2604737 - Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям формулы [I]:

где R1, R2, R3, R4 и R5 означают Н; R6 означает гидроксиметил; А7 означает C-R7, А8 означает N и А9 означает C-R9; R7, R9, R10 и R11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, циано и C_1-6-алкилсульфонила, где вышеуказанный C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора и C_1-6-алкокси; и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового α7-рецептора ацетилхолина. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 51 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в терапии, к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и к способам лечения заболеваний, включающим введение вышеуказанных соединений. Упомянутые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового α7-рецептора ацетилхолина.

Предпосылки создания изобретения

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) относятся к суперсемейству управляемых лигандами ионных каналов и управляют потоком катионов, включая кальций. nAChR эндогенно активируются ацетилхолином (ACh) и могут быть подразделены на никотиновые рецепторы нервно-мышечного синапса и нейронные никотиновые рецепторы (NNR). NNR широко экспрессируются повсюду в центральной нервной системе (CNS) и периферической нервной системе (PNS). Предполагают, что NNR играют важную роль в функции CNS путем модуляции высвобождения многих нейротрансмиттеров, как, например, среди других, ACh, норэпинефрин, допамин, серотонин и GABA, приводя к большому ряду физиологических эффектов.

На сегодняшний день сообщено о семнадцати субъединицах nAChR, которые идентифицированы как α2-α10, β1-β4, γ, δ и ε. Из этих субъединиц, девять субъединиц, от α2 до включительно α7 и от β2 до включительно β4, как известно, находятся в головном мозге млекопитающих. Существует множество функционально различных nAChR-комплексов, например, пять субъединиц α7 могут образовывать рецептор в виде гомомерного функционального пентамера или комбинации из разных субъединиц могут образовывать гетеромерные рецепторы, таким как рецепторы α4β2 и α3β4 (Gotti C. и др., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti C. и др., Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711).

Гомомерный α7-рецептор представляет собой один из наиболее часто встречающихся NNR, вместе с α4β2-рецепторами, в головном мозге, где он в высокой степени экспрессируется в гиппокампе, коре головного мозга, таламических ядрах, вентральной тегментальной области и черном веществе (Broad L.M. и др., Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170; Poorthius R.B., Biochem. Pharmacol., 2009, 1; 78(7): 668-76).

Эффективно изучена роль α7-NNR в случае нейронной передачи сигнала. Показано, что α7-NNR регулируют интернейронную возбудимость и модулируют высвобождение возбудимости, а также ингибирующих нейротрансмиттеров. В дополнение, сообщалось, что α7-NNR вовлекаются в нейрозащитные эффекты на экспериментальных моделях повреждения клеток (Shimohama S., Biol. Pharm. Bull., 2009, 32(3): 332-336).

Исследования показали, что субъединицы α7, когда экспрессируются рекомбинантно in vitro, активируются и быстро десенсибилизируются и показывают относительно более высокую проницаемость кальция по сравнению с другими NNR-комбинациями (Papke R.L. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329(2): 791-807).

Вообще, NNR вовлечены в различные когнитивные функции, таким как учение, память и внимание, и, следовательно, в нарушения CNS, как, например, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), синдром Туретта, шизофрения, биполярное расстройство, боль и табакозависимость (Keller J.J. и др., Behav. Brain Res., 2005, 162: 143-152; Haydar S.N. и др., Curr. Top Med. Chem., 2010, 10(2): 144-152).

α7-NNR, в особенности, также связаны с когнитивными нарушениями, включая, например, ADHD, нарушения спектра аутизма, AD, легкое когнитивное ухудшение (MCI), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (AAMi), сенильную деменцию, лобно-височную долевую дегенерацию, ассоциированную с ВИЧ деменцию (HAD), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (HIV-CI), болезнь Пика, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, васкулярную деменцию, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью Х когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение и ассоциированную с синдромом Дауна деменцию, а также когнитивное ухудшение, ассоциированное с шизофренией. В дополнение, показано, что α7-NNR вовлечены в нейрозащитные эффекты никотина как in vitro (Jonnala R.B. и др., J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565-572), так и in vivo (Shimohama S., Brain Res., 1998, 779: 359-363), а также в передачу сигнала боли. Более конкретно, нейродегенерация лежит в основе некоторых прогрессирующих нарушений CNS, включая, но не исчерпывающим образом, AD, PD, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, ассоциированную с тельцами Леви деменцию, а также ослабленную функцию CNS, происходящую в результате травматического повреждения головного мозга. Например, ухудшенную функцию α7-NNR за счет бета-амилоидных пептидов, связанных с AD, подразумевают в качестве ключевого фактора в развитии когнитивных дефицитов, ассоциированных с заболеванием (Liu Q.-S. и др., PNAS, 2001, 98: 4734-4739). Таким образом, модуляция активности α7-NNR демонстрирует перспективный потенциал для предотвращения или лечения множества указанных выше заболеваний, таким как AD, другие деменции, другие нейродегенеративные заболевания, шизофрения и нейродегенерация, вместе с основной патологией, которая вовлекает в патологический процесс когнитивную функцию, включающую, например, аспекты учения, памяти и внимания (Thomsen M.S. и др., Curr. Pharm. Des., 2010, январь; 16(3): 323-343; Olincy A. и др., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63(6): 630-638; Deutsch S.I., Clin. Neuropharmacol., 2010, 33(3): 114-120; Feuerbach D., Neuropharmacology, 2009, 56(1): 254-263).

NNR-Лиганды, включая α7-лиганды, также вовлечены в контроль массы, диабетическое воспаление, обсессивно-компульсивное нарушение (OCD), ангиогенез и в качестве потенциальных анальгетиков (Marrero M.B. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 332(1): 173-180; Vincler M., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14(10): 1191-1198; Rosas-Ballina M.J., J. Intern. Med., 2009, 265(6): 663-679; Arias H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol., 2009, 41(7): 1441-1451; Tizabi Y., Biol. Psychiatry, 2002, 51(2): 164-171).

Никотин известен для повышения внимания и когнитивной характеристики, уменьшения страха, усиления сенсорного воротного механизма и аналгезии и нейрозащитных эффектов, когда его вводят. Такие эффекты опосредуются неселективным влиянием никотина на многочисленные субтипы никотинового рецептора. Однако, никотин также вызывает неблагоприятные события, таким как сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные проблемы (Karaconji I.B. и др., Arch. Hig. Rada Toksikol., 2005, 56(4): 363-371). Следовательно, существует необходимость в индентификации субтип-селективных соединений, которые сохраняют полезные эффекты никотина или NNR-лиганда, в то время как исключают или уменьшают неблагоприятные эффекты.

Примерами описанных NNR-лигандов являются α7-NNR-агонисты, таким как DMXB-A, SSR180711 и АВТ-107, которые показали некоторые полезные воздействия на когнитивный процессинг как в случае грызунов, так и в случае людей (Н312: 1213-1222; Olincy A. и др., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63(6): 630-638; Pichat P. и др., Neuropsychopharmacology, 2007, 32(1): 17-34; Bitner R.S., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 1; 334(3): 875-886). В дополнение, сообщалось, что модуляция α7-NNR ослабляет негативные симптомы у пациентов с шизофренией (Freedman R. и др., Am. J. Psychiatry, 2009, 165(8): 1040-1047).

Несмотря на полезные эффекты NNR-лигандов, остается неопределенным, может ли хроническое лечение с помощью влияющих на NNR агонистов обеспечивать субоптимальную пользу за счет пролонгированной активации и десенсибилизации NNR, в частности, α7-NNR-субтипа. В противоположность агонистам, введение позитивного аллостерического модулятора (РАМ) может усиливать эндогенную холинергическую трансмиссию без прямой стимуляции рецептора-мишени. Никотиновые РАМ могут селективно модулировать активность ACh в случае NNR, сохраняя кинетики активации и дезактивации рецептора. Соответственно, появились селективные в отношении α7-NNR РАМ (Faghih R., Recent Pat. CNS Drug Discov., 2007, 2(2): 99-106).

Следовательно, должно быть полезным повышение α7-NNR-функции за счет усиления эффекта эндогенного нейротрансмиттера ацетилхолина через РАМ. Это может усиливать эндогенную холинергическую нейротрансмиссию без прямой активации α7-NNR, подобно агонистам. В самом деле, клинически доказано, что РАМ для усиления активности канала имеют успех в случае GABA-рецепторов, где бензодиазепины и барбитураты ведут себя как РАМ, воздействуя на определенные участки (Hevers W. и др., Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86).

На сегодняшний день известны только немногие NNR-РАМ, таким как 5-гидроксииндол (5-Н), ивермектин, галантамин и SLURP-1, пептид, происходящий от ацетилхолинэстеразы (AChE). Также сообщалось, что генестеин, ингибитор киназы, повышает α7-ответы. Сообщалось, что PNU-120596, производное мочевины, увеличивает эффективность ACh, а также улучшает положение в отношении дефицитов слухового воротного механизма, индуцируемых за счет амфетамина у крыс. Также сообщалось, что NS1738, JNJ-1930942 и соединение 6 потенцируют ответ ACh и проявляют полезный эффект в случае экспериментальных моделей сенсорного и когнитивного процессинга у грызунов. Другие NNR-РАМ включают производные хинуклидина, индола, бензопиразола, тиазола и бензоизотиазолов (Hurst R.S. и др., J. Neurosci., 2005, 25: 4396-4405; Faghin R., Recent Pat. CNS Drug Discov., 2007, 2(2): 99-106; Timmermann D.B., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323(1): 294-307; Ng H.J. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 8; 104(19): 8059-64; Dinclo T., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 336(2): 560-574).

В Международной заявке WO-2009/043784 представлены соединения общей структуры:

о которых сообщено, что соединения являются РАМ относительно α7-NNR.

Теперь известно, что α7-NNR-РАМ, вообще, проявляют слабую активность, имеют ряд неспецифических эффектов или могут иметь только ограниченный доступ к центральной нервной системе, где α7-NNR «обильно» экспрессируются. Соответственно, должно быть полезным идентифицирование и предусмотрение новых РАМ-соединений относительно α7-NNR и композиций для лечения заболеваний и нарушений, где принимают активное участие α7-NNR. Далее, должно быть особенно полезно, если такие соединения могут обеспечивать улучшенную эффективность лечения, тогда как уменьшаются неблагоприятные эффекты, ассоциированные с соединениями, нацеливаемыми на нейронные никотиновые рецепторы, за счет селективной модуляции α7-NNR.

В Международной заявке WO-2010/137351 представлены соединения общей структуры:

в качестве блокаторов кальциевого или натриевого канала. Подразумевают, что примеры соединений, раскрытых в Международной заявке WO 2010/137351, не включены в настоящее изобретение.

В особенности, соединения, представляющие собой {(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты, {(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-циклопропанкарбоновой кислоты и {(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты, исключены из настоящего изобретения.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения является получение соединений, которые являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) никотинового рецептора ацетилхолина субтипа α7.

Соединения согласно настоящему изобретению определяются нижеприводимой формулой [I]:

где R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алкокси, циано и галогена, где вышеуказанный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил и С_2-6-алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из хлора и фтора;

R6 выбирают из С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила и С_1-6-алкокси, где вышеуказанный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил и С_2-6-алкинил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбираемыми из гидрокси, С_1-6-алкокси и фтора;

А7 означает С-R7 или N, А8 означает С-R8 или N и А9 означает С-R9 или N, при условии, что, по меньшей мере, один из А7, А8 или А9 означает N и не более, чем два из А7, А8 и А9 означают N;

R7, R8, R9, R10 и R11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алкокси, циано, NR12R13, С_1-6-алкилсульфонила, галогена и OR14, где вышеуказанный С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил или С_1-6-алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из хлора, фтора, С_1-6-алкокси, циано и NR12R13;

R12 и R13 независимо означают водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил и С_2-6-алкинил;

R14 означает моноциклический насыщенный остаток, имеющий 4-6 атомов в кольце, где один из вышеуказанных атомов кольца представляет собой О, а другие представляют собой С;

или R9 и R10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:

где n означает 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что соединение формулы [I] является другим, чем {(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;

{(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;

{(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

В одним воплощении, данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемым солям, для применения в качестве лекарственного средства.

В одном воплощении, данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемым солям, для применения в терапии.

В одном воплощении, данное изобретение относится к соединению согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемым солям, для применения при лечении заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (AD); легкого когнитивного ухудшения (MCI); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (AAMi); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (PD); обсессивно-компульсивного расстройства (OCD); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (WKS); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.

В одном воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов.

В одном воплощении, данное изобретение относится к набору, включающему соединение согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемые соли, вместе с соединением, выбираемым из перечня, состоящего из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов глутаматного рецептора; ингибиторов транспорта допамина; ингибиторов транспорта норадреналина; D2-антагонистов; частичных D2-агонистов; PDE10-антагонистов; 5-HT2A-антагонистов; 5-НТ6-антагонистов; KCNQ-антагонистов; блокаторов литиевого, натриевого канала; и энхансеров передачи сигнала GABA.

В одном воплощении, данное изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, выбирамого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (AD); легкого когнитивного ухудшения (MCI); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (AAMi); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (PD); обсессивно-компульсивного расстройства (OCD); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии, посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (WKS); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле [I] и его фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении, данное изобретение относится к применению соединения согласно формуле [I], и его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, выбираемого из психоза; шизофрении; когнитивных нарушений; когнитивного ухудшения, ассоциированного с шизофренией; нарушения гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD); нарушения спектра аутизма; болезни Альцгеймера (AD); легкого когнитивного ухудшения (MCI); ассоциированного с возрастом ухудшения памяти (AAMi); сенильной деменции; ассоциированной со СПИДом деменции; болезни Пика; ассоциированной с тельцами Леви деменции; ассоциированной с синдромом Дауна деменции; болезни Гентингтона; болезни Паркинсона (PD); обсессивно-компульсивного расстройства (OCD); травматического повреждения головного мозга; эпилепсии; посттравматического стресса; синдрома Вернике-Корсакова (WKS); посттравматической амнезии; когнитивных дефицитов, ассоциированных с депрессией; диабетом, контролем массы, воспалительными нарушениями, ослабленным ангиогенезом; бокового амиотрофического склероза и боли.

Определения

В настоящем контексте, термин «необязательно замещенный» означает, что указанный остаток может или не может быть замещен, и, когда замещен, является моно-, ди- или тризамещенным, таким как с помощью 1, 2 или 3 заместителей. В некоторых случаях, заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, фенила, С_1-6-алкокси, гидрокси и галогена. Подразумевают, что в случаях, где для «необязательно замещенного» остатка не указаны заместители, тогда положение занято атомом водорода.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «алкил» означает линейный, разветвленный и/или циклический насыщенный углеводород. В частности, подразумевают, что термин «С_1-6-алкил» означает такой углеводород, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С_1-6-алкила включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-метилпропил и трет-бутил. Примеры замещенного С_1-6-алкила включают, например, фторметил и гидроксиметил.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «алкенил» означает неароматический, линейный, разветвленный и/или циклический углеводород, включающий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. В частности, подразумевают, что термин «С_2-6-алкенил» означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С_2-6-алкенила включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и циклогексенил.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «алкинил» означает неароматический, линейный, разветвленный и/или цикли-ческий углеводород, включающий, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и необязательно также одну или более углерод-углеродных двойных связей. В частности, подразумевают, что термин «С_2-6-алкинил» означает такой углеводород, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры С_2-6-алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил и 5-бут-1-ен-3-инил.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «гидрокси» означает -ОН.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «алкокси» означает остаток формулы -OR′, где R′ означает алкил, как определено выше. В частности, подразумевают, что термин «С_1-6-алкокси» означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры «С_1-6-алкокси» включают метокси, этокси, н-бутокси и трет-бутокси.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «алкилсульфонил» означает -S(O)₂алкил. В частности, подразумевают, что С_1-6-алкилсульфонил означает такой остаток, где алкильная часть имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Конкретное указание следует сделать на метилсульфонил.

В настоящем контексте, под термином «моноциклический остаток» подразумевают циклический остаток, включающий только одно кольцо, где циклический остаток может быть насыщенным или ненасыщенным.

В настоящем контексте, термины «гало» и «галоген» используют взаимозаменяемо, и относят к фтору, хлору, брому или иоду.

В настоящем контексте, термин «циано» означает группу - С≡N, которая состоит из атома углерода, связанного тройной связью с атомом азота.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «атом кольца» означает атомы, составляющие кольцо, и атомы кольца выбирают из С, N, O и S. В качестве примера, бензол и толуол, оба, имеют 6 атомов углерода в качестве атомов кольца, тогда как пиридин имеет 5 атомов углерода и 1 атом азота в качестве атомов кольца.

В настоящем контексте, термин «гетероатом» означает атом азота, кислорода или серы.

В настоящем контексте, термин «дейтерий» означает изотоп атома водорода, состоящий из одного протона и одного нейтрона в его ядре, и, таким образом, имеющий приблизительную массу два (2). Дейтерий представляют как D, d или ²Н. Примером заместителя, включающего дейтерий, является (2,2,2-d₃)-этокси, где три атома водорода в этокси являются ²Н-изотопами.

В настоящем контексте, выражение «энантиомерный избыток» означает избыток в % соединения в смеси энантиомеров соединения. Если, например, энантиомерный избыток составляет 90%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 95:5, и, если энантиомерный избыток составляет 95%, тогда соотношение соединения к его энантиомеру составляет 97,5:2,5. Также, выражение «диастереомерный избыток» означает избыток в % соединения в смеси диастереомеров соединения.

В настоящем контексте, фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкилированного аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами.

Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п.

Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пирувиновую, салициловую, янтарную, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин, и т.п. Дальнейшие примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганической или органической кислотой включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные Berge S.M. и др., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2, которые включены в данный контекст путем ссылки.

Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п.

Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, н-бутиламмония, втор-бутиламмония, трет-бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.

В настоящем контексте, фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, terra alba, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают, но не исчерпывающим образом, сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амиды жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель может включать любое вещество для замедленного высвобождения, известное в уровне техники, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или в смеси с воском.

В настоящем контексте, термин «терапевтически эффективное количество» соединения означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичного подавления клинических проявлений данного заболевания и его осложнений за счет терапевтического воздействия, включающего введение вышеуказанного соединения. Количество, достаточное для достижения этого, определяют как «терапевтически эффективное количество». Эффективные количества для каждой цели зависят от тяжести заболевания или повреждения, а также от массы и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение соответствующей дозы может быть достигнуто, используя рутинное экспериментирование, путем создания матрицы значений и тестирования разных точек матрицы, которая полностью находится в компетенции дипломированного врача.

В настоящем контексте, термин «лечение» и «обработка» означает схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с его состоянием, таким как заболевание или нарушение. Подразумевают, что термин включает полный спектр обработок в случае данного состояния, от которого страдает пациент, таким как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, для облегчения или ослабления симптомов и осложнений и/или для лечения или ликвидации заболевания, нарушения или состояния, а также для предотвращения состояния, где предотвращение нужно понимать как схему лечения и наблюдение врача за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение активных соединений для предотвращения начала симптомов или осложнений. Профилактическая (превентивная) и терапевтическая (лечебная) обработки составляют два отдельных аспекта настоящего изобретения. Пациентом, подвергаемым лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности, человек.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «когнитивные нарушения» означает нарушения, характеризующиеся патологиями в аспектах восприятия, решения проблемы, речи, учения, рабочей памяти, памяти, социального распознавания, внимания и предшествующего вниманию процессинга, таким как, не исчерпывающим образом, нарушение гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), нарушения спектра аутизма, болезнь Альцгеймера (AD), легкое когнитивное ухудшение (MCI), ассоциированное с возрастом ухудшение памяти (AAMi), сенильная деменция, васкулярная деменция, лобно-височная долевая деменция, болезнь Пика, ассоциированная с тельцами Леви деменция и ассоциированная с синдромом Дауна деменция, ассоциированное с рассеянным склерозом когнитивное ухудшение, когнитивное ухудшение при эпилепсии, ассоциированное с хрупкостью Х когнитивное ухудшение, ассоциированное с нейрофиброматозом когнитивное ухудшение, ассоциированное с наследственной атаксией Фридрейха когнитивное ухудшение, прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), ассоциированная с ВИЧ деменция (HAD), ассоциированное с ВИЧ когнитивное ухудшение (HIV-CI), болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона (PD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), травматическое повреждение головного мозга, эпилепсия, посттравматический стресс, синдром Вернике-Корсакова (WKS), посттравматическая амнезия, ассоциированные с депрессией когнитивные дефициты, а также ассоциированное с шизофренией когнитивное ухудшение.

Усиливающие когнитивные свойства соединения могут быть оценены, например, путем парадигмы множественного сдвига в отношении внимания, которая представляет собой животную модель, позволяющую осуществлять оценку исполнительного функционирования путем изучения различения интрапространственного (ID) против экстрапространственного сдвига. Исследование может быть осуществлено путем тестирования, является ли соединение ослабляющим «ухудшение эффективности в отношении внимания», вызываемое субхроническим введением РСР в случае крыс, как описано Rodefer J.S. и др., Eur. J. Neurosci., 2005, 21: 1070-1076.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «нарушения спектра аутизма» означает нарушения, характеризующиеся широко распространенными анормальностями социальных взаимодействий и вербальной или невербальной коммуникацией, а также ограниченными интересами, повторяемым поведением и вниманием, таким как, но не исчерпывающим образом, аутизм, синдром Аспергера, первазивное нарушение развития, другим образом не специфицированное (PDD-NOS), синдром Ретта, синдром Ангельманна, хрупкость Х, синдром Ди Георга и первичное дезинтегративное расстройство.

В настоящем контексте, подразумевают, что термин «воспалительные нарушения» означает нарушения, характеризующиеся патологиями в иммунной системе, таким как, но не исчерпывающим образом, аллергические реакции и миопатии, приводящие к анормальному воспалению, а также имеют в виду неиммунные заболевания с этиологическими происхождениями при воспалительных процессах, включающие, но не исчерпывающим образом, рак, атеросклероз, остеоартрит, ревматоидный артрит и ишемическую болезнь сердца.

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения найдено, что некоторые новые соединения являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ) NNR и как таковые могут быть использованы при лечении различных нарушений.

Позитивные аллостерические модуляторы (РАМ) NNR могут быть дозированы в комбинации с другими лекарственными средствами для достижения более эффективного лечения в случае некоторых популяций пациентов. α7-NNR-PAM может действовать синергически с другим лекарственным средством, это описано в случае животных для комбинации соединений, воздействующих на никотиновые рецепторы, включая α7-NNR и D2-антагонизм (Wiker C., Int. J. Neuropsychopharmacol., 2008, 11(6): 845-850).

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения в комбинации с другим лекарственным средством, например, выбираемым из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов глутаматного рецептора, ингибиторов транспорта допамина, ингибиторов транспорта норадреналина, D2-антагонистов, частичных D2-агонистов, PDE10-антагонистов, 5-НТ2А-антагонистов, 5-НТ6-антагонистов и KCNQ-антагонистов, блокаторов литиевого, натриевого канала, энхансеров передачи сигнала GABA.

В одном воплощении, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения пациентов, которых уже подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня. В одном воплощении, соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения одновременно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении, соединения согласно настоящему изобретению адаптированы для введения последовательно с вышеуказанным другим лекарственным средством. В одном воплощении, соединения согласно настоящему изобретению используют в качестве одного лекарственного средства при лечении пациента. В одном воплощении, соединения согласно настоящему изобретению используют для лечения пациентов, которых ранее не подвергали лечению с помощью другого лекарственного средства, выбираемого из вышеприведенного перечня.

Воплощения согласно данному изобретению

В дальнейшем, раскрыты воплощения согласно данному изобретению. Первое воплощение обозначено Е1, второе воплощение обозначено Е2 и т.д.

Е1. Соединение согласно формуле [I]:

R12 и R13 независимо означают водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил и С_2-6-алкинил;

или R9 и R10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:

где n означает 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли;

при условии, что соединение формулы [I] является другим, чем:

{(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты;

{(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновой кислоты;

{(S)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил]этил}амид (1S,2S)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Е2. Соединение в соответствии с воплощением 1, где R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, метила, фтора и хлора;

R6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила;

R7, R8, R9, R10 и R11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, -N(CH₃)₂, метилсульфонила, фтора, хлора и OR14, где вышеуказанный С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С_1-4-алкокси и циано;

или R9 и R10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:

где n означает 1 или 2.

Е3. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-2, где R1, R2, R3, R4 и R5 выбирают, независимо друг от друга, из Н, метила, фтора и хлора.

Е4. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-3, где четыре или более из R1, R2, R3, R4 и R5 означают Н.

Е5. Соединение в соответствии с воплощением 4, где все из R1, R2, R3, R4 и R5 означают Н.

Е6. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-5, где R6 выбирают из метила, гидроксиметила, метоксиметила и фторметила.

Е7. Соединение в соответствии с воплощением 6, где R6 означает метил.

Е8. Соединение в соответствии с воплощением 6, где R6 означает гидроксиметил.

Е9. Соединение в соответствии с воплощением 6, где R6 означает метоксиметил.

Е10. Соединение в соответствии с воплощением 6, где R6 означает фторметил.

Е11. Соединение в соответствии с любым из воплощений 1-10, где R7, R8, R9, R10 и R11 выбирают, независимо друг от друга, из Н, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, циано, -N(CH₃)₂, метилсульфонила, фтора, хлора и OR14, где вышеуказанный С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси необязательно является замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из фтора, С_1-4-алкокси и циано;

или R9 и R10 могут быть связаны вместе с образованием нижеуказанного остатка:

где n означает 1 или 2.

Е12. Соединение в соответствии с

Позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора ацетилхолина

Патент 2604737