Антитела человека к pcsk9 для применения в способах лечения конкретных групп индивидуумов

Антитела человека к pcsk9 для применения в способах лечения конкретных групп индивидуумов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний или состояний, в которые вовлечена экспрессия или активность конвертазы пробелков типа субтилизина/кексина 9 (PCSK9), путем введения специфичных к PCSK9 антител или их антигенсвязывающих фрагментов и, предпочтительно, путем дополнительного введения ингибитора 3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA-редуктазы (HMG-CoA-редуктаза). Кроме того, настоящее изобретение относится к специфичным к PCSK9 антителам или их антигенсвязывающим фрагментам (предпочтительно, в комбинации с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы) для применения при лечении заболеваний или состояний, в которые вовлечена экспрессия или активность PCSK9.

Также настоящее изобретение относится к изделиям, содержащим упаковочный материал, специфичные к PCSK9 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, и ярлык или вкладыш в упаковку, на которых указано, какие группы пациентов можно лечить указанными антителами или фрагментами, какие группы пациентов нельзя лечить указанными антителами или фрагментами и какой режим дозирования следует использовать.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам исследования эффективности специфичных к PCSK9 антител или их антигенсвязывающих фрагментов для лечения определенных заболеваний или состояний и для лечения конкретных подгрупп пациентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина 9 (PCSK9) представляет собой конвертазу пробелков, относящуюся к подсемейству протеазы K семейства секреторных субтилаз. Кодируемый белок синтезируется в качестве растворимого зимогена, который претерпевает аутокаталитический внутримолекулярный процессинг в эндоплазматической сети. Данные указывают на то, что PCSK9 увеличивает уровень холестерина LDL путем стимуляции деградации рецептора LDL, который опосредует эндоцитоз LDL в печени - основной путь выведения LDL из кровотока. Структура белка PCSK9 указывает на то, что он имеет сигнальную последовательность, за которой следует продомен, каталитический домен который содержит консервативную триаду остатков (D186, H226 и S386), и C-концевой домен. Он синтезируется в качестве растворимого предшественника размером 74 кДа, который претерпевает аутокаталитическое расщепление в ER с образованием продомена размером 14 кДа и каталитического фрагмента размером 60 кДа. Было показано, что аутокаталитическая активность требуется для секреции. После расщепления продомен остается прочно связанным с каталитическим доменом.

Антитела к PCSK9 описаны, например, в WO 2008/057457, WO 2008/057458, WO 2008/057459, WO 2008/063382, WO 2008/125623, и US 2008/0008697. Антитела против PCSK9, которые особенно пригодны для применения на практике настоящего изобретения, описаны в US 2010/0166768 A1, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Статины относятся к наиболее широко используемым лекарственным средствам в мире. Хотя статины, как правило, проявляют превосходный профиль безопасности, желательно далее оптимизировать профиль безопасности путем снижения уже низкого уровня нежелательных побочных эффектов (таких как миопатия).

Несмотря на широкую доступность средств, снижающих уровень липидов, таких как статины, приблизительно 30% всех взрослых пациентов, которых лечили от гиперхолестеринемии в США между 1999 и 2006 годами, не достигали их рекомендованных целевых уровней LDL-С. Причины этого включают плохое соблюдение терапии, устойчивость/непереносимость лекарственных средств и положительную взаимосвязь между частотой неблагоприятных явлений и увеличением дозировки. Более того, поскольку наиболее эффективные средства, снижающие уровень липидов, могут снизить уровни LDL-С только на вплоть до 55%, частота достижения заданных уровней у пациентов, у которых требуется значительное снижение LDL-C, таких как пациенты с семейной гиперхолестеринемией, часто является значительно более низкой, чем можно ожидать. Таким образом, требуются более эффективные средства, снижающие уровень липидов, и режимы лечения для повышения частоты достижения заданных уровней у этих пациентов.

Совершенно неожиданно, авторы изобретения по настоящему изобретению открыли, что введение антител против PCSK9 или их фрагментов увеличивает активность статинов в отношении снижения уровней LDL-холестерина при введении в конкретных режимах дозирования и/или конкретным группам пациентов.

Таким образом, совместное введение антител против PCSK9 или их фрагментов увеличивает эффективность терапии статинами и позволяет снизить дозировку статинов, тем самым, снижая нежелательные побочные эффекты.

Более того, авторы настоящего изобретения открыли, что конкретные режимы дозирования антител против PCSK9 и/или статинов лучше подходят для снижения уровней LDL-холестерина, чем другие. Авторы изобретения также открыли, что для некоторых подгрупп пациентов более полезно, чем для других, лечение антителами против PCSK9 или их фрагментами и/или статинами. Кроме того, авторы изобретения открыли, что лечение антителами против PCSK9 или их фрагментами и/или статинами противопоказано некоторым подгруппам пациентов.

В представленном выше обзоре не обязательно описаны все проблемы, решаемые настоящим изобретением.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9, включающему:

введение терапевтического количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), индивидууму, нуждающемуся в этом, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозировке в диапазоне от 5 мг до 500 мг, и

введение терапевтического количества ингибитора HMG-CoA-редуктазы указанному индивидууму, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы вводят в дозировке в диапазоне от 0,05 мг до 100 мг.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), для применения при лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9,

где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначено для введения в дозировке в диапазоне от 5 мг до 500 мг,

где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, кроме того, предназначено для введения в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы в дозировке в диапазоне от 0,05 мг до 100 мг.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему: (a) упаковочный материал; (b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9; и (c) ярлык или вкладыш в упаковку, находящийся в упаковочном материале, на котором указано, что пациентов, которым проводят лечение указанным антителом или антигенсвязывающим фрагментом, можно лечить от заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему: (a) упаковочный материал; (b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9; и (c) ярлык или вкладыш в упаковку, находящийся в упаковочном материале, на котором указана информация о лечении антителом или его антигенсвязывающим фрагментом совместно с применением статина.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему (a) упаковочный материал; (b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9; и (c) ярлык или вкладыш в упаковку, на котором указано, что лечение антителом или его антигенсвязывающим фрагментом вместе со статином противопоказано для пациентов, относящихся к одной или нескольким из следующих групп: (i) курильщики; (ii) лица в возрасте 70 лет и старше; (iii) лица, страдающие гипертензией; (iv) беременные женщины; (v) женщины, пытающиеся забеременеть; (vi) женщины, кормящие грудью; (vii) лица, которые имеют или когда-либо имели заболевание, поражающее печень; (viii) лица, которые имели какие-либо необъясненные аномальные показатели функции печени в тестах крови; (ix) лица, которые употребляют чрезмерные количества спиртных напитков; (x) лица, имеющие проблемы с почками; (xi) лица, страдающие гипотиреозом; (xii) лица, страдающие мышечными нарушениями; (xiii) лица, ранее сталкивавшиеся с мышечными проблемами в ходе лечения снижающей уровень липидов терапией; (xiv) лица, имеющие серьезные проблемы с дыханием; (xv) лица, принимающие одно или несколько из следующих лекарственных средств: лекарственные средства, изменяющие работу иммунной системы (например, циклоспорин или антигистамины), антибиотики или противогрибковые средства (например, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, рифампицин, фусидовая кислота), лекарственные средства, регулирующие уровень липидов (например, гемфиброзил, колестипол), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем), лекарственные средства, регулирующие сердечный ритм (дигоксин, амиодарон), ингибиторы протеаз, используемые при лечении ВИЧ (например, нельфинавир), варфарин, пероральные контрацептивы, антациды или зверобой; или (xvi) лица, выпивающие более 0,1 л грейпфрутового сока в сутки; (xvii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) более 40; (xviii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) менее 18; (xix) лица, страдающие диабетом 1 типа или диабетом 2 типа; (xx) лица, положительные по гепатиту B или гепатиту C; или (xxi) лица, имеющие известную чувствительность к лекарственным средствам на основе моноклональных антител.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу исследования эффективности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9, для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанный способ включает:

лечение выбранной группы пациентов указанным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, где каждый пациент в указанной группе имеет уровень холестерина LDL (LDL-C) более 100 мг/дл; и

определение эффективности указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента путем определения уровня LDL-C в группе пациентов до и после введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где снижение уровня LDL-C по меньшей мере на 25% относительно уровня до введения дозы по меньшей мере у 75% группы пациентов указывает на то, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является эффективным для лечения указанного заболевания или состояния в указанной группе пациентов.

В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу исследования эффективности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9, для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанный способ включает:

определение эффективности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое используют для лечения выбранной группы пациентов указанным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, где каждый пациент в указанной группе имеет уровень холестерина LDL (LDL-C) более 100 мг/дл, путем определения уровня LDL-C в группе пациентов до и после введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где снижение уровня LDL-C по меньшей мере на 25% относительно уровня до введения дозы по меньшей мере у 75% группы пациентов указывает на то, что указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является эффективным для лечения указанного заболевания или состояния в указанной группе пациентов.

В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывают hPCSK9 (см. раздел "Предпочтительные антитела для применения настоящего изобретения на практике") и ярлык, причем указанный ярлык содержит напечатанное сообщение, которое информирует пациента, что лечение антителом вместе со статином показано при одном или нескольких показаниях, выбранных из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

В девятом аспекте настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9 (см. раздел "Предпочтительные антитела для применения настоящего изобретения на практике") и ярлык, причем указанный ярлык содержит напечатанное сообщение, которое информирует пациента, что лечение антителом вместе со статином противопоказано для пациентов, относящихся к одной или нескольким из следующих групп: (i) курильщики; (ii) лица в возрасте 70 лет и старше; (iii) лица, страдающие гипертензией; (iv) беременные женщины; (v) женщины, пытающиеся забеременеть; (vi) женщины, кормящие грудью; (vii) лица, которые имеют или когда-либо имели заболевание, поражающее печень; (viii) лица, которые имели какие-либо необъясненные аномальные показатели функции печени в тестах крови; (ix) лица, которые употребляют чрезмерные количества спиртных напитков; (x) лица, имеющие проблемы с почками; (xi) лица, страдающие гипотиреозом; (xii) лица, страдающие мышечными нарушениями; (xiii) лица, ранее сталкивавшиеся с мышечными проблемами в ходе лечения снижающей уровень липидов терапией; (xiv) лица, имеющие серьезные проблемы с дыханием; (xv) лица, принимающие одно или несколько из следующих лекарственных средств: лекарственные средства, изменяющие работу иммунной системы (например, циклоспорин или антигистамины), антибиотики или противогрибковые средства (например, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, рифампицин, фусидовая кислота), лекарственные средства, регулирующие уровень липидов (например, гемфиброзил, колестипол), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем), лекарственные средства, регулирующие сердечный ритм (дигоксин, амиодарон), ингибиторы протеаз, используемые при лечении ВИЧ (например, нельфинавир), варфарин, пероральные контрацептивы, антациды или зверобой; или (xvi) лица, выпивающие более 0,1 л грейпфрутового сока в сутки; (xvii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) более 40; (xviii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) менее 18; (xix) лица, страдающие диабетом 1 типа или диабетом 2 типа; (xx) лица, положительные по гепатиту B или гепатиту C; или (xxi) лица, имеющие известную чувствительность к лекарственным средствам на основе моноклональных антител.

В десятом аспекте настоящее изобретение относится к способу регуляции уровня LDL в крови, включающему:

введение терапевтического количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9) индивидууму, нуждающемуся в этом, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозировке в диапазоне от 5 мг до 500 мг, и

введение терапевтического количества ингибитора HMG-CoA-редуктазы указанному индивидууму, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы вводят в дозировке в диапазоне от 0,05 мг до 100 мг.

В одиннадцатом аспекте настоящее изобретение относится к способу предупреждения эффектов (постоянно) увеличенного уровня LDL в крови, включающему:

введение терапевтического количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), индивидууму, нуждающемуся в этом, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дозировке в диапазоне от 5 мг до 500 мг, и

введение терапевтического количества ингибитора HMG-CoA-редуктазы указанному индивидууму, где ингибитор HMG-CoA-редуктазы вводят в дозировке в диапазоне от 0,05 мг до 100 мг.

В двенадцатом аспекте настоящее изобретение относится к способу определения того, пригодно ли фармацевтическое соединение для смягчения, улучшения, ингибирования или предупреждения заболевания или состояния, в которое вовлечена активность или экспрессия PCSK9, включающему: (a) введение индивидууму соединения, которое специфично связывается с PCSK9, предпочтительно, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфично связывающегося с PCSK9, и (b) определение того, какая часть PCSK9 в крови связана с соединением согласно (a).

В тринадцатом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9, включающему

введение терапевтического количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9) индивидууму, нуждающемуся в этом,

где индивидуум, нуждающийся в этом, относится к одной или нескольким из следующих групп индивидуумов: (i) индивидуумы с уровнем холестерина LDL (LDL-C) в сыворотке по меньшей мере 100 мг/дл; (ii) индивидуумы, имеющие уровень HDL-C в сыворотке менее 40 мг/дл; (iii) индивидуумы, имеющие уровень холестерина в сыворотке по меньшей мере 200 мг/дл; (iv) индивидуумы, имеющие уровень триацилглицерина в сыворотке по меньшей мере 150 мг/дл, где указанный уровень триацилглицерина определяют натощак после голодания в течение по меньшей мере 8 часов; (v) индивидуумы в возрасте по меньшей мере 35 лет; (vi) индивидуумы моложе 75 лет; (vii) индивидуумы, имеющие BMI 25 или более; (viii) мужчины; (ix) женщины; (x) индивидуумы, у которых введение указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению уровня LDL-C в сыворотке по меньшей мере на 30 мг/дл относительно уровня до введения дозы; или (xi) индивидуумы, у которых введение указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению уровня LDL-C в сыворотке по меньшей мере на 20% относительно уровня до введения дозы.

В четырнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9, включающему

введение терапевтического количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), индивидууму, нуждающемуся в этом,

где индивидуум, нуждающийся в этом, не относится к одной или нескольким из следующих групп индивидуумов: (i) курильщики; (ii) лица в возрасте 70 лет и старше; (iii) лица, страдающие гипертензией; (iv) беременные женщины; (v) женщины, пытающиеся забеременеть; (vi) женщины, кормящие грудью; (vii) лица, которые имеют или когда-либо имели заболевание, поражающее печень; (viii) лица, которые имели какие-либо необъясненные аномальные показатели функции печени в тестах крови; (ix) лица, которые употребляют чрезмерные количества спиртных напитков; (x) лица, имеющие проблемы с почками; (xi) лица, страдающие гипотиреозом; (xii) лица, страдающие мышечными нарушениями; (xiii) лица, ранее сталкивавшиеся с мышечными проблемами в ходе лечения снижающей уровень липидов терапией; (xiv) лица, имеющие серьезные проблемы с дыханием; (xv) лица, принимающие одно или несколько из следующих лекарственных средств: лекарственные средства, изменяющие работу иммунной системы (например, циклоспорин или антигистамины), антибиотики или противогрибковые средства (например, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, рифампицин, фусидовая кислота), лекарственные средства, регулирующие уровень липидов (например, гемфиброзил, колестипол), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем), лекарственные средства, регулирующие сердечный ритм (дигоксин, амиодарон), ингибиторы протеаз, используемые при лечении ВИЧ (например, нельфинавир), варфарин, пероральные контрацептивы, антациды или зверобой; или (xvi) лица, выпивающие более 0,1 л грейпфрутового сока в сутки; (xvii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) более 40; (xviii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) менее 18; (xix) лица, страдающие диабетом 1 типа или диабетом 2 типа; (xx) лица, положительные по гепатиту B или гепатиту C; или (xxi) лица, имеющие известную чувствительность к лекарственным средствам на основе моноклональных антител.

В пятнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), где антитело характеризуется одним или несколькими из следующих признаков при введении индивидууму, предпочтительно, человеку или не являющемуся человеком млекопитающему:

1. Снижение уровней липопротеинов низкой плотности (LDL-C) на по меньшей мере от приблизительно 25% до приблизительно 40% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 14 суток, где устойчивое снижение составляет, предпочтительно, по меньшей мере 25% и, более предпочтительно, по меньшей мере 30% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе от приблизительно 40 до приблизительно 60 мг, предпочтительно, от приблизительно 45 до приблизительно 55 мг и, более предпочтительно, от приблизительно 50 мг в режиме введения раз в две недели (через неделю, E2W).

2. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (LDL-C) на по меньшей мере от приблизительно 50% до приблизительно 65% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 14 суток, где устойчивое снижение составляет, предпочтительно, по меньшей мере 40% и, более предпочтительно, по меньшей мере 45% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе от приблизительно 100 мг E2W.

3. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (LDL-C) на по меньшей мере от приблизительно 60% до по меньшей мере приблизительно 75% [например, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 65%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 75%] относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 14 суток, где устойчивое снижение составляет, предпочтительно, по меньшей мере 55% и, более предпочтительно, по меньшей мере 60% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе приблизительно 150 мг E2W.

4. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (LDL-C) на по меньшей мере от приблизительно 40% до приблизительно 75% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 28 суток, где устойчивое снижение составляет, предпочтительно, по меньшей мере 35% и, более предпочтительно, по меньшей мере 40% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе приблизительно 200 мг E4W.

5. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (LDL-C) на по меньшей мере от приблизительно 50% до приблизительно 75% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 28 суток, где устойчивое снижение составляет, предпочтительно, по меньшей мере 40% и, более предпочтительно, по меньшей мере 45% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе приблизительно 300 мг E4W.

6. Увеличение уровня холестерина HDL в сыворотке по меньшей мере на 2%, по меньшей мере на 2,5%, по меньшей мере на 3%, по меньшей мере на 3,5%, по меньшей мере на 4%, по меньшей мере на 4,5%, по меньшей мере на 5% или по меньшей мере на 5,5% относительно уровня до введения дозы, в частности, при введении в дозе приблизительно 150 мг E2W.

7. Снижение уровня общего холестерина в сыворотке на по меньшей мере от приблизительно 25% до приблизительно 35% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 24 суток.

8. Снижение уровня общего холестерина в сыворотке на по меньшей мере от приблизительно 65% до приблизительно 80% относительно уровня до введения дозы с устойчивым снижением на протяжении периода по меньшей мере 24 суток.

9. Снижение уровней триглицеридов в сыворотке на по меньшей мере от приблизительно 25% до приблизительно 40% относительно уровня до введения дозы.

10. Небольшой или отсутствие поддающегося измерению эффекта на функцию печени, при определении по результатам измерения ALT и AST.

11. Небольшой или отсутствие поддающегося измерению эффекта на уровни тропонина.

12. Увеличение одного или нескольких из: уровни общего холестерина, уровни ApoB, уровни С не HDL, соотношение Apo-B/ApoA-1.

В шестнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), для применения при лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначено для введения в дозе приблизительно от 50 до 500 мг.

В семнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), для применения при лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9,

где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначено для введения индивидууму, относящемуся по меньшей мере к одной из следующих групп индивидуумов: (i) индивидуумы с уровнем холестерина LDL (LDL-C) в сыворотке по меньшей мере 100 мг/дл (т.е. по меньшей мере 2,6 ммоль/л) или по меньшей мере 115 мг/дл (т.е. по меньшей мере 3,0 ммоль/л); (ii) индивидуумы, имеющие уровень HDL-C в сыворотке менее 40 мг/дл; (iii) индивидуумы, имеющие уровень холестерина в сыворотке по меньшей мере 200 мг/дл; (iv) индивидуумы, имеющие уровень триацилглицерина в сыворотке по меньшей мере 150 мг/дл, где указанный уровень триацилглицеринов определяют натощак после голодания в течение по меньшей мере 8 часов; (v) индивидуумы в возрасте по меньшей мере 18, 24 или 35 лет; (vi) индивидуумы в возрасте 75 лет или моложе; (vii) индивидуумы, имеющие BMI 25 или более или 30 или более; (viii) мужчины; (ix) женщины; (x) индивидуумы, у которых введение указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению уровня LDL-C в сыворотке по меньшей мере на 30 мг/дл, по меньшей мере 40 мг/дл, по меньшей мере 45 мг/дл или по меньшей мере 50 мг/дл относительно уровня до введения дозы (особенно после лечения в течение 12 недель); или (xi) индивидуумы, у которых введение указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению уровня LDL-C в сыворотке по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65% или по меньшей мере на 70% относительно уровня до введения дозы, особенно после лечения в течение 12 недель).

В восемнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывает hPCSK9 (конвертаза пробелков типа субтилизина/кексина человека 9), для применения при лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9,

где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент предназначено для введения индивидууму, который не относится к одной или нескольким из следующих групп индивидуумов: (i) курильщики; (ii) лица в возрасте 70 лет и старше; (iii) лица, страдающие гипертензией; (iv) беременные женщины; (v) женщины, пытающиеся забеременеть; (vi) женщины, кормящие грудью; (vii) лица, которые имеют или когда-либо имели заболевание, поражающее печень; (viii) лица, которые имели какие-либо необъясненные аномальные показатели функции печени в тестах крови; (ix) лица, которые употребляют чрезмерные количества спиртных напитков; (x) лица, имеющие проблемы с почками; (xi) лица, страдающие гипотиреозом; (xii) лица, страдающие мышечными нарушениями; (xiii) лица, ранее сталкивавшиеся с мышечными проблемами в ходе лечения снижающей уровень липидов терапией; (xiv) лица, имеющие серьезные проблемы с дыханием; (xv) лица, принимающие одно или несколько из следующих лекарственных средств: лекарственные средства, изменяющие работу иммунной системы (например, циклоспорин или антигистамины), антибиотики или противогрибковые средства (например, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, рифампицин, фусидовая кислота), лекарственные средства, регулирующие уровень липидов (например, гемфиброзил, колестипол), блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем), лекарственные средства, регулирующие сердечный ритм (дигоксин, амиодарон), ингибиторы протеаз, используемые при лечении ВИЧ (например, нельфинавир), варфарин, пероральные контрацептивы, антациды или зверобой; или (xvi) лица, выпивающие более 0,1 л грейпфрутового сока в сутки; (xvii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) более 40; (xviii) лица, имеющие индекс массы тела (BMI) менее 18; (xix) лица, страдающие диабетом 1 типа или диабетом 2 типа; (xx) лица, положительные по гепатиту B или гепатиту C; или (xxi) лица, имеющие известную чувствительность к лекарственным средствам на основе моноклональных антител.

В девятнадцатом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в соответствии с настоящим изобретением, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

В двадцатом аспекте настоящее изобретение относится к раствору для инъекций, описанному в настоящем описании, содержащему антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, и, предпочтительно, содержащему от приблизительно 40 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, например, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг или приблизительно 200 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента на объем 1 мл.

В двадцать первом аспекте настоящее изобретение относится к сухому составу, как описано в настоящем описании, содержащему антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению, и, предпочтительно, содержащему от приблизительно 40 мг до приблизительно 500 мг, от 50 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 400, от приблизительно 50 до приблизительно 300, например, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 500 мг и, более предпочтительно, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг и, еще более предпочтительно, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента на дозу.

В двадцать втором аспекте настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, находящемуся в одной из фармацевтических композиций согласно девятнадцатому аспекту.

В двадцать третьем аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей антитело, его антигенсвязывающий фрагмент или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

В двадцать четвертом аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, жидкий состав по настоящему изобретению или сухой состав по настоящему изобретению, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению или одну или несколько лекарственной форм по настоящему изобретению и контейнер или упаковку.

В двадцать пятом аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему: (a) упаковочный материал; (b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9; и (c) ярлык или вкладыш в упаковку, находящийся в упаковочном материале, на котором указано, что пациентов, которым проводят лечение указанным антителом или антигенсвязывающим фрагментом, можно лечить от заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, и, кроме того, указано, что можно лечить индивидуумов, относящихся к одной или нескольким группам индивидуумов, как указано в тринадцатом аспекте.

В двадцать шестом аспекте настоящее изобретение относится к изделию, содержащему: (a) упаковочный материал; (b) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывает hPCSK9; и (c) ярлык или вкладыш в упаковку, находящийся в упаковочном материале, на котором указано, что пациентов, которым проводят лечение указанным антителом или антигенсвязывающим фрагментом, можно лечить от заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, и, кроме того, указано, что лечение пациентов указанным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом противопоказано для пациентов, относящихся к одной или нескольким группам индивидуумов, как указано в четырнадцатом аспекте.

В двадцать седьмом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или антителу или его антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению, таким как в соответствии с пятнадцатым или девятнадцатым аспектом настоящего изобретения, для применения при лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена экспрессия или активность PCSK9.

В двадцать восьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, например, в соответствии с девятнадцатым аспектом, включающему смешение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и необязательно ингибитора HMG-CoA-редуктазы с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами или носителями.

В двадцать девятом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения лекарственной формы по настоящему изобретению, включающему отмеривание количества фармацевтической композиции, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, жидкого состава или сухого состава в соответствии с настоящим изобретением, включающих одну или нескольких доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и необязательно ингибитора HMG-CoA-редуктазы, и преобразование их в физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных дозировок для введения человеку и/или животному.

В тридцатом аспекте настоящее изобретение относится к способу получению или сборки изделия по настоящему изобретению, включающему упаковывание фармацевтической композиции, антитела, жидкого состава, сухого состава или одной или нескольких лекарственных форм по настоящему изобретению в контейнер, необязательно вместе с одним или несколькими из следующих: ярлык, инструкции по применению, устройство для применения.

В тридцать первом аспекте настоящее изобретение относится к способу исследования эффективности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое специфично связывает hPCSK9, для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанный способ включает:

лечение выбранной группы пациентов указанным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, где каждый пациент в указанной группе имеет уровень холестерина LDL (LDL-C) более 100 мг/дл; и

определение эффективности указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента путем определения уровня LDL-C в группе пациентов до и после введения указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где снижение уровня LDL-C по меньшей мере на 25% относительно уровня до введения дозы по меньшей мере у 75% группы пациентов указывает на то, что указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является эффективным для лечения указанного заболевания или состояния в указанной группе пациентов;

где каждый пациент относится к одной или нескольким группам индивиду