Лечение бактериальных инфекционных заболеваний

Лечение бактериальных инфекционных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому фармакологическому лечению бактериальных инфекционных заболеваний у человека. Конкретно, изобретение относится к применению апрамицина и производных апрамицина для лечения бактериальных инфекционных заболеваний у человека.

Предпосылки создания изобретения

Апрамицин представляет собой аминогликозидный антибиотик, который первоначально был обозначен как фактор II небрамицинового комплекса (US 3691279). Его применение в ветеринарии было описано в US 3876767. Кроме того, апрамицин и некоторые его ацилированные или алкилированные производные описаны в качестве антибиотиков широкого спектра действия в US 4360665. Однако апрамицин никогда не применяли для лечения человека, поскольку считалось, что это сопряжено с высоким риском токсичности (Kondo и др., Angew. Chem. Int. Ed., 45, 2006, сс.3310-3314). Апрамицин не разрешен даже для применения на крупном рогатом скоте или овцах, производящих молоко, предназначенное для потребления человеком.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложен способ лечения бактериальных инфекционных заболеваний у человека, заключающийся в том, что вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в терапевтически эффективном количестве апрамицин формулы (I) или производное апрамицина.

,

Кроме того, изобретение относится к апрамицину или производному апрамицина, предназначенному для применения при таком лечении, к применению апрамицина или производного апрамицина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальных инфекционных заболеваний у человека, и к некоторым конкретным новым производным апрамицина.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

На фиг.1: Результаты оценки кохлеатоксичности in vitro

А - контроль;

Б - апрамицин, 0,5 мМ: уничтожено небольшое количество (<5%) внутренних и наружных волосковых клеток;

В - гентамицин, 0,5 мМ: утрачены все (>80%) внутренние и наружные волосковые клетки;

Г - неомицин, 0,5 мМ: утрачены все (>80%) внутренние и наружные волосковые клетки.

На фиг.2: данные об утрате волосковых клеток в кохлеарных эксплантатах и результаты оценки ототоксичности in vivo

(а) Дозовая зависимость индуцируемой лекарственным средством утраты волосковых клеток в кохлеарных эксплантатах. Утрату волосковых клеток оценивали количественно по всей длине эксплантата и строили график зависимости от концентрации лекарственного средства. % представляет собой % уничтоженных волосковых клеток.

Кружки • и сплошная линия -: гентамицин; квадраты ■ и штриховая линия : апрамицин.

Данные представляют собой средние значения ± С.К.О., n=3-12 на экспериментальную точку.

(б) Влияние продолжительного лечения аминогликозидом in vivo на слуховой ответ ствола головного мозга. дБ = сдвиг порога восприятия при 12 кГц. «Сдвиг порога восприятия» представляет собой разницу порога слухового восприятия до лечения и через три недели после лечения.

Кружки • и сплошная линия -: гентамицин; квадраты ■ и штриховая линия : апрамицин.

Данные представляют собой средние значения ± С.К.О., n=3-11 на экспериментальную точку (за исключением варианта с использованием гентамицина в дозе 160 мг, когда в опыте выжило только 1 животное). Следует отметить, что сдвиг порога восприятия дан в лБ, что соответствует логарифмическому масштабу, а именно, сдвиг на каждые 10 дБ означает разницу, равную 1 log₁₀ энергии.

Кохлеатоксичность in vitro апрамицина значительно меньше кохлеатоксичности гентамицина и слуховой ответ in vivo ухудшается после лечения апрамицином существенно в меньшей степени, чем после лечения гентамицином.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложен способ лечения бактериальных инфекционных заболеваний у человека. Предлагаемое в изобретении лечение заключается в том, что вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в терапевтически эффективном количестве апрамицин или производное апрамицина, или его кислотно-аддитивную соль, прежде всего, в терапевтически эффективном количестве апрамицин или его кислотно-аддитивную соль. Кроме того, изобретение относится к апрамицину или производному апрамицина, или его кислотно-аддитивной соли, предназначенному/предназначенной для применения при лечении бактериальных инфекционных заболеваний у человека, и к применению апрамицина или производного апрамицина, или его кислотно-аддитивной соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальных инфекционных заболеваний у человека. Предпочтительно применяют апрамицин или его кислотно-аддитивную соль.

Неожиданно было установлено, что апрамицин не обладает ожидаемым высоким уровнем токсичности, который характерен для родственных аминогликозидных антибиотиков, и в действительности является значительно менее токсичным, чем соединения, которые уже применяются в медицине для лечения человека, такие как гентамицин.

Апрамицин представляет собой аминогликозид формулы (I) (кольцо III)

Производное апрамицина, предлагаемое в изобретении, представляет собой, например, производное апрамицина формулы (I), в которой

- одна или большее количество аминогрупп алкилированы, циклоалкилированы, алкенилированы и/или ацилированы, или заменены гидроксигруппой, и/или

- одна или большее количество гидроксигрупп алкилированы, алкенилированы, ацилированы и/или заменены аминогруппой, и/или

- две соседние гидроксигруппы циклизованы с образованием ацеталя или карбоната, и/или

- соседние гидроксигруппа и аминггруппа или N-ацилированная аминогруппа циклизованы с образованием аминоацеталя или карбамата, и/или

- 7'-NHCH₃-группа заменена аминогруппой NH₂, алкилированной, циклоалкилированной, алкенилированной или ацетилированной аминогруппой, гидроксигруппой, алкилированной, циклоалкилированной, алкенилированной или ацетилированной гидроксигруппой, и/или

- 3'-атом углерода замещен аминогруппой NH₂ или алкилированной, циклоалкилированной, алкенилированной или ацетилированной аминогруппой, или гидроксигруппой ОН или алкилированной, алкенилированной или ацилированной гидроксигруппой, и/или

- 5- и/или 6-гидроксигруппа гликозилирована моносахаридом, и/или

- кольцо I или кольцо III заменено другим моносахаридом.

Алкильные группы, которые можно применять для алкилирования гидроксигруппы и/или аминогруппы, представляют собой линейный или разветвленный C₁-C₇алкил, предпочтительно C₁-C₄алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил или изобутил, прежде всего, метил или этил;

циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, например, бензил или ияро-метоксибензил; и амино-, ацетиламино- и/или гидрокси-C₁-C₄алкил, например, 2-аминоэтил, 2-ацетиламиноэтил, 2-гидроксиэтил, 4-амино-2-гидроксибутил, или 3-амино-2-гидроксипропил.

Циклоалкильные группы, которые можно применять для циклоалкилирования аминогруппы, представляют собой C₃-C₇циклоалкил, прежде всего циклопропил.

Алкенильные группы, которые можно применять для алкенилирования гидроксигруппы и/или аминогруппы, представляют собой линейный или разветвленный C₁-C₇алкенил, предпочтительно C₁-C₄алкенил, например, аллил или изобутенил, прежде всего аллил.

Ацильные группы, которые можно применять для ацилирования гидроксигруппы и/или аминогруппы, представляют собой C₁-C₇ацил, предпочтительно C₁-C₄ацил, например, этоксикарбонил, пропионил или ацетил, прежде всего ацетил; амино-, ацетиламипо- и/или гидрокси-C₁-C₇ацил, например, гидроксиацетил, аминоацетил, ацетиламиноацетил, γ-амино-α-гидроксибутирил, γ-ацетиламино-α-гидроксибутирил, β-амино-α-гидроксипропионил или β-ацетиламино-α-гидроксипропионил; аминоацетильные группы, полученные из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, предпочтительно полученные из нейтральных или основных α-аминокислот, например, полученные из аланина, валина, лейцина, изолейцина, серина, треонина, фенилаланина или лизина; ароил, например, необязательно замещенный бензоил, такой как бензоил, пара-метоксибензоил или 3,4,5-триметоксибензоил; и гетероароил, например, пиридилкарбонил, такой как 2-, 3- или 4-пиридилкарбонил, тиофенкарбонил, такой как 2- или 3-тиофенкарбонил, или фуранилкарбонил, такой как 2- или 3-фуранилкарбонил. Другими ацильными группами, которые можно применять для ацилирования гидроксигруппы, являются сульфатные и фосфатные сложные эфиры.

Циклический ацеталь, образованный из двух соседних гидроксильных групп, представляет собой ацеталь, полученный из C₁-C₇алкилкарбальдегида, предпочтительно C₁-C₄алкилкарбальдегида, например, формальдегида, ацетальдегида, бензальдегида, ди(C₁-C₇алкил)кетона, предпочтительно ди(C₁-C₄алкил)кетона, например, ацетона, из циклопентанона или из циклогексанона. Циклический аминоацеталь, образованный из двух соседних гидроксильной группы и аминогруппы, также получают из C₁-C₇алкилкарбальдегида, бензальдегида, ди(C₁-C₇)кетона, циклопентанона или циклогексанона; он может быть N-ацилирован C₁-C₄ацильными группами.

В замещенном бензиле и замещенном бензоиле заместитель может представлять собой C₁-C₄алкил, например, метил, C₁-C₄алкоксигруппу, например, метоксигруппу или этоксигруппу, хлор, бром, фтор, цианогруппу или нитрогруппу. Такой замещенный бензил или бензоил может нести один, два или три указанных заместителя.

Моносахарид, который можно применять для замещения кольца I или кольца III, или в качестве заместителя 5- или 6-гидроксигруппы, представляет собой, например, глюкозу, глюкозамин, 3-амино-3-дезоксиглюкозу, 3,4-диамино-3,4-дидезоксиглюкозу, 4-амино-3,4-дидезоксиглюкозу, 4-амино-3,6-дидезоксиглюкозу, 6-амино-6-дезоксиглюкозу, 4-амино-4-дезоксиаллозу, 4-амино-4-дезоксиидозу, рибозу, 5-амино-5-дезоксирибозу, 3,5-диамино-3,5-дидезоксирибозу, ксилозу, 5-амино-5-дезоксиксилозу, 3,5-диамино-3,5-дидезоксиксилозу, арабинозу, 4-амино-4-дезоксиарабинозу (D- и L-), 5-амино-5-дезоксиарабинозу, 3,5-диамино-3,5-дидезоксиарабинозу, 6-амино-3,4,6-тридезокси-D-эритрогекс-3-енопиранозу или 6-амино-4,5,6-тридезокси-L-треогекс-4-енопиранозу.

Любая аминогруппа апрамицина или аминогруппа заместителя, представляющего собой аминоалкил или аминоацил, может находиться в защищенной форме. В качестве защитных групп можно применять, например, группы, которые описаны в книгах, посвященных защитным группам, таких как T.W. Greene и P.G.M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», изд-во Wiley, 3-е изд., 1999. Конкретными примерами защитных групп для аминогрупп являются фталоил, сукциноил, глутароил, трет-бутоксикарбонил, бензоксикарбонил и т.п.

Конкретными производными апрамицина являются производные формулы (I), в которой:

- одна или большее количество аминогрупп алкилированы, циклоалкилированы, алкенилированы и/или ацилированы и/или

- одна или большее количество гидроксигрупп алкилированы, алкенилированы или ацилированы, и/или

- две соседние гидроксигруппы циклизованы с образованием ацеталя или карбоната, и/или

- соседние гидроксигруппа и аминогруппа циклизованы с образованием аминоацеталя или карбамата, и/или

- 7'-NHCH₃-группа заменена аминогруппой NH₂ или алкилированной, циклоалкилированной, алкенилированной и/или ацилированной аминогруппой, и/или

- 3'-атом углерода замещен аминогруппой NH₂ или алкилированной, циклоалкилированной, алкенилированной и/или ацилированной аминогруппой, или гидроксигруппой OH или алкилированной, алкенилированной или ацилированной гидроксигруппой.

Более конкретно производное апрамицина представляет собой соединение формулы (II),

,

в которой

R¹ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

R² обозначает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкенил;

R³ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(ОH)₂;

R⁴ обозначает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкенил;

R⁵ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, моносахарид, полученный из встречающихся в естественных условиях пентоз и гексоз и соответствующих моноаминодезокси-или диаминодидезокси-производных, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

R⁶ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, моносахарид, полученный из встречающихся в естественных условиях пентоз и гексоз и соответствующих моноаминодезокси-или диаминодидезокси-производных, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

или

R¹ и R⁶ вместе обозначают C₁-C₇алкил-CH, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH2)₄C, цикло-(CH₂)₅C или C=O; или

R⁵ и R⁶ вместе обозначают C₁-C₇алкил-CH, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH₂)₄C, цикло-(CH₂)₅C или C=O;

R7 обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

R⁸ обозначает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкенил;

R⁹ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₇алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, в полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

R¹⁰ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂; или

R⁹ и R¹⁰ вместе обозначают C₁-C₇алкил-СН, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH₃)₄C, цикло-(CH₃)₅C или C=O;

R¹¹ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂;

R¹² обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂; или

R¹¹ и R¹² вместе обозначают C₁-C₇алкил-CH, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH₂)₄C, цикло-(CH₂)₅C или C=O;

R¹³ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂; или

R¹² и R¹³ вместе обозначают C₁-C₇алкил-СН, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH₂)₄C, цикло-(CH₂)₅C или C=O;

R¹⁴ обозначает водород, C₁-С₄алкил или C₁-С₄алкенил;

R¹⁵ обозначает водород, C₁-C₇алкил, циклопропилметил, необязательно замещенный бензил, амино-C₁-C₇алкил, ацетиламино-C₁-C₇алкил, гидрокси-C₁-C₇алкил, аминогидрокси-C₁-C₇алкил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкил, C₁-C₄алкенил, C₁-C₇ацил, амино-C₁-C₇ацил, ацетиламино-C₁-C₇ацил, гидрокси-C₁-C₇ацил, аминогидрокси-C₁-C₇ацил, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацил, аминоацетил, полученный из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароил, гетероароил, SO₂OH или PO(OH)₂; или

R¹³ и R¹⁵ вместе обозначают C₁-C₇алкил-CH, фенил-CH, (C₁-C₇алкил)₂C, цикло-(CH₂)₄C, цикло-(CH₂)₅C или C=O;

R¹⁶ обозначает водород, C₁-C₄алкил, циклопропилметил, циклопропил или C₁-C₄алкенил; или необязательно N-R¹⁰ и R¹⁶ вместе обозначают насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, такой как азиридин, азетидин, пиролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин; и

R¹⁷ обозначает водород; аминогруппу, C₁-C₇алкилалкиламиногруппу, циклопропилметиламиногруппу, необязательно замещенную бензиламиногруппу, амино-C₁-C₇алкиламиногруппу, ацетиламино-C₁-C₇алкиламиногруппу, гидрокси-C₁-C₇алкиламиногруппу, аминогидрокси-C₁-C₇алкил аминогруппу, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкиламиногруппу, C₃-C₇циклоалкиламиногруппу, C₁-C₇алкениламиногруппу, C₁-C₇ациламиногруппу, амино-C₁-C₇ациламиногруппу, ацетиламино-C₁-C₇ациламиногруппу, гидрокси-C₁-C₇ациламиногруппу, аминогидрокси-C₁-C₇ациламиногруппу, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ациламиногруппу, аминоацетиламиногруппу, где аминоацетил получен из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароиламиногруппу, гетероароиламиногруппу, NHSO₂OH, NHPO(OH)₂; гидроксигруппу, C₁-C₇алкоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, необязательно замещенную бензилоксигруппу, амино-C₁-C₇алкоксигруппу, ацетиламино-C₁-C₇алкоксигруппу, гидрокси-C₁-C₇алкоксигруппу, аминогидрокси-C₁-C₇алкоксигруппу, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇алкоксигруппу, C₁-C₄алкенилоксигруппу, C₁-C₇ацилоксигруппу, амино-C₁-C₇ацилоксигруппу, ацетиламино-C₁-C₇ацилоксигруппу, гидрокси-C₁-C₇ацилоксигруппу, аминогидрокси-C₁-C₇ацилоксигруппу, ацетиламиногидрокси-C₁-C₇ацилоксигруппу, аминоацетоксигруппу, где аминоацетил получен из 20 встречающихся в естественных условиях незаменимых α-аминокислот, ароилоксигруппу, гетероароилоксигруппу, OSO₂OH или OPO(OH)₂;

при условии, что когда R¹⁶ обозначает метил и R¹⁷ обозначает водород, то по меньшей мере один из заместителей R¹-R¹⁵ отличен от водорода;

и его производные, в которых одна или несколько аминогрупп находятся в защищенной форме.

Предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой R¹⁷ обозначает водород. В таких соединениях любая из 5 вторичных гидроксигрупп и одна первичная гидроксигруппа (OR¹⁵), или также 2, 3, 4, 5 или все 6 гидроксигрупп могут быть алкилированы, алкенилированы или ацилированы, или заменены атомом водорода.

Предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой один из R⁵, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹² и R¹⁵, прежде всего R¹⁵, обозначает C₁-C₄алкил, например, метил, или C₁-C₄ацил, например, ацетил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород. Предпочтительным является также соединение, в котором все R⁵, R⁶, R⁹, R¹¹, R¹² и R¹⁵ обозначают C₁-C₄алкил, например метил, или C₁-C₄ацил, например ацетил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород.

Предпочтительным является производное, в котором R¹⁵ обозначает C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкенил или C₁-C₄ацил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород. Предпочтительным является также производное, в котором один, два или три из R⁵, R⁶ и R¹² обозначают C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкенил или C₁-C₄ацил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород.

Кроме того, в соединениях формулы (II), в которых R¹⁷ обозначает водород, любая из 4 первичных аминогрупп или также 2, 3 или все 4 первичные аминогруппы, может(ут) быть алкилирована(ы), диалкилирована(ы), алкенилирована(ы), диалкенилирована(ы) или ацилирована(ы), с образованием, например, тетраацетата.

Предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой один из R¹, R³, R⁷ и R¹³, прежде всего R¹³, обозначает C₁-C₄алкил, например метил, C₃-C₇циклоалкил, например циклопропил, C₁-C₄ацил, например ацетил, амино-, ацетиламино- и/или гидрокси-C₁-C₄ацил, например гидроксиацетил, аминоацетил, ацетиламиноацетил, γ-амино-α-гидроксибутирил, γ-ацетиламино-α-гидроксибутирил, β-амино-α-гидроксипропионил или β-ацетиламино-α-гидроксипропионил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород. Предпочтительным также является соединение, в котором все R¹, R³, R⁷ и R¹³ обозначают C₁-C₄ацил, например ацетил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород. Предпочтительными являются также соединения, в которых аминогруппа в таком предпочтительном заместителе, как аминоацетил, γ-амино-α-гидроксибутирил или β-амино-α-гидроксипропионил, находится в защищенной форме, например, защищена бензоксикарбонилом или фталоилом.

Вторичная аминогруппа NR¹⁰R¹⁶, в которой R¹⁶ обозначает CH₃, может быть алкилирована второй метильной группой (R¹⁰ обозначает CH₃), циклопропилметилом (R¹⁰ обозначает цикло-C₃H₅-CH₂-) или циклопропильной группой (R¹⁰ обозначает цикло-C₃H₅-), алкенилирована аллильной группой (R¹⁰ обозначает CH₂=CHCH₂-) или ацетилирована (R¹⁰ обозначает CH₃CO-). Необязательно NR R может представлять собой насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, такой как азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин.

Предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой R¹ или R⁷, или R¹³, прежде всего R¹³, обозначает амино-, ацетиламино- и/или гидрокси-C₁-C₇ацил, например гидроксиацетил, аминоацетил, ацетиламиноацетил, γ-амино-α-гидроксибутирил, γ-ацетиламино-α-гидроксибутирил, β-амино-α-гидроксипропионил или β-ацетиламино-α-гидроксипропионил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой R⁹R¹⁰ обозначает C=O, R¹³ обозначает амино-, ацетиламино- и/или гидрокси-C₁-C₇ацил, например гидроксиацетил, аминоацетил, ацетиламиноацетил, γ-амино-α-гидроксибутирил, γ-ацетиламино-α-гидроксибутирил, β-амино-α-гидроксипропионил или β-ацетиламино-α-гидроксипропионил, R обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), в которой R¹⁰ обозначает метил или аллил, R¹⁶ обозначает метил, а все другие заместители обозначают водород; или в которой R¹⁶ обозначает этил, циклопропилметил, циклопропил или аллил, а все другие заместители обозначают водород.

Кислотцо-адитивные соли апрамицина представляют собой соли с органическими или неорганическими кислотами, прежде всего фармацевтически приемлемые соли. Пригодными неорганическими кислотами являются, например, галогеновые кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодными органическими кислотами являются, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфамовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, каприловая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспартамовая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфамовая кислота, N-метил-, N-этил-или N-пропилсульфамовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

Как определено выше, производные апрамицина не включают производные, в которых отсутствуют амино- или гидроксигруппы в положениях 5 и 6 в кольце I апрамициновой структуры, указанной в формуле (I), или другие производные, полученные путем других добавлений к структуре апрамицина за исключением указанных выше, или путем элиминаций или делеций частей структуры апрамицина.

Апрамицин, производное апрамицина или его кислотно-аддитивная соль обладают выраженной активностью в отношении бактерий и бактериоподобных организмов. Их можно применять в медицине для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых указанными патогенами, а также нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзилит и мастоидит, связанных с инфекцией Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxeila catarrhalis, Staphylococcus aureus, S. epidermidis или S. haemolyticus; фарингита, ревматической атаки и гломерулонефрита, связанных с инфекцией Streptococcus pyogenes, стрептококков групп С и G или Corynehacterium diphtheriae; инфекционных заболеваний дыхательных путей, связанных с инфекцией Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекционных заболеваний крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемых S. aureus, S. haemoiyticus, Efaecalis, E. faecium, E. durans, включая штаммы, устойчивые к известным антибактериальным средствам, таким как (но не ограничиваясь только ими) бета-лактамы, ванкомицин, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; инфекционных заболеваний и абсцессов кожи и мягкой ткани и послеродового сепсиса, связанных с инфекцией Staphylococcus aureus, коагулазонегативным стафилококком (например, S. epidermidis, S. haemoiyticus). Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (образующие мелкие колонии стрептококки), зеленящими стрептококками, Corynebacterium minutissimum или Bartonella henselae; инфекционных заболеваний мочевых путей, связанных с инфекцией Enterobacte aceae spp., Staphylococcus aureus, коагулазонегативными видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретрита и цервицита; заболеваний, передаваемых половым путем, которые связаны с инфекцией Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureapiasma ureaiyticum или Neiserria gonorrheas; вызываемых токсинами заболеваний, которые связаны с инфекцией S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока), или стрептококков групп A, B и C; язв, связанных с инфекцией Helicobacter pylori; системных лихорадочных синдромов, связанных с инфекцией Borreiia recurrentis; болезни Лайма, связанной с инфекцией Borreiia burgdorferi; конъюнктивита, кератита и дакроцистита, связанных с инфекцией Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H influenzae или Listeria spp.; диссеминированного заболевания, связанного с инфекцией нетуберкулезными микобактериями (НТБМ), такими как Mycobacterium avium-intraceiluiare, M. abscessus, M. bolletii или М. massilicnse; инфекционных заболеваний, вызываемых Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratubercuiosis, M. kansasii, M. chelonei или M. fortuitum; гастроэнтерита, связанного с инфекцией Campylobacter jejuni; вызываемых простейшими кишечных заболеваний, связанных с инфекцией Cryptosporidium spp.; одонтогенного инфекционного заболевания, связанного с инфекцией зеленящими стрептококками; постоянного кашля, связанного с инфекцией Bordetelia pertussis; атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания, связанного с инфекцией Helicobacter pylori или Chlamydia pneumonia; и диссеминированных инфекционных заболеваний, вызываемых Francisella tularensis, Rickettsia spp., Brucella spp., Enterohacteriaceae и грамнегативными неферментирующими палочками (например, Pseudomonas spp.).

Апрамицин, производное апрамицина или его кислотно-аддитивную соль можно применять прежде всего для лечения пневмонии, обусловленной инфекцией Pseudomonas spp. у страдающих муковисцидозом пациентов или диссеминированного инфекционного заболевания, вызываемого Francisella tularensis, Rickettsia spp., Brucella spp., Enterohacteriaceae spp.и Pseudomonas spp.

Конкретным бактериальным инфекционным заболеванием, которое следует лечить с помощью апрамицина, производного апрамицина или его кислотно-аддитивной соли, является туберкулез. Другим конкретным заболеванием является септицемия, вызываемая бактериальными патогенами. Третьим конкретным заболеванием является пневмония, вызываемая инфекцией Pseudomonas spp. у страдающих муковисцидозом пациентов. Четвертым конкретным заболеванием является инфекционное заболевание, вызываемое нетуберкулезными микобактериями, такими как Mycobacterium avium-intraceiluiare, M. abscessus, M. bolletii или М. massiliense.

Предназначенное для введения действующее вещество предпочтительно находится в форме фарамцевтического препарата, содержащего апрамицин, производное апрамицина или его кислотно-аддитивную соль, в химически чистой форме и необязательно фармацевтически приемлемый носитель и необязательно адъюванты. Апрамицин, производное апрамицина или его кислотно-аддитивную соль применяют в количестве, эффективном в отношении бактериального инфекционного заболевания у человека. Доза действующего вещества зависит от возраста, веса и индивидуального состояния человека, индивидуальных фармакокинетических характеристик и пути введения. В случае конкретного человека, имеющего вес тела примерно 70 кг, вводимая суточная доза апрамицина или его производного составляет от 0,01 до 1000 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 1 до 25 мг/кг веса тела, и ее вводят в виде однократной дозы или в виде нескольких доз. Апрамицин, производное апрамицина или его кислотно-аддитивную соль можно применять индивидуально или в комбинации с другими лекарственными средствами.

Наиболее предпочтительными являются фармацевтические композиции, предназначенные для энтерального введения, такого как интраназальное, трансбуккальное, ректальное или, прежде всего, оральное введение, и для парентерального введения, такого как подкожное, внутривенное, внутрипеченочное или внутримышечное введение. Фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 95% действующего вещества, предпочтительно от примерно 20% до примерно 90% действующего вещества.

Для парентерального введения предпочтительно применяют растворы, а также суспензии или дисперсии апрамицина, производных апрамицина или его кислотно-аддитивных солей, прежде всего изотонические водные растворы, дисперсии или суспензии, которые, например, можно приготавливать непосредственно перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, повышающие вязкость агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы, и их можно приготавливать хорошо известным методом, например, с использованием общепринятых процессов растворения и лиофилизации.

Для оральных фармацевтических препаратов пригодными носителями являются, прежде всего, наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, манит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, а также связующие вещества, такие как крахмалы, производные целлюлозы и/или поливинилпирролидон, и/или при необходимости разрыхлители, вещества, повышающие текучесть, и замасливатели, такие, например, как стеариновая кислота и