Аэрозольные фторхинолоны и их применения

Аэрозольные фторхинолоны и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/682530, зарегистрированной 05/18/2005, предварительной заявки на патент США 60/696160, зарегистрированной 07/01/2005 и предварительной заявки на патент США 60/773300, зарегистрированной 02/13/2006, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описание предшествующего уровня техники

В течение последнего полувека антибиотики являлись эффективными средствами для лечения инфекционных заболеваний. Со времени создания противомикробной терапии до конца 1980-х, большинство бактериальных инфекций у пациентов в развивающихся странах можно было контролировать, за исключением случаев, когда инфекция имела место в органе или в среде, куда антибиотики было сложно доставить или они были неэффективны, таких как бактериальные инфекции кровеносной системы у пациентов с сепсисом или бактериальные инфекции в легких при кистозном фиброзе. Однако, даже в случае обычных инфекций, в ответ на усиленное применение противомикробных средств получили широкое распространение множественные механизмы устойчивости, которые представляют опасность при клиническом применении даже наиболее агрессивной антибактериальной терапии. Увеличение числа штаммов, устойчивых к противомикробным средствам, стало весьма обычным делом в большинстве больниц и центров медико-санитарной помощи. Последствия роста числа устойчивых штаммов включают повышенную заболеваемость и смертность, более продолжительный период госпитализации пациентов и увеличение стоимости лечения.

Бактерии выработали различные механизмы для преодоления действия противомикробных средств. Данные механизмы устойчивости могут быть специфическими по отношению к молекуле или семейству противомикробных средств или могут быть неспецифическими и лежать в основе устойчивости к неродственным противомикробным средствам. У одного бактериального штамма могут существовать несколько механизмов устойчивости, и данные механизмы могут действовать независимо или они могут действовать синергично для преодоления действия противомикробного средства или сочетания противомикробных средств. Специфические механизмы включают разрушение лекарственного средства, инактивацию лекарственного средства посредством ферментативной модификации и изменение мишени для лекарственного средства. Существуют, однако, более общие механизмы лекарственной устойчивости, при которых доступ противомикробного средства к мишени предотвращается или снижается путем уменьшения переноса противомикробного средства в клетку или путем увеличения выведения лекарственного средства из клетки в окружающую среду. Оба механизма способны снижать концентрацию лекарственного средства в участке-мишени и позволяют бактериям выживать в присутствии одного или большего количества противомикробных средств, которые иначе бы ингибировали или лизировали бактериальные клетки. Некоторые бактерии используют оба механизма, сочетая низкую проницаемость клеточной стенки (включая мембраны) с активным выведением противомикробных средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные варианты осуществления изобретения относятся к композициям и способам для оптимальной противомикробной активности для лечения инфекций дыхательных путей и легких у людей и субъектов ветеринарной помощи с применением кратковременного быстрого аэрозольного введения и посредством доставки лекарственного средства в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани. В частности, в некоторых вариантах осуществления концентрированные дозы веществ из фторхинолонового класса антибиотиков доставляют, для получения максимальных концентраций активного лекарственного средства, к дыхательным, легочным и другим не-пероральным локальным участкам, включая, но не ограничиваясь, следующими: кожа, прямая кишка, влагалище, уретра, мочевой пузырь, глаз и ухо. Поскольку, как известно, различные лекарственные средства проявляют различные противомикробные эффекты в зависимости от дозы, формы, концентрации и схемы доставки, некоторые варианты осуществления относятся к конкретным препаратам и параметрам доставки, которые обеспечивают противомикробные эффекты, являющиеся терапевтически значимыми. Настоящее изобретение включает, не ограничиваясь ими, конкретные фторхинолоновые антибиотики, такие как левофлоксацин, полученные в форме, допускающей аэрозольное введение, соответствущее конкретным концентрациям и критериям противомикробного средства, необходимым для лечения пациентов с разными бактериальными инфекциями. Данные препараты и способы применимы с коммерчески доступными ингаляторами для одной или более товарно-рыночных возможностей для аэрозольных терапевтических средств.

Аэрозольное введение непосредственно в носовую полость, дыхательные пути и легочные отделы путем интраназальной или пероральной ингаляции позволяет осуществлять доставку лекарственного средства в высокой концентрации к очагу респираторной инфекции с меньшим риском вне-респираторной токсичности, связанной с не-респираторным способом доставки лекарственного средства. Более того, прямое введение в очаг инфекции допускает очень высокие локальные уровни лекарственного средства, свойство, делающее возможным поражающий эффект по принципу «быстрое введение, высокая концентрация, локальное воздействие», специфичный для данного класса антибиотиков. Соответственно, поскольку противомикробный эффект конкретного соединения антибиотика и терапевтической композиции варьирует в зависимости от препарата и параметров доставки, можно разработать новые композиции и способы доставки для существующих лекарственных соединений, для которых меняют рецептуру и вводят при помощи новых методов доставки. Благодаря данному открытию, способы лечения других местных инфекций могут также получить преимущества в виде высокой концентрации, прямого воздействия фторхинолона на инфицированную кожу, прямую кишку, влагалище, уретру, мочевой пузырь, глаз и ухо.

Члены фторхинолонового класса лекарственных средств обладают уникальными фармакологическими свойствами, включая биодоступность (F), среднее время абсорбции (MAT) из легких, максимальные концентрации лекарственного средства в жидкости эпителиальной выстилки, жидкости бронхиального лаважа, мокроте и/или легочной ткани (Cmax) после аэрозольного введения, время удержания в легких, площадь под кривой (AUC), минимальные ингибирующие концентрации (MIC) антибиотика, необходимые для проявления антибактериальной активности, соотношение AUC/MIC, а также местную и системную безопасность. Особенностью настоящего изобретения является применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани (ELF, мокрота, BAL, ткань) аэрозольным способом доставки для лечения бактериальной инфекции у животных и людей.

Кроме клинических и фармакологических требований, предъявляемых к любой композиции, предназначенной для терапевтического введения, следует также учитывать многие физико-химические особенности, уникальные для лекарственного соединения. Они включают, но не ограничиваются следующими: растворимость в воде, вязкость, коэффициент распределения (LogP), предполагаемую стабильность в составе различных препаратов, осмоляльность, поверхностное натяжение, pH, pKa, pKb, скорость разложения, просачиваемость в мокроту, связывание с мокротой/инактивацию, вкус, раздражающее действие на горло и острую переносимость.

Другие факторы, которые следует учитывать при разработке формы продукта, включают физико-химические свойства и антибактериальную активность фторхинолона, симптомы болезни, клиническую приемлемость и приверженность пациента к лечению. В качестве неограничивающего примера, при желании аэрозольный фторхинолоновый продукт может существовать в форме простой жидкости (например, растворимый фторхинолон с не-инкапсулирующими растворимыми наполнителями/солями), сложной жидкости (например, фторхинолон, инкапсулированный или образующий комплексы с растворимыми наполнителями, такими как липиды, липосомы, циклодекстрины, микроинкапсуляции и эмульсии), сложной суспензии (например, фторхинолон сам по себе как малорастворимая устойчивая наносуспензия, комплексы со-кристаллов/со-преципитатов и смеси с малорастворимыми липидами, такие, как твердолипидные наночастицы), или сухого порошка (сухой порошок фторхинолона сам по себе или в высушенном распылением комплексе со-кристаллов/со-преципитатов или смеси с малорастворимыми наполнителями/солями или легкорастворимыми смесями, такими как лактоза).

Наряду с формой продукта следует учитывать и упаковку. В качестве неограничивающего примера, принципы для упаковки включают свойственную продукту стабильность, необходимость лиофилизации для обеспечения стабильности, выбор устройства (например, жидкостной распылитель, порошковый ингалятор, ингалятор-дозатор), и форму упаковки (например, простой жидкий или сложный жидкий препарат во флаконе в виде жидкости или лиофилизата, который следует растворять предварительно или во время внесения в устройство; сложные суспензионные препараты во флаконе в виде жидкости или лиофилизата с растворимым компонентом солью/наполнителем или без него, которые следует растворять предварительно или во время внесения в устройство, или раздельная упаковка жидких и твердых компонентов; порошковые препараты во флаконе, капсуле или блистерной упаковке; и другие препараты, упакованные как легкорастворимые или малорастворимые твердые вещества в отдельных контейнерах сами по себе или вместе с легкорастворимыми или малорастворимыми твердыми веществами. Каждое отдельно упакованное вещество будет изготовлено так, чтобы смешивать его предварительно или во время внесения в устройство доставки.

В некоторых аспектах, настоящее изобретение относится к аэрозольной или местной доставке фторхинолоновых противомикробных средств, таких как левофлоксацин. Левофлоксацин обладает подходящими характеристиками растворимости, позволяющими вводить клинически необходимые количества фторхинолона в виде аэрозоля (например, путем жидкостного распыления, порошкового распыления или дозаторного введения) или местно (например, водная суспензия, масляный препарат и тому подобное или как капельное вливание, опрыскивание, суппозиторий, мазь или протирание или тому подобное) и может быть использован в способах для экстренной или профилактической медицинской помощи инфицированным позвоночным животным, например, с бактериальной инфекцией, или субъектам при риске заражения.

Другие включают: офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин, тосуфлоксацин, пазуфлоксацин, руфлоксацин, флероксацин, балофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, клинафлоксацин, грепафлоксацин, ситафлоксацин, марбофлоксацин, орбифлоксацин, сарафлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, энрофлоксацин, гареноксацин, прулифлоксацин, оламуфлоксацин, DX-619, TG-873870 и DW-276.

В предпочтительном варианте осуществления данным способом лечат бактериальную инфекцию у субъекта, применяя концентрированный аэрозольный левофлоксацина, введенный субъекту, инфицированному патогенными бактериями в легких.

Терапевтический способ может также включать диагностический этап, такой как выявление пациента, инфицированного определенными патогенными бактериями или устойчивыми бактериями. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает выявление пациента, зараженного бактериями, которые способны развивать устойчивость к фторхинолоновым противомикробным средствам. В некоторых вариантах осуществления доставленного количества аэрозольного левофлоксацина достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить развитие устойчивости к левофлоксацину. В одном варианте осуществления MIC фторхинолонового антибактериального соединения для микробов больше, чем примерно 2 мкг/мл.

В другом варианте осуществления доставленного количества аэрозольного левофлоксацина достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить дальнейшую устойчивость организма, для которого MIC фторхинолонового антибактериального соединения больше, чем примерно 4 мкг/мл.

В другом варианте осуществления доставленного количества аэрозольного фторхинолона достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить дальнейшую устойчивость организма, для которого MIC фторхинолонового антибактериального соединения больше, чем примерно 8 мкг/мл.

В другом варианте осуществления доставленного количества аэрозольного фторхинолона достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить дальнейшую устойчивость организма, для которого MIC фторхинолонового антибактериального соединения больше, чем примерно 16 мкг/мл.

В другом варианте осуществления доставленного количества аэрозольного фторхинолона достаточно для того, чтобы преодолеть устойчивость или предотвратить дальнейшую устойчивость организма, для которого MIC фторхинолонового антибактериального соединения больше, чем примерно 32 мкг/мл.

В другом варианте осуществления предлагают способ профилактической медицинской помощи субъекту, включающий введение субъекту, подверженному микробной инфекции или хроническому переносчику бессимптомной или слабовыраженной микробной инфекции фторхинолонового противомикробного средства для достижения минимальной ингибирующей концентрации противомикробного средства в очаге потенциальной или текущей инфекции. В одном варианте осуществления способ дополнительно включает выявление субъекта, как субъекта, для которого есть риск получить бактериальную инфекцию или есть риск обострения инфекции.

В другом варианте осуществления предлагают способ экстренной или профилактической медицинской помощи пациенту путем аэрозольного введения фторхинолона, чтобы достичь и поддерживать пороговую концентрацию лекарственного средства в легких, которую можно измерить как уровни лекарственного средства в жидкости эпителиальной выстилки (ELF), мокроте, легочной ткани или жидкости бронхиального лаважа (BAL). Один вариант осуществления включает применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани для лечения бактериальной инфекции у животных и людей.

В другом варианте осуществления предлагают способ лечения микробной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту, инфицированному микробами, фторхинолонового противомикробного средства для достижения минимальной ингибирующей концентрации противомикробного средства в очаге инфекции. В одном варианте осуществления способ дополнительно включает выявление субъекта, инфицированного микробами, которые устойчивы к противомикробному веществу.

В другом варианте осуществления предлагают способ экстренной или профилактической медицинской помощи пациенту посредством не-перорального или не-назального местного введения фторхинолона, чтобы достичь и поддерживать пороговую концентрацию лекарственного средства в очаге инфекции или при риске инфицирования. Один вариант осуществления включает применение кратковременного быстрого аэрозольного введения, доставляющего лекарственное средство в высокой концентрации непосредственно к пораженной ткани для лечения или профилактики бактериальной инфекции в коже, тканях прямой кишки, влагалища, уретры, глаза и ушной раковины.

В другом варианте осуществления предлагают способ введения фторхинолонового противомикробного средства ингаляцией, где вдыхаемый жидкий или порошковый аэрозоль имеет средний размер частиц от примерно 1 микрона до 10 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равное примерно 3 микрона. В другом варианте осуществления размер частиц составляет от 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равное примерно 2 микрона. В одном варианте осуществления геометрическое стандартное отклонение размера частиц меньше или равно примерно 1,8 микрон.

В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, минимальная ингибирующая концентрация фторхинолонового противомикробного средства сохраняется в очаге инфекции в течение, по меньшей мере, примерно 5-минутного периода, по меньшей мере, примерно 10-минутного периода, по меньшей мере, примерно 20-минутного периода, по меньшей мере, примерно 30-минутного периода, по меньшей мере, примерно 1-часового периода, 2-часового периода, по меньшей мере, примерно 4-часового периода или других временных значений с интервалом в четверть часа. Эффективная минимальная ингибирующая концентрация (MIC) фторхинолонового противомикробного средства является достаточной для того, чтобы вызвать терапевтический эффект и данный эффект можно локализовать в очаге инфекции. В некоторых вариантах осуществления одно или больше введений левофлоксацина позволяют достичь концентрации фторхинолона в ELF, BAL и/или мокроте, по меньшей мере, от 1 до 5000-кратно превышающей MIC для инфицирующих или потенциально инфицирующих организмов, включая все интегральные значения внутри диапазона, такие как 2-кратно, 4-кратно, 8-кратно, 16-кратно, 32-кратно, 64-кратно, 128-кратно, 256-кратно, 512-кратно, 1028-кратно, 2056-кратно и 4112-кратно превышающей MIC для микробов.

В некоторых вариантах осуществления, таких как применительно к легочной зоне, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним или большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной дозы, по меньшей мере, от примерно 5 мг до примерно 50 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 миллиграмм. Аналогично, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним или большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной дозы, по меньшей мере, от примерно 50 до примерно 100 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, и 95 мг. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, фторхинолоновое противомикробное средство вводят одним или большим количеством введений, так, чтобы достичь значения респираторно доставляемой суточной дозы вплоть до 150 мг, включая все интегральные значения в диапазоне, такие как 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 и 145 мг. Фторхинолоновое противомикробное средство вводят в желаемой респираторно доставляемой дозе в течение менее, чем 20 минут, менее, чем 10 минут, менее, чем 7 минут, менее, чем 5 минут, менее, чем 3 минуты и менее, чем 2 минуты. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, противомикробное средство выбирают из группы, состоящей из офлоксацина, ломефлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, гатифлоксацина, гемифлоксацина, моксифлоксацина, тосуфлоксацина, пазуфлоксацина, руфлоксацина, флероксацина, балофлоксацина, спарфлоксацина, тровафлоксацина, эноксацина, норфлоксацина, клинафлоксацина, грепафлоксацина, ситафлоксацина, марбофлоксацина, орбифлоксацина, сарафлоксацина, данофлоксацина, дифлоксацина, энрофлоксацина, гареноксацина, прулифлоксацина, оламуфлоксацина, DX-619, TG-873870 и DW-276, хотя предпочтительным является левофлоксацин.

В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамотрицательными бактериями, такими как Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичная группа Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii и Bacteroides splanchnicus. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамотрицательными анаэробными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичную группу Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii и Bacteroides splanchnicus. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамположительными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают: Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri ; Streptococcus (группа G); Streptococcus (группа C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis и Staphylococcus saccharolyticus. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются грамположительными анаэробными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini и Clostridium botulinum. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются кислотоустойчивыми бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare и Mycobacterium leprae. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, бактерии являются атипичными бактериями, в качестве неограничивающего примера они включают Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.

В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек, страдающий кистозным фиброзом. В некоторых вариантах осуществления способов, описанных выше, субъектом является человек страдающий пневмонией, хроническим обструктивным заболеванием легких или синуситом, или человек, которому проводят механическую вентиляцию легких.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает простой жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат (например, растворимый фторхинолон с не-инкапсулирующими водорастворимыми наполнителями), как описано выше, обладающий осмоляльностью от примерно 200 мосмоль/кг до примерно 1250 мосмоль/кг. В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ. В одном варианте осуществления осмоляльность находится в пределах от примерно 250 мосмоль/кг до примерно 1050 мосмоль/кг. В одном варианте осуществления осмоляльность предпочтительно соответствует от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 750 мосмоль/кг и, наиболее предпочтительно, примерно 300 мосмоль/кг.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает простой жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ и, предпочтительно, от примерно 50 мМ до 200 мМ. В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат (например, фторхинолон, инкапсулированный или образующий комплексы с водорастворимыми наполнителями, такими как липиды, липосомы, циклодекстрины, микроинкапсуляции и эмульсии), как описано выше, обладающий осмоляльностью раствора от примерно 200 мосмоль/кг до примерно 1250 мосмоль/кг. В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ. В одном варианте осуществления осмоляльность соответствует от примерно 250 мосмоль/кг до примерно 1050 мосмоль/кг. В одном варианте осуществления осмоляльность предпочтительно соответствует от примерно 350 мосмоль/кг до примерно 750 мосмоль/кг и, наиболее предпочтительно, приблизительно 300 мосмоль/кг.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ. В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 50 мМ до примерно 200 мМ. В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный жидкий фторхинолоновый противомикробный препарат (например, фторхинолон сам по себе как малорастворимая в воде устойчивая наносуспензия или комплексы со-кристаллов/со-преципитатов, или смеси с малорастворимыми липидами, такими, как липидные наносуспензии), как описано выше, обладающий осмоляльностью раствора от примерно 200 мосмоль/кг до примерно 1250 мосмоль/кг. В одном таком варианте осуществления раствор обладает концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ. В одном варианте осуществления осмоляльность находится в пределах от примерно 250 мосмоль/кг до примерно 1050 мосмоль/кг. В одном варианте осуществления осмоляльность предпочтительно соответствует от примерно 350 мосмоль/кг и примерно 750 мосмоль/кг и, наиболее предпочтительно, приблизительно 300 мосмоль/кг.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный суспензионный фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 30 мМ до примерно 300 мМ. В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает сложный суспензионный фторхинолоновый противомикробный препарат, обладающий концентрацией проникающих ионов от примерно 50 мМ до примерно 200 мМ. В одном таком варианте осуществления один или больше проникающих ионов в композиции выбирают из группы, состоящей из хлорида и бромида.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает вещество, маскирующее вкус лекарственного средства. В качестве неограничивающего примера, вещество, маскирующее вкус лекарственного средства может включать сахар, двухвалентный или трехвалентный катион, который образует комплекс с фторхинолоном, оптимизирует осмоляльность и оптимизирует концентрацию проникающих ионов.

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает простое порошковое фторхинолоновое противомикробное соединение (например, фторхинолон сам по себе в форме сухого порошка с компонентом смеси, таким как лактоза, или без него).

В другом варианте осуществления предлагают фармацевтическую композицию, которая включает комплексный порошковый фторхинолоновый противомикробный препарат (например, фторхинолон в высушенном распылением комплексе со-кристаллов/со-преципитатов или смеси с малорастворимыми в воде наполнителями/солями в форме сухого порошка с компонентом смеси, таким как лактоза, или без него).

В другом варианте осуществления предлагают систему для введения фторхинолонового противомикробного средства, которая включает контейнер, содержащий раствор фторхинолонового противомикробного средства и распылитель, физически соединенный или упакованный вместе с контейнером и приспособленный для превращения раствора в аэрозоль, обладающий размером частиц от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и геометрическим стандартным отклонением размера частиц меньшим или равным примерно 2,5 микрона в массовом среднем аэродинамическом диаметре. В одном варианте осуществления геометрическое стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,0 микрона. В одном варианте осуществления геометрическое стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 1,8 микрона.

В другом варианте осуществления предлагают систему для введения фторхинолонового противомикробного средства, которая включает контейнер, содержащий сухой порошок фторхинолонового противомикробного средства и порошковый ингалятор, соединенный с контейнером и приспособленный для получения дисперсного порошкового аэрозоля, обладающего размером частиц от примерно 2 микрон до примерно 5 микрон в массовом среднем аэродинамическом диаметре и стандартным отклонением размера частиц меньшим или равным примерно 3 микрона. В одном варианте осуществления стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,5 микрона. В одном варианте осуществления стандартное отклонение размера частиц является меньшим или равным примерно 2,0 микрона.

В другом варианте осуществления предлагают набор, который включает контейнер, содержащий фармацевтический препарат, содержащий хинолоновое противомикробное вещество и аэрозольный распылитель, приспособленный для превращения в аэрозоль фармацевтического препарата и доставки его в нижние дыхательные пути и легочный отдел после введения в ротовую полость. Препарат можно также доставлять в виде сухого порошка или посредством ингалятора-дозатора.

В другом варианте осуществления предлагают набор, который включает контейнер, содержащий фармацевтический препарат, содержащий хинолоновое противомикробное вещество и аэрозольный распылитель, приспособленный для превращения в аэрозоль фармацевтического препарата и доставки его в носовую полость после интраназального введения. Препарат можно также доставлять в виде сухого порошка или посредством ингалятора-дозатора.

Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и последующее подробное описание приведены только для примера и разъяснения и не являются ограничивающими изобретение, как заявлено.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1 представляет собой график, иллюстрирующий отношение доза:MIC для фторхинолонов и других антибиотиков для лизиса бактерий.

Фиг.2 представляет собой график, иллюстрирующий концентрации ципрофлоксацина в сыворотке после перорального приема у КФ пациентов относительно здоровых контролей.

Фиг.3 представляет собой график, иллюстрирующий концентрации ципрофлоксацина в мокроте и сыворотке после перорального приема.

Фиг.4A представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на логарифмические клетки PAM 1020.

Фиг.4В представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на логарифмические клетки PAM 1032.

Фиг.5A представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на клетки PAM l020 в стационарной фазе.

Фиг.5В представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на клетки PAM l032 в стационарной фазе.

Фиг.6A представляет собой график, иллюстрирующий возобновление роста PAM 1020 после 10-минутного воздействия левофлоксацина.

Фиг.6В представляет собой график, иллюстрирующий возобновление роста PAM 1020 после 160-минутного воздействия левофлоксацина.

Фиг.6C представляет собой график, иллюстрирующий возобновление роста PAM 1032 после 10-минутного воздействия левофлоксацина.

Фиг.6D представляет собой график, иллюстрирующий возобновление роста PAM 1032 после 160-минутного воздействия левофлоксацина.

Фиг.7A представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на поздне-логарифмические клетки PAM l020 в условиях недостатка кислорода.

Фиг.7B представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина во времени на поздне-логарифмические клетки PAM l032 в условиях недостатка кислорода.

Фиг.8A представляет собой график, иллюстрирующий кинетику лизиса левофлоксацином PAM 1032 в булоне Meuller-Hinton (MHB).

Фиг.8B представляет собой график, иллюстрирующий кинетику лизиса левофлоксацином PAM 1032 в мокроте при кистозном фиброзе.

Фиг.9 представляет собой график, иллюстрирующий лизирующее действие левофлоксацина на биопленки Pseudomonas.

Фиг.10 представляет собой график, иллюстрирующий бактерицидное действие левофлоксацина с Cmax 1000 мкг/мл и временем полу-жизни 10 минут на модели полых волокон.

Фиг.11 представляет собой график, иллюстрирующий бактерицидное действие левофлоксацина с Cmax 600 мкг/мл и временем полу-жизни 10 минут на модели полых волокон.

Фиг.12 представляет собой график, иллюстрирующий взаимосвязь между давлением микронизации, примененном для микронизации сухого порошка левофлоксацина, и средним размером частиц сухого порошка левофлоксацина.

Фиг.13 представляет собой график, иллюстрирующий DSC профиль пре-микронизированного и микронизированного сухого порошка левофлоксацина.

Фиг.14A представляет собой изображение, иллюстрирующее SEM микрофотографии пре-микронизированного сухого порошка левофлоксацина.

Фиг.14B представляет собой изображение, иллюстрирующее SEM микрофотографии микронизированного сухого порошка левофлоксацина.

Фиг.15 представляет собой изображение, иллюстрирующее дифракцию рентгеновских лучей пре-микронизированного и микронизированного сухого порошка левофлоксацина.

Фиг.16 представляет собой график, иллюстрирующий профиль pH-растворимости левофлоксацина при кислотном титровании.

Фиг.17 представляет собой график измерения pH при титровании левофлоксацина HCl.

Фиг.18 представляет собой график, иллюстрирующий зависимость Vt[OH] от Vt левофлоксацина.

Фиг.19 представляет собой график измерения pH при титровании левофлоксацина NaOH.

Фиг.20 представляет собой график измерения dpH/dV в зависимости от объема титрующего раствора NaOH (Vt) для титрования левофлоксацина.

Фиг.21 представляет собой график измерения поглощения раствора левофлоксацина при 257 нм в зависимости от pH.

Фиг.22 представляет собой изображения, иллюстрирующие DSC сканограммы памовой кислоты, левофлоксацина, со-кристаллизованного преципитата левофлоксацин-памовая кислота, и физической смеси левофлоксацина и памовой кислоты.

Фиг.23 представляет собой изображения, иллюстрирующие FTIR спектры памовой кислоты, левофлоксацина, со-кристаллизованного преципитата левофлоксацин-памовая кислота, и физической смеси левофлоксацина и памовой кислоты.

Фиг.24 представляет собой изображения, иллюстрирующие DSC сканограммы ксинафоевой кислоты и со-кристаллизованного преципитата левофлоксацин-ксинафоевая кислота.

Фиг.25 представляет собой изображения, иллюстрирующие FTIR спектры ксинафоевой кислоты и со-кристаллов ксинафоата левофлоксацина.

Фиг.26 представляет собой изображения, иллюстрирующие DSC сканограммы стеариновой кислоты, со-кристаллизованного преципитата левофлоксацин-стеариновая кислота, и физической смеси левофлоксацина и стеариновой кислоты.

Фиг.27 представляет собой изображения, иллюстрирующие FTIR спектры стеариновой кислоты, со-кристаллизованного преципитата левофлоксацин-стеариновой кислоты, и физической смеси левофлоксацина и стеариновой кислоты.

Фиг.28 представляет собой изображения, иллюстрирующие DSC сканограммы олеиновой кислоты, со