Семейство арил, гетероарил, о-арил и о-гетероарил карбасахаров

Семейство арил, гетероарил, о-арил и о-гетероарил карбасахаров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к семейству фторированных арил, гетероарил, О-арил и О-гетероарил соединений гликозида, способу их получения, а также к применению их в фармацевтической или косметической отраслях, в частности для лечения или предотвращения диабета и ожирения, и в качестве депигментриующего или осветляющего вещества.

Сахара и их производные составляют один из наиболее распространенных классов соединений в природе. Благодаря своему химическому строению они проявляют разные физико-химические свойства и могут играть ключевую роль в большом числе биологических процессов.

В последние годы растет интерес к открытию новых гликозидов, обладающих полезными свойствами с точки зрения улучшенной эффективности, селективности и стабильности.

Среди этих соединений обнаружены, в частности, арил гликозиды или фенол гликозиды, применяемые в области косметики или в лечении или предотвращении заболеваний, таких как диабет, ожирение, рак, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, инфекции, тромбообразование, и в ряде других терапевтических областях. Исходя из их биологических свойств и их строения, многочисленные исследовательские группы проявляют интерес к этим соединениям.

Флоризин, в частности, можно привести в качестве молекулы, известной своей активностью ингибировать натрий-зависимые котранспортеры глюкозы (Journal of Clinical Investigation, vol. 79, р. 1510, (1987); там же vol. 80, р. 1037 (1987); там же vol. 87, р. 561 (1991); J. of Med. Chem., vol. 42, р. 5311 (1999); British Jpurnal of Pharmacology, vol. 132, р. 578, (2001)).

Ингибиторы натрий-зависимых котранспортеров глюкозы (SGLT), обнаруженные в частности в кишечнике и почках, вероятно пригодны для лечения диабета, и особенно диабета II типа, но также для гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X (также известного как метаболический синдром, J. of Clin. Endocrinol. Metabol., 82, 727-734 (1997)), связанных с диабетом осложнений или еще атеросклероза. В действительности известно, что гипергликемия участвует в появлении и развитии диабета и приводит к снижению секреции инсулина и уменьшению чувствительности к инсулину, что приводит к повышению уровня глюкозы, таким образом, обостряя диабет. А значит, лечение гипергликемии можно рассматривать как средство лечения диабета.

В таком случае один из способов лечения гипергликемии должен способствовать выделению избытка глюкозы непосредственно в мочу, например при ингибировании натрий-зависимого котранспортера глюкозы в проксимальных канальцах почек, эффект этого состоит в ингибировании повторной абсорбции глюкозы и тем самым способствовании выделения ее в мочу, что приводит, таким образом, к снижению уровня сахара в крови.

В настоящее время существует большое количество лекарств, которые можно использовать для лечения диабета, такие как бигуаниды, сульфонилмочевины, вещества, улучшающие резистентность к инсулину и ингибиторы α-глюкозидаз. Однако эти соединения обладают многочисленными побочными эффектами, таким образом, повышая потребность в новых лекарствах.

Следовательно, согласно этому изобретению предложены новые соединения, которые полезны, в частности, для лечения или предотвращения диабета и ожирения.

Эти соединения представляют собой CF₂-аналоги арил, гетероарил, О-арил, О-гетероарил гликозидов, где внутрициклический гликозидный кислород заменен на атом углерода, несущий два атома фтора. Эти соединения будут обладать отличительным признаком существующих стабильных аналогов О-арил и О-гетероарил гликозидов при столкновении с процессами ферментативного расщепления, в частности посредством ферментов типа глюкозидазы. Кроме того, двуфтористый углерод является хорошим имитатором атома кислорода.

Стабильные аналоги арил-гликозида, где есть аномерный кислород, который заменен на атом углерода, несущий два атома фтора, описаны в заявке на патент WO 2009/121939.

Синтез О-арил гликозидов, где внутрициклический или аномерный кислород заменен на атом углерода, несущий два атома фтора, описан в заявке на патент WO 2005/044256. А именно, описан синтез следующего соединения:

Об О-арил и арил аналогах, где эндоциклический кислород заменен на атом углерода, несущий два атома галогена, также сообщается в \Л/0 2009/076550, но не в качестве примера.

Таким образом, изобретатели разработали новые синтетические подходы, обеспечивающие доступ к новым арил, гетероарил, О-арил и О-гетероарил соединениям, полезным в качестве ингибиторов SGLT, в частности для лечения или предотвращения диабета и ожирения, и полезным в качестве ингибиторов тирозиназы, а именно для косметического применения и особенно в качестве депигментирующих или осветляющих веществ, и также в качестве антиоксидантов.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему следующую формулу (I):

или его фармацевтически или косметически приемлемой соли, таутомеру, стереоизомеру или смеси стереоизомеров в любом соотношении, в частности смеси энантиомеров, и особенно рацемической смеси,

где

- n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1,

- R представляет собой атом водорода или фтора или группу СН₃, CH₂F, СН₂ОН, CH₂OSiR^aR^bR^c, CH₂OR¹¹, CH₂OCOR¹¹, CH₂OCO₂R¹¹, CH₂OCONR¹²R¹³, СН₂ОР(O)(OR¹⁴)₂ или CH₂OSO₃R¹⁴,

- R₁ и R₂ представляют собой независимо друг от друга атом фтора или группу ОН, OSiR^dR^eR^f, OR¹⁵, OCOR¹⁵, OCO₂R¹⁵ или OCONR¹⁶R¹⁷,

- R₃ представляет собой атом водорода или фтора или группу ОН, OSiR^gR^hRⁱ, OR¹⁸, OCOR¹⁸, OCO₂R¹⁸, OCONR¹⁹R²⁰, NR¹⁹R²⁰ или NR¹⁹COR¹⁸,

- R₄ представляет собой атом водорода, когда n=1, и R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу ОН, OSiR^jR^kR^l, OR²¹, OCOR²¹, OCO₂R²¹ или OCONR²²R²³, когда n=0,

или R и R₁ вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклический ацеталь, имеющий следующую формулу:

и/или (R₁ и R₂), (R₂ и R₃) и/или (R₃ и R₄) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклический ацеталь, имеющий следующую формулу:

и

- Х₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴, и

- U, V и W представляют собой независимо друг от друга кольцо фенила, пиразолила, N-(С₁-С₆)алкил-пиразолила или тиенила,

указанное кольцо возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, групп CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ и OSO₃R²⁴,

с:

- R¹¹, R¹⁵, R¹⁸, R²¹ и R²⁴, представляющими собой независимо друг от друга группу (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, гетероциклоалкил с 5-7 кольцевыми членами, арил, арил-(С₁-С₆)-алкил или (СгС6)-алкил-арил, эта группа возможно замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, групп ОН, СООН и СНО,

- R¹², R¹³, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁵ и R²⁶, представляющими собой независимо друг от друга атом водорода или группу (С₁-С₆)-алкил или арил-(C₁-С₆)-алкил,

- R¹⁴, представляющим собой атом водорода или группу (С₁-С₆)-алкил,

- R^a до R^o, представляющими собой независимо друг от друга группу (С₁-С₆)-алкил, арил или арил-(С₁-С₆)-алкил, и

- R^p до R^s, представляющими собой независимо друг от друга атом водорода, группу (С₁-С₆)-алкил, арил или группу арил-(С₁-С₆)-алкил.

В данном изобретении подразумевается, что «фармацевтически или косметически приемлемый» означает, что это полезно в получении фармацевтической или косметической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом нежелательна, и которая приемлема для применения в ветеринарии и фармацевтического применения человеком, а также для косметического применения.

В данном изобретении подразумевается, что «фармацевтически или косметически приемлемые соли» соединения обозначают соли, которые фармацевтически или косметически приемлемы, как определено здесь, и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) гидраты и сольваты, такие как сольват (S)-пропиленгликоля,

(2) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные; и

(3) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла (например Na⁺, К⁺ или Li⁺), ионом щелочноземельного металла (подобного Са²⁺ или Mg²⁺) или ионом алюминия; либо координирует с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

В данном изобретении подразумевается, что «таутомер» означает изомер, полученный в ходе прототропии, т.е. перемещения атома водорода и изменения расположения двойной связи. Разные таутомеры соединения, как правило, взаимообратимы и находятся в равновесии в растворе в разных соотношениях, которые зависят от используемого растворителя, от температуры или от рН.

В данном изобретении «стереоизомеры» означают изомеры, имеющие одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но которые различаются трехмерным расположением этих атомов в пространстве. Они обозначают, таким образом, Е/Z изомеры, диастереоизомеры и энантиомеры. Е/Z изомеры являются соединениями, имеющими двойную связь, заместители, находящиеся на этой двойной связи, не располагаются с одной стороны двойной связи. Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, таким образом, обозначают как «диастереоизомеры», и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями, обозначают как «энантиомеры».

А именно, сахарная группировка соединений по изобретению может принадлежать к D или L семейству, и предпочтительно к D семейству.

Атом углерода, связанный с четырьмя разными заместителями, называется «хиральным центром».

Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью.

В значении этого изобретения подразумевается, что «галоген» означает атом фтора, брома, хлора или йода.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «(С₁-С₆)-алкил» означает насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода, в частности группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «(С₂-С₆)-алкенил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую по меньшей мере одну двойную связь и состоящую из 2 - 6 атомов углерода, например такую как группа этенил (винил) или пропенил.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «(С₂-С₆)-алкинил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, включающую по меньшей мере одну тройную связь и состоящую из 2-6 атомов углерода, например такую как группа этинил или пропинил.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «(С₃-С₇)-циклоалкил» означает насыщенное углеводородное кольцо, состоящее из 3-7, предпочтительно 5-7, атомов углерода, в частности группу циклогексил, циклопентил или циклогептил.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «гетероциклоалкил с 5-7 кольцевыми членами» означает насыщенное углеводородное кольцо, имеющее 5-7 членов и содержащее один или более, предпочтительно один или два, гетероатомов вместо атомов углерода, например такие как атомы серы, азота или кислорода, например такая как группа тетрагидрофуранил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «арил» означает углеводородную ароматическую группу, предпочтительно состоящую из 5 - 10 атомов углерода и включающую одно или более конденсированный колец, например такая как группа фенил или нафтил. Арил предпочтительно является фенилом.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «арил-(С₁-С₆)-алкил» означает любую арильную группу, как определено выше, которая связана с молекулой посредством (С₁-С₆)-алкильной группы, как определено выше. В частности группа, такая как эта, может представлять собой бензильную группу.

В значении этого изобретения подразумевается, что группа «(С₁-С₆)-алкил-арил» означает (С₁-С₆)-алкильную группу, как определено выше, которая связана с молекулой посредством арильной группы, как определено выше. В частности группа, такая как эта, может представлять собой метилфенильную группу.

В значении этого изобретения группа «N-(С₁-С₆)алкил-пиразолил» является группой следующей формулы, где X представляет собой группу (С₁-С₆)алкил, как определено выше:

эта группа связана с остатком молекулы через два атома углерода пиразолильной группировки.

Соединения по изобретению предпочтительно основаны на следующих формулах (Ia), (Ib) и (Ic), и в частности (Ia) и (Ic):

и

с R, R₁, R₂, R₃, R₄, X₁, U, V, W, n, m и р такими, как определено выше.

Предпочтительно R₁ и R₂ представляют собой независимо друг от друга атом фтора или группу ОН, OSiR^dR^eR^f, OR¹⁵, OCOR¹⁵, OCO₂R¹⁵ или OCONR¹⁶R¹⁷, и R₃ представляет собой атом фтора или группу ОН, OSiR^gR^hRⁱ, OR¹⁸, OCOR¹⁸, OCO₂R¹⁸ или OCONR¹⁹R²⁰.

Более предпочтительно R₁ и R₂ представляют собой независимо друг от друга группу ОН, OR¹⁵ или OCOR¹⁵, и R₃ представляет собой группу ОН, OR¹⁸ или OCOR¹⁸.

Даже более предпочтительно R₁, R₂ и R₃ могут быть выбраны независимо друг от друга из групп ОН, -O-(С₁-С₆)-алкил, -О-арил, -O-(С₁-С₆)-алкил-арил и -ОСО-(С₁-С₆)-алкил.

В частности R₁, R₂ и R₃ могут быть выбраны независимо друг от друга из групп ОН, OSiMe₃ и бензилокси (OBn), и предпочтительно из ОН и OBn.

Согласно особому воплощению R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми.

Согласно другому особому воплощению R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми, и каждый представляет собой группу ОН и R представляет собой группу СН₂ОН.

Р предпочтительно представляет собой атом водорода или группу СН₃, СН₂ОН, CH₂OR¹¹, CH₂OSiR^aR^bR^c, CH₂OCOR¹¹, СН₂ОР(O)(ОН)₂ или CH₂OSO₃H, и в частности атом водорода или группу СН₃, СН₂ОН, CH₂OR¹¹, CH₂OCOR¹¹, СН₂ОР(O)(ОН)₂ или CH₂OSO₃H,

с R^a, R^b, P^c и R¹¹ такими, как определено выше, и с CH₂OR¹¹, предпочтительно представляющим собой группу -CH₂O-(С₁-С₆)-алкил, -CH₂O-арил и -CH₂O-(С₁-С₆)-алкил-арил, и CH₂OCOR¹¹, более предпочтительно представляющим собой группу -СН₂ОСО-(С₁-С₆)-алкил.

Даже более предпочтительно Р представляет собой группу СН₂ОН, CH₂OSiR^aR^bR^c, CH₂OR¹¹ или CH₂OCOR¹¹, и более предпочтительно группу СН₂ОН, CH₂OR¹¹ или CH₂OCOR¹¹, с R^a, R^b, R^c и R¹¹ такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно R представляет собой группу СН₂ОН, -CH₂O-(С₁-С₆)-алкил, -CH₂O-арил, -CH₂O-(С₁-С₆)-алкил-арил и -СН₂ОСО-(С₁-С₆)-алкил.

В частности R может представлять собой группу СН₂ОН, CH₂OSiMe₃ или CH₂OBn, и предпочтительно группу СН₂ОН или CH₂OBn.

Таким же образом R₄ может предпочтительно представлять собой атом водорода или галогена или группу ОН или OR²⁴, и в частности атом водорода или группу ОН или OR²⁴ с R²⁴ таким, как определено выше.

Еще более предпочтительно R₄ может представлять собой атом водорода или галогена или группу ОН, -O-(С₁-С₆)-алкил, -О-арил и -O-(С₁-С₆)-алкил-арил, и в частности атом водорода или группу ОН, -O-(С₁-С₆)-алкил, -О-арил и -O-(С₁-С₆)-алкил-арил.

В частности R₄ может представлять собой атом водорода или галогена (такой как Br, Cl, F) или группу ОН, и предпочтительно атом водорода или группу ОН, и особенно атом водорода.

Предпочтительно R₄=Н, когда n=1, и R₄=Н или ОН, когда n=0.

Предпочтительно X₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

Предпочтительно U, V и W представляют собой независимо друг от друга кольцо фенила, пиразолила, N-(С₁-С₆)алкил-пиразолила или тиенила, указанное кольцо возможно замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно из группы, состоящей из атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно из группы, состоящей из атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

(1) В первом воплощении n представляет собой 1.

В первой подгруппе этого воплощения m=0 и U представляет собой возможно замещенный фенил. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть представлены следующей формулой (I-1), и особенно следующими формулами (I-1а), (I-1b) и (I-1с), и в частности (I-1а) и (I-1с):

и

или их фармацевтически или косметически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любом соотношении, в частности смесь энантиомеров, и особенно рацемическая смесь,

где

- R, R₁, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, и

- Х₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Х₅ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SP²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴; предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

Примеры этой первой подгруппы включают, но не ограничиваются этим:

и

Во второй подгруппе этого воплощения m=1, р=0 и U и V представляют собой независимо друг от друга возможно замещенный фенил. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть представлены следующей формулой (I-2), и особенно следующими формулами (I-2а) и (I-2b), и в частности (I-2а):

или их фармацевтически или косметически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любом соотношении, в частности смесь энантиомеров, и особенно рацемическая смесь,

где

- R, R₁, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, и

- X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, Х₈ и Х₉ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴; предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С1-С6)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

Примеры этой второй подгруппы включают, но не ограничиваются этим:

и

В третьей подгруппе этого воплощения m=1, р=0, U представляет собой группу пиразолил или N-(С₁-С₆)алкил-пиразолил и V представляет собой возможно замещенный фенил. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть представлены следующей формулой (I-3), и особенно следующими формулами (I-3а) и (I-3b), и в частности (I-3а):

или их фармацевтически или косметически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любом соотношении, в частности смесь энантиомеров, и особенно рацемическая смесь,

где

- R, R₁, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше,

- X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅ и Х₆ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴; предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴, и

- X представляет собой атом водорода или группу (С₁-С₆)-алкил.

Примеры этой третьей подгруппы включают, но не ограничиваются этим:

и

(2) Во втором воплощении n представляет собой 0.

В первой подгруппе этого воплощения m=1, р=0 и U и V независимо представляют собой возможно замещенный фенил. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть представлены следующей формулой (I-4), и особенно следующими формулами (I-4а) и (I-4b), и в частности (I-4а):

и

или их фармацевтически или косметически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любом соотношении, в частности смесь энантиомеров, и особенно рацемическая смесь,

где

- R, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, и

- Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, Х₈ и Х₉ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴; предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

Примеры этой первой подгруппы включают, но не ограничиваются этим:

Во второй подгруппе этого воплощения m=1, р=1, U и W независимо представляют собой возможно замещенный фенил, и V представляет собой возможно замещенный тиенил. Соединения по изобретению, таким образом, могут быть представлены следующей формулой (I-5), и особенно следующими формулами (I-5а) и (I-5b), и в частности (I-5а):

или их фармацевтически или косметически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любом соотношении, в частности смесь энантиомеров, и особенно рацемическая смесь,

где

- R, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, и

- Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, Х₅, Х₆, Х₇, Х₈, Х₉, Х₁₀ и Х₁₁ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, группу CN, ОН, SO₂, SiR^mRⁿR^o, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, SR²⁴, SO₂R²⁴, CSR²⁴ или OSO₃R²⁴; предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴, CO₂R²⁴, NR²⁵R²⁶, NR²⁵COR²⁴ и CONR²⁵R²⁶; более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, OR²⁴, COR²⁴, OCOR²⁴ и CO₂R²⁴; даже более предпочтительно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, групп ОН, (С₁-С₆)-алкил и OR²⁴.

Примеры этой второй подгруппы включают, но не ограничиваются этим:

Таким образом, соединения по изобретению могут быть выбраны из следующих соединений:

Другим предметом данного изобретения является соединение, как определено выше, для применения в качестве лекарства, в частности в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, такого как SGLT1, SGLT2 и SGLT3.

В значении данного изобретения подразумевается, что «ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы» означает соединение, способное ингибировать частично или полностью натрий-зависимый котранспортер глюкозы.

А именно, соединения по изобретению можно использовать для лечения или предотвращения диабета, и особенно диабета II типа, связанных с диабетом осложнений, таких как воспаление артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, нейропатия или слепота, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X и артериосклероза. Соединения по изобретению применяются в частности для лечения или предотвращения диабета.

Подобным образом соединения по изобретению можно использовать в качестве противоракового, антибактериального, противовирусного, антитромботического или противовоспалительного средства.

Также изобретение относится к соединению по изобретению для применения его в лечении или предотвращении диабета, и особенно диабета II типа, связанных с диабетом осложнений, таких как воспаление артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, нейропатия или слепота, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X и артериосклероза, а также для применения его в качестве противоракового, антибактериального, противовирусного, антитромботического или противовоспалительного средства, и в частности в лечении или предотвращении диабета.

Также изобретение относится к применению соединения по изобретению для изготовления лекарства, предназначенного для лечения или предотвращения диабета, и особенно диабета II типа, связанных с диабетом осложнений, таких как воспаление артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, нейропатия или слепота, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X и артериосклероза, а также для изготовления противоракового, антибактериального, противовирусного, антитромботического или противовоспалительного средства, и в частности для лечения или предотвращения диабета.

Также изобретение относится к способу лечения или предотвращения диабета, и особенно диабета II типа, связанных с диабетом осложнений, таких как воспаление артерий нижних конечностей, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, нейропатия или слепота, гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X и артериосклероза, а также противоракового, антибактериального, противовирусного, антитромботического или противовоспалительного лечения, и в частности лечения или предотвращения диабета, согласно которому вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению пациенту при необходимости этого.

Силилированные соединения по настоящему изобретению, а также соединения с R=CH₂OBn, R₁=OBn, R₂=OBn и/или R₃=OBn, не являются предпочтительными для их применения в качестве лекарства.

А именно, соединения, пригодные в качестве лекарства, и особенно в лечении или предотвращении диабета, являются соединениями формулы (Ia) или (Ib), и в частности (Ia); особенно соединения формулы (I-2)-(I-5), такие как (I-2а)-(I-5а) и (I-2b)-(I-5b), и в частности (I-2а)-(I-5а).

Другим предметом данного изобретения является косметическое применение соединения по изобретению, как определено выше, для осветления, отбеливания, депигментации кожи, удаления пятен с кожи, особенно старческих пятен и веснушек, или предотвращения пигментации кожи, или в качестве антиоксиданта, в частности посредством местного применения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу осветления, отбеливания, депигментации кожи, удаления пятен с кожи, особенно старческих пятен и веснушек, или предотвращения пигментации кожи, согласно которому местно применяют по меньшей мере одно соединение по изобретению.

Силилированные соединения по настоящему изобретению, а также соединения с R=CH₂OBn, R₁=OBn, R₂=OBn и/или R₃=OBn, не являются предпочтительными для их косметического применения.

А именно, соединения, пригодные в косметической отрасли, в частности в качестве депигментирующих или осветляющих средств, являются соединениями формулы (Ia), (Ib) или (Ic), и в частности (Ic); особенно соединения формулы (I-1), такие как (I-1а), (I-1b) и (I-1с), а именно, (I-1с).

В частности соединения с депигментирующей активностью представляют собой ингибиторы тирозиназы. Они в частности являются соединениями следующей формулы:

, и предпочтительно соединение следующей формулы:

, такое как:

и

.

Другим предметом данного изобретения является фармацевтическая или косметическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по изобретению, как определ