взрослого человека удерживает приблизительно 300-350 мл мочи (рабочий объем), но полный мочевой пузырь взрослого может удерживать до приблизительно 1000 мл (абсолютный объем), варьируясь среди индивидуумов. При накоплении мочи неровности, образующиеся при образовании складок стенкой мочевого пузыря, разглаживаются, и стенка мочевого пузыря утончается при его растяжении, позволяя мочевому пузырю удерживать большие количества мочи без значительного повышения внутреннего давления.

У большинства индивидуумов позыв к мочеиспусканию, как правило, возникает, когда объем мочи в мочевом пузыре достигает приблизительно 200 мл. На этой стадии индивидууму, при желании, легко сопротивляться позыву к мочеиспусканию. При продолжении наполнения мочевого пузыря позыв к мочеиспусканию усиливается и его труднее игнорировать. В конечном итоге, мочевой пузырь будет наполняться до момента, когда позыв к мочеиспусканию становится непреодолимым, и индивидуум не сможет и далее его игнорировать. У некоторых индивидуумов этот позыв к мочеиспусканию возникает, когда мочевой пузырь полон менее чем на 100% относительно его рабочего объема. Такой усиленный позыв к мочеиспусканию может мешать нормальной жизнедеятельности, включая способность спать в течение достаточных непрерываемых периодов отдыха. В некоторых случаях этот усиленный позыв к мочеиспусканию может быть ассоциирован с медицинскими состояниями, такими как доброкачественная гиперплазия предстательной железы или рак предстательной железы у мужчин или беременность у женщин. Однако усиленный позыв к мочеиспусканию также развивается у индивидуумов, и мужчин, и женщин, не страдающих другим медицинским состоянием.

Таким образом, существует потребность в композициях и способах лечения мужчин и женщин, страдающих позывом к мочеиспусканию при наполнении мочевого пузыря мочой менее чем на 100% относительно его рабочего объема. Указанные композиции и способы необходимы для ингибирования сокращения мышц, чтобы позволять позыву к мочеиспусканию у указанных индивидуумов возникать, когда объем мочи в мочевом пузыре превышает приблизительно 100% его рабочего объема.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящей заявки относится к способу снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей первый анальгетик, выбранный из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена, где фармацевтическую композицию составляют в виде состава с замедленным высвобождением, и где указанный первый анальгетик вводят перорально в суточной дозе от 5 мг до 2000 мг. Способ можно использовать для лечения никтурии.

Другой аспект настоящей заявки относится к способу снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей: первый компонент, составленный для быстрого высвобождения, и второй компонент, составленный для замедленного высвобождения, где каждый из первого компонента и второго компонента содержит один или несколько анальгетиков, выбранных из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена, и где каждый из первого компонента и указанного второго компонента вводят перорально в суточной дозе от 5 мг до 2000 мг. Способ можно использовать для лечения никтурии.

Другой аспект настоящей заявки относится к фармацевтической композиции, содержащей: один или несколько анальгетиков, выбранных из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена; один или несколько антидиуретиков, одно или несколько антимускариновых средств и/или один или несколько спазмолитиков; и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическую композицию составляют для замедленного высвобождения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигуры 1A и 1B являются диаграммами, на которых показано, что анальгетики регулируют экспрессию костимуляторных молекул макрофагальными клетками Raw 264 в отсутствие (фигура 1A) или присутствие (фигура 1B) LPS. Клетки культивировали в течение 24 часов в присутствии только анальгетика или вместе с LPS Salmonella typhimurium (0,05 мкг/мл). Результаты представляют собой средний относительный % CD40⁺CD80⁺ клеток.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следующее подробное описание представлено, чтобы позволять любому специалисту в этой области осуществлять и использовать изобретение. В целях объяснения приведена конкретная номенклатура для обеспечения полного понимания настоящего изобретения. Однако, специалисту в этой области очевидно, что эти конкретные подробности не являются необходимыми для практического осуществления изобретения. Описания конкретного применения представлено исключительно в качестве характерных примеров. Настоящее изобретение не предназначено для ограничения представленными вариантами осуществления, но они соответствуют широчайшему возможному объему, соответствующему принципам и характерным чертам, описываемым в настоящей заявке.

Как применяют в настоящей заявке, термин "эффективное количество" означает количество, необходимое для достижения выбранного результата.

Как применяют в настоящей заявке, термин "анальгетик" относится к средствам, соединениям или лекарственным средствам, используемым для облегчения боли и включающим противовоспалительные соединения. Примеры анальгетиков и/или противовоспалительных средств, соединений или лекарственных средств включают, в качестве неограничивающих примеров, следующие вещества: нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), салицилаты, аспирин, салициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, сальсалат, олсалазин, сульфасалазин, производные парааминофенола, ацетанилид, ацетаминофен, фенацетин, фенаматы, мефенамовую кислоту, меклофенамат, меклофенамат натрия, гетероарильные производные уксусной кислоты, толметин, кеторолак, диклофенак, производные пропионовой кислоты, ибупрофен, напроксен натрия, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин; эноловые кислоты, производные оксикама, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, производные пиразолона, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, дипирон, коксибы, целекоксиб, рофекоксиб, набуметон, апазон, индометацин, сулиндак, этодолак, изобутилфенилпропионовую кислоту, люмиракоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, тиракоксиб, дарбуфелон, декскетопрофен, ацеклофенак, ликофелон, бромфенак, локсопрофен, пранопрофен, нимесулид, cizolirine, 3-формиламино-7-метилсульфониламино-6-фенокси-4H-1-бензопиран-4-он, мелоксикам, лорноксикам, d-индобуфен, мофезолак, амтолметин, толфенамовую кислоту, супрофен, оксапрозин, зальтопрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, их фармакологические соли, их гидраты и их сольваты.

Как применяют в настоящей заявке, термины "коксиб" и "ингибитор ЦОГ" относятся к композиции соединений, способных ингибировать активность или экспрессию ферментов ЦОГ-2 или способных ингибировать тяжелый воспалительный ответ или снижать его тяжесть, включая боль и отек.

Мочевой пузырь имеет две важные функции: удержание мочи и опорожнение. Удержание мочи происходит при низком давлении, что означает, что мышца-детрузор расслабляется в течение фазы наполнения. Для опорожнения мочевого пузыря необходимо координированное сокращение мышцы-детрузора и расслабление мышц сфинктера мочеиспускательного канала. Нарушения функции удержания могут приводить к развитию симптомов нижних мочевыводящих путей, таких как неотложный позыв к мочеиспусканию, частота и недержание, компоненты синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Синдром гиперактивного мочевого пузыря, который может являться результатом непроизвольных сокращений гладких мышц мочевого пузыря (детрузора) в течение фазы удержания, является распространенной и плохо освещенной проблемой, распространенность которой оценили только недавно.

Один из аспектов настоящей заявки относится к способу снижения частоты мочеиспускания посредством введения нуждающемуся в этом индивидууму фармацевтической композиции, составленной в виде состава с замедленным высвобождением. Фармацевтическая композиция содержит один или несколько анальгетиков и, необязательно, одно или несколько антимускариновых средств, один или несколько антидиуретиков и/или один или несколько спазмолитиков. Способ можно использовать для лечения никтурии.

"Замедленное высвобождение", также известное как замедленное действие (SA), пролонгированное высвобождение (TR), контролируемое высвобождение (CR), модифицированное высвобождение (MR) или непрерывное высвобождение (CR), является механизмом, используемым в таблетках или капсулах лекарственного средства для медленного растворения и высвобождения активного ингредиента с течением времени. Преимуществами таблеток или капсул с замедленным высвобождением является то, что зачастую их можно принимать реже, чем составы того же лекарственного средства с быстрым высвобождением, и они сохраняют постоянный уровень лекарственного средства в кровотоке, таким образом, увеличивая продолжительность действия лекарственного средства. Например, анальгетик с замедленным высвобождением может позволять индивидууму спать в течение ночи без пробуждения для посещения туалета.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию составляют для замедленного высвобождения посредством заключения активного ингредиента в матрицу из нерастворимых веществ, таких как акриловые полимеры или хитин. Форму с замедленным высвобождением получают для высвобождения анальгезирующего соединения с заранее определенной скоростью при поддержании постоянного уровня лекарственного средства в течение конкретного периода времени. Этого можно достигать с помощью множества составов, включая, в качестве неограничивающих примеров, липосомы и конъюгаты лекарственное средство-полимер, такие как гидрогели.

Состав с замедленным высвобождением можно получать для высвобождения активных средств с заранее определенной скоростью с тем, чтобы поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в течение конкретного длительного периода времени, такого как до приблизительно 10 часов, приблизительно 9 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 3 часов, приблизительно 2 часов или приблизительно 1 часа после введения или после периода задержки, связанного с отсроченным высвобождением лекарственного средства.

В конкретных предпочтительных вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов. Альтернативно, активные средства могут высвобождаться в течение приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9 или приблизительно 10 часов. В других вариантах осуществления, активные средства высвобождаются в течение периода времени от приблизительно трех до приблизительно восьми часов после введения.

В некоторых вариантах осуществления состав с замедленным высвобождением содержит активную сердцевину, состоящую из одной или нескольких инертных частиц, каждая в форме пеллета, пилюли, гранулы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы с поверхностью, покрытой лекарственными средствами, например, в форме покрытия, содержащего лекарственное средство, или пленкообразующей композиции с использованием, например, способов получения псевдоожиженного слоя или других способов, известных специалистам в этой области. Инертная частица может иметь различный размер при условии, что он является достаточно большим, чтобы оставаться труднорастворимым. Альтернативно, активную сердцевину можно получать посредством грануляции и измельчения и/или экструзии и сферонизации полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

Активные средства можно включать в инертный носитель способами, известными специалисту в этой области, такими как наслаивание лекарственного средства, напыление порошковых материалов, экструзия/сферонизация, вальцевание или гранулирование. Количество лекарственного средства в сердцевине будет зависеть от необходимой дозы и, как правило, варьируется от приблизительно 5 до 90% масс. Как правило, полимерное покрытие на активной сердцевине будет составлять от приблизительно 1 до 50% массы покрытой частицы в зависимости от необходимого времени задержки и/или выбранных полимеров и растворителей для покрывания. Специалисты в этой области могут выбирать подходящее количество лекарственного средства для покрывания или включения в сердцевину для достижения желаемой дозировки. В одном из вариантов осуществления неактивная сердцевина может являться сферой из сахара, или кристаллом буфера или инкапсулированным кристаллом буфера, таким как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., изменяющим микроокружение лекарственного средства для облегчения его высвобождения.

В составе с замедленным высвобождением можно использовать множество покрытий с замедленным высвобождением или механизмов, облегчающих постепенное высвобождение активных средств с течением времени. В некоторых вариантах осуществления средство с замедленным высвобождением содержит полимер, контролирующий высвобождение с помощью контролируемого растворением высвобождения. В конкретном варианте осуществления активные средства включают в матрицу, содержащую нерастворимый полимер и частицы или гранулы лекарственного средства, покрытые полимерными материалами различной толщины. Полимерный материал может содержать липидный барьер, содержащий восковидный материал, такой как карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, канделильский воск, шеллачный воск, масло какао, цетостеариловый спирт, частично гидрогенизированные растительные масла, церезин, парафиновый воск, миристиловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт и стеариновая кислота, вместе с поверхностно-активными веществами, такими как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. При контакте с водной средой, такой как биологические жидкости, полимерное покрытие эмульгируется или разрушается после заранее определенного времени задержки в зависимости от толщины полимерного покрытия. Время задержки не зависит от моторики желудочно-кишечного тракта, pH или удержания в желудке.

В других вариантах осуществления средство с замедленным высвобождением содержит полимерную матрицу, осуществляющую контролируемое высвобождение с помощью диффузии. Матрица может содержать один или несколько гидрофильных и/или набухающих в воде, образующих матрицу полимеров, pH-зависимых полимеров и/или pH-независимых полимеров.

В одном из вариантов осуществления состав с замедленным высвобождением содержит водорастворимый или набухающий в воде, образующий матрицу полимер, необязательно, содержащий один или несколько повышающих растворимость эксципиентов и/или способствующих высвобождению средств. После солюбилизации водорастворимого полимера активные средства растворяются (если они являются растворимыми) и постепенно диффундируют через гидратированную часть матрицы. С течением времени гелевый слой увеличивается по мере того, как все больше воды проникает в сердцевину матрицы, повышая толщину гелевого слоя и обеспечивая диффузионный барьер для высвобождения лекарственного средства. Когда внешний слой становится полностью гидратированным, полимерные цепи становятся полностью релаксированными и больше не могут поддерживать целостность гелевого слоя, что приводит к распутыванию и эрозии внешнего гидратированного полимера на поверхности матрицы. Вода продолжает проникать по направлению к сердцевине через гелевый слой до его полной эрозии. В то время как растворимые лекарственные средства высвобождаются с помощью этой комбинации механизмов диффузии и эрозии, эрозия является преобладающим механизмом для нерастворимых лекарственных средств независимо от дозы.

Аналогично, набухающие в воде полимеры, как правило, гидратируются и набухают в биологических жидкостях, образуя гомогенную структуру матрицы, поддерживающей свою форму в течение высвобождения лекарственного средства и служащей в качестве носителя для лекарственного средства, усилителей растворимости и/или усилителей высвобождения. Фаза гидратации исходного полимера матрицы приводит к замедленному высвобождению лекарственного средства (фаза задержки). При полной гидратации и набухании набухающего в воде полимера вода в матрице аналогично может растворять лекарственное вещество и делать возможной его диффузию через покрытие матрицы.

Дополнительно, пористость матрицы можно повышать вымыванием pH-зависимых усилителей высвобождения для высвобождения лекарственного средства с большей скоростью. Затем скорость высвобождения лекарственного средства становится постоянной и является функцией диффузии лекарственного средства через гидратированный полимерный гель. Скорость высвобождения из матрицы зависит от множества факторов, включая тип и уровень полимера; растворимость и дозу лекарственного средства; соотношение полимер:лекарственное средство; тип и уровень наполнителя; соотношение полимера и наполнителя; размер частиц лекарственного средства и полимера; и пористость и форма матрицы.

Примеры гидрофильных и/или набухающих в воде, образующих матрицу полимеров включают, в качестве неограничивающих примеров, целлюлозные полимеры, включая гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), метилцеллюлоза (MC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), целлюлозу в порошке, такую как микрокристаллическая целлюлоза, ацетатцеллюлоза, этилцеллюлоза, их соли и их комбинации; альгинаты, камеди, включая гетерополисахаридные камеди и гомополисахаридные камеди, такие как ксантановая камедь, трагакантовая камедь, пектин, гуммиарабик, камедь карайи, альгинаты, агар, гуаровая камедь, гидроксипропил гуар, вигум, каррагенан, камедь бобов рожкового дерева, геллановая камедь и их производные; акриловые смолы, включая полимеры и сополимеры акриловой кислоты, метакриловую кислоту, метилакрилат и метилметакрилат и поперечно сшитые производные полиакриловой кислоты, такие как Карбомеры (например, CARBOPOL®, такой как CARBOPOL® 71G NF, доступный с различными молекулярными массами в Noveon, inc., Cincinnati, OH); каррагенан; поливинилацетат (например, KOLLIDON® SR); поливинилпирролидон и его производные, такие как кросповидон; полиэтиленоксиды и поливиниловый спирт. Предпочтительные гидрофильные и набухающие в воде полимеры включают целлюлозные полимеры, в частности, HPMC.

Состав с замедленным высвобождением дополнительно может содержать по меньшей мере одно связывающее средство, способное поперечно сшивать гидрофильное соединение для образования гидрофильной полимерной матрицы (т.е. гелевой матрицы) в водной среде, включая биологические жидкости.

Примеры связывающих средств включают гомополисахариды, такие как галактоманнановые камеди, гуаровую камедь, гидроксипропил гуар, гидроксипропилцеллюлозу (HPC; например, Klucel EXF) и камедь бобов рожкового дерева. В других вариантах осуществления связывающее средство является производным альгиновой кислоты, HPC или микрокристаллической целлюлозы (MCC). Другие связывающие средства включают, в качестве неограничивающих примеров, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

В одном из вариантов осуществления способом включения является наслаивание лекарственного средства посредством распыления суспензии активных средств и связывающего средства на инертный носитель.

Связывающее средство может присутствовать в составе гранулы в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе и, предпочтительно, от приблизительно 0,2% до приблизительно 10% по массе.

В некоторых вариантах осуществления гидрофильная полимерная матрица дополнительно может включать ионный полимер, неионный полимер или водонерастворимый гидрофобный полимер для получения более устойчивого гелевого слоя и/или снижения количества и размера пор в матрице для замедления скоростей диффузии и эрозии и сопутствующего высвобождения активных средств. Это может дополнительно подавлять исходный "эффект взрыва" и обеспечивать более равномерное "высвобождение нулевого порядка" активных средств.

Примеры ионных полимеров для замедления скорости растворения включают анионные и катионные полимеры. Примеры анионных полимеров включают, например, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-CMC), альгинат натрия, полимеры акриловой кислоты или карбомеры (например, CARBOPOL® 934940974P NF); растворимые в кишечнике полимеры, такие как поливинилацетатфталат (PVAP), сополимеры метакриловой кислоты (например, EUDRAGIT® L100, L 30D 55, A и FS 30D), ацетатсукцинат гипромеллозы (AQUAT HPMCAS); и ксантановую камедь. Примеры катионных полимеров включают, например, сополимер диметиламиноэтилметакрилат (например, EUDRAGIT® E 100). Включение анионных полимеров, в частности, растворимых в кишечнике полимеры, применимо для получения pH-независимого профиля высвобождения для слабо основных лекарственных средств по сравнению с гидрофильным полимером в отдельности.

Примеры неионных полимеров для снижения скорости растворения, включают, например, гидроксипропилцеллюлозу (HPC) и полиэтиленоксид (PEG) (например, POLYOX™).

Примеры гидрофобных полимеров включают этилцеллюлозу (например, ETHOCEL™, SURELEASE®), ацетат целлюлозы, сополимеры метакриловой кислоты (например, EUDRAGIT® E 30D), сополимеры аммониометакрилат (например, EUDRAGIT® RL 100 или PO RS 100), поливинилацетат, глицерилмоностеарат, жирные кислоты, такие как ацетил трибутилцитрат, и их комбинации и производные.

Набухающий полимер можно включать состав в пропорции от 1 % до 50% по массе, предпочтительно - от 5% до 40% по массе, наиболее предпочтительно - от 5% до 20% по массе. Набухающие полимеры и связывающие средства можно включать в состав до или после гранулирования. Полимеры также можно диспергировать в органических растворителях или hydro-alcohols и распылять в течение гранулирования.

Примеры усилителей высвобождения включают pH-зависимые растворимые в кишечнике полимеры, остающиеся интактными при значении pH ниже приблизительно 4,0 и растворяющиеся при значениях pH выше 4,0, предпочтительно - выше 5,0, наиболее предпочтительно приблизительно - 6,0, считающиеся применимыми в качестве усилителей высвобождения по настоящему изобретению. Примеры pH-зависимых полимеров включают, в качестве неограничивающих примеров, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата (например, EUDRAGIT® L100 (типа A), EUDRAGIT® S100 (типа B), Rohm GmbH, Germany; сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата (например, EUDRAGIT® L100-55 (типа C) и дисперсия сополимера EUDRAGIT® L30D-55, Rohm GmbH, Germany); сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата и метилметакрилат (EUDRAGIT® FS); терполимеры метакриловой кислоты, метакрилата и этилакрилата; ацетатфталаты целлюлозы (CAP); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) (например, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japan); поливинилацетатфталаты (PVAP) (например, COATERIC®, OPADRY® растворимый в кишечнике белый OY-P-7171); поливинилбутират ацетат; ацетатсукцинаты целлюлозы (CAS); ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), например, HPMCAS категории LF, категории MF, категории HF, включая AQOAT® LF и AQOAT® MF (Shin-Etsu Chemical, Japan); Shinetsu Chemical, Japan); шеллак (например, MARCOAT™ 125 и MARCOAT™ 125N); сополимер винилацетат-малеинового ангидрида; сополимер стирол-малеинового моноэфира; карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC, Freund Corporation, Japan); ацетатфталаты целлюлозы (CAP) (например, AQUATERIC®); ацетаттримеллитаты целлюлозы (CAT); и смеси двух или более из них в массовых соотношениях от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1, такие как, например, смесь EUDRAGIT® L 100-55 и EUDRAGIT® S 100 в массовом соотношении от приблизительно 3:1 до приблизительно 2:1, или смесь EUDRAGIT® L 30 D-55 и EUDRAGIT® FS в массовом соотношении от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.

Эти полимеры можно использовать в отдельности, или в комбинации или вместе с полимерами, иными, чем указанные выше. Предпочтительными растворимыми в кишечнике pH-зависимыми полимерами являются фармацевтически приемлемые сополимеры метакриловой кислоты. Эти сополимеры являются анионными полимерами на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата и, предпочтительно, имеют среднюю молекулярную массу приблизительно 135000. В этих сополимерах соотношение свободных карбоксильных групп и метил-этерифицированных карбоксильных групп может варьироваться, например, от 1:1 до 1:3, например, приблизительно 1:1 или 1:2. Такие полимеры продают под торговым названием Eudragit®, такие как Eudragit® серии L, например, Eudragit L 12.5®, Eudragit L 12.5P®, Eudragit L100 Eudragit L 100-55®, Eudragit L-30D®, Eudragit L-30 D-55®, Eudragit® серии S, например, Eudragit S 12.5®, Eudragit S 12.5P®, Eudragit S100®. Усилители высвобождения не ограничены pH-зависимыми полимерами. С этой целью также можно использовать другие гидрофильные молекулы, быстро растворяющиеся и способствующие вымыванию лекарственной формы, быстро покидающей пористую структуру.

Усилитель высвобождения можно включать в количестве от 10% до 90%, предпочтительно - от 20% до 80%, и наиболее предпочтительно - от 30% до 70% по массе единицы дозирования. Средство можно включать в состав до или после гранулирования. Усилитель высвобождения можно добавлять в состав в виде сухого материала или его можно диспергировать или растворять в подходящем растворителе и диспергировать при гранулировании.

В некоторых вариантах осуществления матрица может включать комбинацию усилителей высвобождения и усилители растворимости. Усилители растворимости могут являться ионными и неионными поверхностно-активными средствами, комплексообразователями, гидрофильными полимеры, модификаторами pH, такими как подкислители и подщелачиватели, а также молекулами, повышающими растворимость труднорастворимого лекарственного средства с помощью "молекулярной ловушки". Можно использовать несколько усилителей растворимости одновременно.

Усилители растворимости могут включать поверхностно-активные средства, такие как докузат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, Tween® и Spans (PEO-модифицированные моноэфиры сорбитана и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана), блок-сополимеры поли(этиленоксид)-полипропиленоксид-поли(этиленоксид) (также известные как PLURONICS™); комплексообразователи, такие как низкомолекулярный поливинилпироллидон и низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза; молекулы, повышающие растворимость с помощью "молекулярной ловушки", такие как циклодекстрины, и модификаторы pH, включая подкислители, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота и соляная кислота; и подщелачиватели, такие как меглумин и гидроксид натрия.

Усилители растворимости, как правило, составляют от 1% до 80% по массе, предпочтительно - от 1% до 60%, более предпочтительно - от 1% до 50% лекарственной формы, и их можно включать множеством способов. Их можно включать в состав до гранулирования в сухой или влажной форме. Их также можно добавлять в состав после гранулирования или иной обработки других материалов. При гранулировании можно распылять солюбилизаторы в виде растворов со связывающим средством или без него.

В некоторых вариантах осуществления состав с замедленным высвобождением содержит полимерную матрицу, которая может обеспечивать высвобождение лекарственного средства после определенного периода времени независимо от pH. Как применяют в настоящем описании, "pH-независимый" определяют как имеющий характеристики (например, растворение), на которые, по существу, не влияет pH. Зачастую pH-независимые полимеры относятся к "изменяющимся во времени" или "зависящим от времени" профилям высвобождения.

Для покрывания активного средства и/или получения полимера для гидрофильной матрицы в указанном выше покрытии с замедленным высвобождением можно использовать pH-независимый полимер. pH-независимый полимер может являться водонерастворимым или водорастворимым. Примеры водонерастворимых pH-независимых полимеров включают, в качестве неограничивающих примеров, нейтральные сложные эфиры метакриловой кислоты с небольшой частью триметиламмониоэтилметакрилат хлорида (например, EUDRAGIT®RS и EUDRAGIT®RL; дисперсии нейтральных сложных эфиров без каких-либо функциональных групп (например, EUDRAGIT® NE30D и EUDRAGIT® NE30); целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ацетат целлюлозы или смеси и другие pH-независимые продукты для покрывания. Примеры водорастворимых pH-независимых полимеров включают простые эфиры гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC); поливинилпирролидон (PVP), метилцеллюлозу, OPADRY®amb, гуаровую камедь, ксантановую камедь, гуммиарабик, гидроксиэтилцеллюлозу и дисперсию сополимера этилакрилата и метилметакрилата или их комбинации.

В одном из вариантов осуществления состав с замедленным высвобождением содержит водонерастворимое водопроницаемое полимерное покрытие или матрицу, содержащую один или несколько водонерастворимых водопроницаемых пленкообразующих полимеров вокруг активной сердцевины. Покрытие может дополнительно включать один или несколько водорастворимых полимеров и/или один или несколько пластификаторов. Водонерастворимое полимерное покрытие содержит барьерное покрытие для высвобождения активных средств в сердцевине, где полимеры категорий с меньшей молекулярной массой (вязкостью) проявляют большие скорости высвобождения по сравнению с категориями с большей вязкостью.

В предпочтительных вариантах осуществления водонерастворимые пленкообразующие полимеры включают один или несколько простых эфиров алкилцеллюлозы, таких как этилцеллюлозы и их смеси (например, этилцеллюлоза категорий PR100, PR45, PR20, PR10 и PR7; ETHOCEL®, Dow).

Примерами водорастворимого полимера являются поливинилпирролидон (POVIDONE®), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления водонерастворимый полимер обладает подходящими свойства (например, свойствами замедленного высвобождения, механическими свойствами и свойствами покрытия) без необходимости использования пластификатора. Например, покрытия, содержащие поливинилацетат (PVA), нейтральные сополимеры сложные эфиры акрилата/метакрилата, такие как коммерчески доступный Eudragit NE30D от Evonik industries, этилцеллюлозу в сочетании с гидроксипропилцеллюлозой, воски и т.д., можно использовать без пластификаторов.

В еще одном варианте осуществления водонерастворимая полимерная матрица дополнительно может включать пластификатор. Необходимое количество пластификатора зависит от свойств пластификатора, свойств водонерастворимого полимера и конечных желаемых свойств покрытия. Подходящие уровни пластификатора находятся в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 20%, от приблизительно 3% до приблизительно 20%, от приблизительно 3% до приблизительно 5%, от приблизительно 7% до приблизительно 10%, от приблизительно 12% до приблизительно 15%, от приблизительно 17% до приблизительно 20%, или приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15% или приблизительно 20% по массе относительно общей массы покрытия, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.

Примеры пластификаторов включают, в качестве неограничивающих примеров, триацетин, ацетилированный моноглицерид, масла (касторовое масло гидрогенизированное касторовое масло, рапсовое масло, сезамовое масло, оливковое масло и т.д.); цитратные сложные эфиры, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтри-n-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, диоктилфталат, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, диэтилсебацинат, дибутилсебацинат, глицеролтрибутират, замещенные триглицериды и глицериды, моноацетилированные и диацетилированные глицериды (например, MYVACET® 9-45), глицерилмоностеарат, глицеринтрибутират, полисорбат 80, полиэтиленгликоль (такой как PEG-4000, PEG-400), пропиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилфумарат, диэтилмалонат, дибутилсукцинат, жирные кислоты, глицерин, сорбит, диэтилмалеат, диэтилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат и их смеси. Пластификатор могут иметь свойства поверхностно-активного вещества таким образом, что он может служить в качестве модификатора высвобождения. Например, можно использовать неионные детергенты, такие как Brij 58 (цетиловый простой эфир полиоксиэтилена (20)) и т.п.

Пластификаторы могут являться органическими растворителями с высокой точкой кипения, используемыми для придания гибкости в ином случае твердым или хрупким полимерным материалам, и они могут влиять на профиль высвобождения активных средств. Как правило, пластификаторы вызывают снижение когезионных межмолекулярных сил вдоль полимерных цепей, что приводит к различным изменениям свойств полимера, включая снижение прочности при растяжении, повышение растяжимости и снижение температуры стеклования или пластикации полимера. Количество и выбор пластификатора может влиять, например, на твердость таблетки и даже может влиять на ее растворение или распадаемость, а также на ее физическую и химическую стабильность. Конкретные пластификаторы могут повышать эластичность и/или пластичность покрытия, таким образом, снижая хрупкость покрытия.

В другом варианте осуществления состав с замедленным высвобождением содержит комбинацию по меньшей мере двух гелеобразующих полимеров, включая по меньшей мере один неионный гелеобразующий полимер и/или по меньшей мере один анионный гелеобразующий полимер. Гель, образуемый комбинацией гелеобразующих полимеров, обеспечивает контролируемое высвобождение таким образом, что при приеме состава и приведении его в контакт с жидкостями в желудочно-кишечном тракте ближайшие к поверхности полимеры гидратируются с образованием гелевого слоя. По причине высокой вязкости вязкий слой растворяется только постепенно, подвергая этому же процессу находящийся под ним материал. Таким образом, масса растворяется медленно, таким образом, медленно высвобождая активный ингредиент в жидкости в желудочно-кишечном тракте. Комбинирование по меньшей мере двух гелеобразующих полимеров позволяет воздействовать на свойства получаемого геля, такие как вязкость, для получения желаемого проф