Фармацевтический или нутрицевтический состав

Фармацевтический или нутрицевтический состав

Реферат

Область изобретения

Изобретение относится к фармацевтическому или нутрицевтическому составу, который содержит ядро, содержащее активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения, агент, промотирующий биодоступность, который увеличивает биодоступность активного ингредиента, и полимерное покрытие для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте.

Уровень техники

В заявке DE 19724458 А1 описывается применение протеолитических ферментов для улучшения абсорбции фармацевтически активных ингредиентов.

Заявка ЕР 1302201 А1 описывает фармацевтические композиции, усовершенствованные для пероральной всасываемости. Композиция содержит лекарственное средство, аминоалкил метакриловый сополимер Е и кислое вещество.

Заявка ЕР 1466626 А1 описывает лекарственные композиции для улучшения всасывания при пероральном введении. Аминоалкил метакрилатный сополимер Е описывается здесь как агент для ингибирования разложения биологически активного пептида.

Международная заявка WO 2005007139 А2 описывает пероральную фармацевтическую форму из множества частиц, содержащую гранулы, имеющие размер в диапазоне от 50 до 2500 мкм, которые по существу состоят из

a) внутреннего матричного слоя, содержащего активное вещество, которое является пептидом или белком, включая их производные или конъюгаты, и которое включено в матрицу полимера, имеющего мукоадгезивные свойства, где матрица необязательно может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители,

b) внешнее пленочное покрытие, состоящее по существу из анионного полимера или сополимера, который необязательно может быть составлен с фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пластификаторами, характеризующаяся тем, что фармацевтическая форма из множества частиц составлена таким образом, что содержащиеся в ней гранулы высвобождаются в диапазоне pH желудка, внешнее покрытие регулируется, осуществляя выбор анионного полимера или сополимера или их составом с носителями и толщины его слоя таким образом, чтобы покрытие растворялось в диапазонах pH от 4,0 до 8,0 в кишечнике в течение 15-60 мин, так что мукоадгезивный матричный слой, содержащий активное вещество, обнажается и может связаться со слизистой оболочкой кишечника и высвободить здесь активное вещество, где полимер, обладающий мукоадгезивными свойствами, выбирается так, что он проявляет мукоадгезивные свойства η_b=150-1000 мПа·с и коэффициент поглощения воды 10-750% через 15 мин в диапазоне +/-0.5 единиц pH по отношению к значению pH, при котором внешнее покрытие начинает растворяться, и содержание активного вещества в матричном слое максимум составляет 40 мас.% от массы полимера, обладающего мукоадгезивными свойствами.

Указывается, что мукоадгезивный матричный слой может содержать дополнительные наполнители, такие как ингибиторы протеаз, например соевый ингибитор трипсина, или промоторы проникновения.

Тем не менее предполагается применение промоторов проникновения только в сочетании с высокомолекулярными (Mw) активными ингредиентами, такими как белки с молекулярной массой (M_w) равной 10000 или более. Ингибиторы протеаз могут использоваться в сочетании с белками или пептидами с Mw равной 3000-10000 и стабилизаторами, такими как жирные кислоты или жирные спирты, которые образуют липофильную матрицу. Конкретные примеры, в которых комбинируются ингибиторы протеаз и промоторы проникновения, не приводятся.

Патент ЕР 1771157 В1 описывает фармацевтическую лекарственную форму из множества частиц для слаборастворимых активных веществ и способ получения указанной фармацевтической лекарственной формы.

В международной заявке WO 2006/061069 А1 описывается форма для введения, состоящая из множества частиц, которая содержит мукоадгезивные активные ингредиенты, содержащие нуклеиновую кислоту, и способы получения указанных форм введения.

Ингибитор Баумана-Бирка (BBI) является хорошо известным наименованием семейства стабильных низкомолекулярных ингибиторов трипсина и химотрипсина, обнаруженных в соевых бобах и других различных семенах, главным образом в семенах бобовых культур и веществах растительного происхождения. См., например, в патенте US 5,962,414 или US 6,767,564.

Патент US 6,767,564 B2 описывает применение ингибитора Баумана-Бирка (BBI) для лечения множественного склероза и других аутоиммунных заболеваний, таких как Синдром Гийена-Барре и ревматоидный артрит. Указывается, что перорально вводимый ингибитор Баумана-Бирка всасывается и имеет системное действие. Приблизительно 50% принимаемого ингибитора Баумана-Бирка всасывается кровотоком. Далее указывается, что концентрат ингибитора Баумана-Бирка (BBIC), экстракт из соевых бобов, обогащенный ингибитором протеаз, по имеющимся сведениям является более хорошим ингибитором человеческих химаз, чем любой другой ингибитор физиологических протеаз, описанный до настоящего времени.

Проблема и решение

В ходе исследований авторы данного изобретения обнаружили, что фармацевтические или нутрицевтические составы, которые содержат ядро, содержащее активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и полимерное покрытие для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, дают хорошие показатели по проникновению в клетку в анализах in-vitro.

Тем не менее обнадеживающие результаты, полученные с активным ингредиентом десмопрессин in vitro, привели к полному разочарованию in vivo. Когда аналогичные составы тестировались in-vivo на минипигах, детектировалась только низкая биодоступность, измеренная in-vivo как концентрация в плазме крови.

Поскольку десмопрессин является пептидом, добавление ингибитора протеолитического фермента, который может предотвратить разложение пептида панкреатическими ферментами in-vivo, тестировалось сначала in-vitro, а затем in-vivo. В исследовании in-vitro в присутствии коктейля панкреатических ферментов, содержащего различные пептидазы и протеиназы, наблюдался определенный защитный эффект добавления ингибитора Баумана-Бирка (BBI) в качестве ингибитора протеолитических ферментов. Ожидалось, что этот эффект обнаружится на том же уровне или несколько более низком в системе in-vivo.

Однако, к огромному удивлению авторов изобретения, in-vivo эффект добавления ингибитора Баумана-Бирка был более чем в пять раз, соответственно почти в десять раз выше, чем ожидалось. Благодаря тому, что in-vivo эффект был настолько выше по сравнению с показателями in-vitro, авторы изобретения считают, что это эффект не может быть объяснен просто защитным эффектом ингибитора протеолитических ферментов по отношению к панкреатическим ферментам. Более того, по-видимому здесь присутствует новый неизвестный эффект, который увеличивает биодоступность активных ингредиентов, вызванный добавлением ингибитора протеолитических ферментов в целом или по меньшей мере такого ингибитора растительного происхождения или по меньшей мере ингибитора Баумана-Бирка в сочетании с другими элементами системы, как заявлено. Таким образом, авторы изобретения полагают, что фармацевтический или нутрицевтический состав, как заявлено, будут применимы к другим активным ингредиентам, которые не являются пептидами или белками.

Одной задачей настоящего изобретения было обеспечить фармацевтический или нутрицевтический состав, содержащий активный фармацевтический или нутрицевтический состав для перорального применения с повышенной биодоступностью.

Задача была решена фармацевтическим или нутрицевтическим составом, который содержит ядро, содержащее активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, а также полимерное покрытие для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, характеризующаяся тем, что агент, промотирующий биодоступность, является фармацевтически приемлемым ингибитором протеолитических ферментов, который повышает пероральную биодоступность активного ингредиента по меньшей мере в 5 раз, по сравнению с аналогичным составом без агента, промотирующего биодоступность.

Подробное описание

Фармацевтический или нутрицевтический состав

Изобретение относится к фармацевтическому или нутрицевтическому составу, который содержит ядро, содержащее активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, а также полимерное покрытие для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте.

В простом варианте выполнения изобретения фармацевтический или нутрицевтический состав представляет собой покрытую матричную таблетку. Однако предпочтительно, что фармацевтический или нутрицевтический состав является составом, состоящим из множества частиц.

Фармацевтический или нутрицевтический состав, состоящий из множества частиц

Изобретение относится, предпочтительно, к фармацевтическому или нутрицевтическому составу, состоящему из множества частиц, который содержит множество частиц в одной дозированной единице. Частицы, предпочтительно, являются покрытыми или непокрытыми гранулами.

Предпочтительными размерами частиц могут быть 0,2-2, предпочтительно 0,3-1 мм. Сравнительно маленький размер частиц имеет преимущество в том, что по меньшей мере в случае покрытых гранул происходит быстрый и надежный перенос из желудка в двенадцатиперстную кишку. Во всех случаях есть преимущество, заключающееся в высоком уровне стандартизации дозировки активного ингредиента и в хорошем распределении в кишечнике.

Фармацевтический или нутрицевтический состав может содержать 10-1000, предпочтительно 50-500 частиц, которые предпочтительно являются покрытыми или непокрытыми гранулами.

Лекарственное средство в многослойной форме согласно настоящему изобретению в первую очередь является целесообразным в виде фармацевтической или нутрицевтической формы, состоящей из множества частиц.

Форма, состоящая из множества частиц, например, может быть таблеткой, содержащей гранулы, или прессованной таблеткой, минитаблеткой, саше или капсулой, наполненной множеством частиц или гранул, содержащих активный ингредиент.

Все эти термины хорошо известны специалисту в области фармации и галеновых препаратов.

Термин «таблетка, содержащая гранулы» или «прессованная таблетка» хорошо известен специалисту в данной области техники. Такая таблетка может иметь размер около 5-25 мм, например. Обычно, определенные множества маленьких гранул, содержащих активный ингредиент, прессуются в нее вместе со связующими носителями, давая хорошо известную форму таблетки. После перорального приема и контакта с жидкостью тела форма таблетки разрушается и гранулы высвобождаются. Прессованная таблетка объединяет преимущество однодозовой формы с преимуществами многодозовых форм, например точность дозировки.

Термин «минитаблетка» хорошо известен специалисту в данной области техники. Минитаблетка меньше чем традиционная таблетка и может иметь размер около 1-4 или меньше чем 5 мм. Минитаблетка, также как и гранула, является однодозовой формой, предназначенной для многократного приема. По сравнению с гранулами, которые могут такого же размера, минитаблетки обычно имеют преимущество, заключающееся в более правильной поверхности, которая может быть более покрыта более тщательно и более однородно. Минитаблетки могут быть предоставлены заключенными в капсулы, такие как желатиновые капсулы. Такие капсулы разрушаются после перорального приема и контакта с жидкостями желудка или кишечника и тогда минитаблетки высвобождаются. Другое применение минитаблеток заключается в индивидуальном точном подборе дозировки активного ингредиента. В этом случае пациент может принимать определенное количество минитаблеток, которое непосредственно соответствует тяжести болезни, подвергающейся лечению, а также его индивидуальному весу тела. Минитаблетка отличается от прессованной таблетки, содержащей гранулы, как обсуждается выше.

Термин «саше» хорошо известен специалисту в данной области техники. Он относится к маленькой герметичной упаковке, которая содержит активный ингредиент, часто в жидкой содержащей гранулы форме или также в форме сухих гранул или в форме порошка. Само по себе «саше» является формой упаковки, не предназначенной для приема. Содержимое саше может быть растворено в воде либо, как преимущество, его можно увлажнить или принимать его непосредственной без дополнительной жидкости. Последний способ является предпочтительным для пациента, когда лекарственная форма должна приниматься в отсутствие доступной воды. Саше является альтернативной лекарственной формой таблеткам, минитаблеткам или капсулам.

Термин «капсула» хорошо известен специалистам в данной области техники. Капсула, как и саше, является контейнером для жидкостей, содержащих гранулы, а также сухих гранул или порошков. Однако, в противоположность саше капсула состоит из фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза, и предназначена для проглатывания как таблетка. Капсулы разрушаются после перорального приема и контактируют с жидкостями желудка или кишечника, в результате чего содержащиеся в них многочисленные частицы высвобождаются. Капсулы для фармацевтических целей являются коммерчески доступными в разных стандартизированных размерах.

Гранулы

Гранулы содержат ядро, содержащее активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, который повышает биодоступность активного ингредиента. Ядро предпочтительно может содержать покрытие для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте (кишечнорастворимое покрытие). Например капсула из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) или желатина может быть заполнена множество гранул, покрытых кишечнорастворимым покрытием.

Если гранулы не имеют покрытия для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, тогда дозированная единица должна содержать такое полимерное покрытие. Например, капсула из ГПМЦ или желатина может содержать гранулы без кишечнорастворимого покрытия, но сама капсула затем покрывается кишечнорастворимым полимером. Кишечнорастворимое покрытие капсул, особенно капсул из ГПМЦ, известна, например, из заявки ЕР 1117386 А1.

Средний диаметр частиц покрытых или непокрытых гранул может варьировать от 100 до 1500 мкм, предпочтительно от 200 до 800 мкм.

Предпочтительно, гранулы состоят из ядра, содержащего активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения, агент, промотирующий биодоступность, который повышает биодоступность активного ингредиента, и, необязательно, кишечнорастворимое покрытие.

Наиболее предпочтительно, гранулы состоят из ядер, по существу состоящего из активного фармацевтического или нутрицевтического ингредиента, промотора проникновения, агента, промотирующего биодоступность, который повышает биодоступность активного ингредиента, разделяющий или синхронизирующий слой и кишечнорастворимое покрытие. Состав этой предпочтительной формы снижается до необходимых компонентов, создавая преимущество за счет снижения количества наполнителей, что всегда является преимуществом, поскольку снижаются риски взаимодействий с активным ингредиентом или возможная непереносимость пациента.

Предпочтительно, гранулы, частицы или ядра не содержат никакого или никакого существенного количества полимеров, проявляющих мукоадгезивные свойства. Существенным количеством полимера, проявляющего мукоадгезивные свойства, является приблизительно более чем 10 мас.% в готовом составе. Предпочтительно частицы не содержат никакого или никакого существенного количества мукоадгезивных полимеров, которые проявляют мукоадгезивные свойства η_b=150-1000, предпочтительно 150-600 мПа·с, и коэффициент поглощения воды от 10 до 750, предпочтительно 10-250, особенно предпочтительно 10-160% после 15 мин в диапазоне +/-0,5, предпочтительно +/-0,3 единиц pH по отношению к значению pH, при котором внешнее покрытие начинает растворяться. Предпочтительно частицы не содержат никакого или никакого существенного количества хитозана или (мет)акрилового сополимера, состоящего из 20-40 мас.% метилметакрилата и 60-80 мас.% метакриловой кислоты или карбоксиметилцеллюлозы натрия или сшитой и/или несшитой полиакриловой кислоты или лектина или альгината натрия или пектина.

Измерение мукоадгезивных свойств

Подходящий способ измерения для характеристики мукоадгезивных свойств описывается в статье Hassan and Gallo (1990) (см. Hassan E.E. and Gallo J.M. "A Simple Rheo logical Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength" Pharma Res. 7(5), 491 (1990)). Способ основан на допущении, что вязкость (η, динамическая вязкость или коэффициент вязкости) смеси полимеров с муцином отличается от суммы вязкостей индивидуальных компонентов. Применяемая взаимосвязь выглядит как η_{смеси полимера с муцином}=η_муцина+η_{полимера}+η_b, где η_b означает различие. Чем выше г|ь, тем сильнее мукоадгезивные свойства. Вязкость индивидуальных компонентов вначале измеряется с помощью ротационного вискозиметра. Используются водный раствор с концентрацией 0.5%> (об./об.) мукоадгезивного полимера и раствор с концентрацией 15% желудочной слизи (муцина) свиньи. Чтобы определить мукоадгезивные свойства η_b, муцин и полимер измеряются отдельно и смешиваются в установленных концентрациях.

Гидратация и поглощение воды

Гидратация полимеров основывается на склонности полимера поглощать воду. Полимеры набухают благодаря этой способности поглощать воду. Это связано с отсутствием равновесия между химическим потенциалом воды в полимере и воды в окружающей среде. Вода поглощается благодаря осмотическому давлению полимера, пока не установится равновесие между внутренней и внешней фазой. Затем полимер становится гидратированным на 100%. Полимеры, имеющие низкий средний молекулярный вес, затем находятся в форме раствора. Гель получается с полимерами, имеющими высокий молекулярный вес, или со сшитыми полимерами. Поглощение воды, пока не установится равновесие, может быть, например, 10-кратным по сравнению с исходным весом, что будет соответствовать 1000% веса полимера.

Измерение коэффициента поглощения воды

Измерение коэффициента поглощения воды является известной методикой для специалиста в данной области техники. Подходящий способ описан, например, в издании Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt, Basel: Verlag Chemie, 5^th completely revised edition, 1984, page 151, 7.7.6 under "Aufsaugvermogen". Способ вынуждает использовать так называемый прибор Энслина, в котором стеклянный вакуумный фильтр-воронка связан через трубку с градуированной пипеткой. Пипетка находится точно горизонтально и таким образом, чтобы быть на том же уровне, что и стеклянная фритта. Коэффициент поглощения воды равный 100% определяется в данном случае как поглощение 1 мл воды на 1 г полимера, проявляющего мукоадгезивные свойства через 15 мин.

Ядро

Ядро содержит активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, который повышает биодоступность активного ингредиента. Ядро может содержать дополнительные фармацевтически или нутрицевтически приемлемые наполнители, которые отличаются от активного фармацевтического или нутрицевтического ингредиента, промотора проникновения и агента, промотирующего биодоступность. Кроме того, ядро может необязательно содержать синхронизирующий слой.

Ядро может содержать нейтральную частицу ядра (нонпарель), на которую наносится активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, например с помощью методик распыления, предпочтительно связанные связующим веществом, таким как, например, лактоза или поливинилпирролидон. Тем не менее предпочтительно ядро не содержит нейтральную частицу ядра (нонпарель).

Предпочтительно ядро содержит, по существу содержит или включает активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность. Предпочтительно ядро находится в форме сферической частицы, которая может быть получена известными способами, такими как экструзия из раствора, экструзия из расплава, вращательная агломерация или сферонизация. Ядро может содержать активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, в форме матричной структуры или в форме слоистой структуры. Слоистая структура может генерироваться или наноситься с помощью известных методик нанесения покрытия распылением.

Активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент, промотор проникновения и агент, промотирующий биодоступность, могут быть смешаны вместе, образуя уникальную матричную структуру.

Ядро в сумме может содержать вплоть до 90, до 50, до 30, до 20, до 10 мас.% дополнительных наполнителей. Предпочтительно ядро не содержит значительного количества каких-либо других наполнителей.

Дополнительно ядро может содержать синхронизирующий слой.

Дополнительно ядро может быть покрыто полимерным кишечнорастворимым покрытием (оболочкой) для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте.

Дополнительно ядро может быть покрыто синхронизирующим слоем и полимерным покрытием для нацеленного высвобождения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте.

Ядро, покрытое или нет, дополнительно может быть покрыто быстрорастворимым внешний покрытием, содержащим связующее вещество, такое как сахар, и пигмент, например.

Особый подход Галена для анионных активных ингредиентов

В случае, когда активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент является анионным, а промотор проникновения является катионным, нежелательные взаимодействия, такие как осаждение или инактивация свойств промотора проникновения, могут произойти, когда вещества смешиваются вместе в количествах, которые приблизительно являются эквимолярными по отношению к их зарядам, или когда активный ингредиент находится в избытке относительно промотора проникновения.

Чтобы избежать таких нежелательных взаимодействий, активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент и промотор проникновения могут быть разделены в разные слои (слоистая структура ядра). Индивидуальные слои могут содержать дополнительные наполнители, которые отличаются от активного фармацевтического или нутрицевтического ингредиента, промотора проникновения и агента, промотирующего биодоступность, такие как связующие вещества, например поливинилпирролидон или лактоза, или полимеры, такие как целлюлозы или (мет)акриловые сополимеры.

Другим подходом избежать осаждения или инактивации свойств промотора проникновения может быть применение матричной структуры, но с добавлением наполнителей, которые ослабляют нежелательные ионные взаимодействия, такие как соли, как, например, хлорид натрия, хлорид калия, стеарат магния и т.п., амфифильные полимеры или связывающие водород неионные полимеры.

Таким образом, состав согласно изобретению может дополнительно характеризоваться тем, что активный ингредиент является анионным, а промотор проникновения является катионным, но ионных взаимодействий удается избежать за счет

- либо избыточного количества промотора проникновения в смеси обоих компонентов в одном и том же отделе состава;

- либо местного разделения обоих компонентов по разным отделам состава;

- либо добавления солей, амфифильных полимеров или связывающих водород неионных полимеров к смеси обоих компонентов в одном и том же отделе состава.

Термин «отделы состава» подразумевает ядро с гомогенной матричной структурой, содержащее активный ингредиент и промотор проникновения (смесь обоих компонентов в одном и том же отсеке) или ядро с активным ингредиентом и разделительным слоем, которое может содержать промотор проникновения или наоборот (локальное разделение в разных отделах).

Количества основных компонентов в готовом составе

Количество промотора проникновения в готовом составе, под которым подразумевается однодозовая лекарственная форма, готовая для приема, может варьировать от 1 до 60 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%.

Если промотор проникновения также является полимеров с мукоадгезивными свойствами, подобно хитозану, количество в готовом составе не должно превышать 10 мас.%, чтобы состав не стал мукоадгезивным. Таким образом, полимеры с мукоадгезивными свойствами, подобно хитозану, предпочтительно должны быть скомбинированы с промоторами проникновения без таких мукоадгезивных свойств, как, например, EUDRAGIT® Е, если количества более чем 10 мас.% промоторов проникновения необходимы, чтобы обеспечить достаточный эффект промоторов проникновения.

Следует подобрать определенное количество, чтобы получить предпочтительную конечную концентрацию в соответствующих физиологических жидкостях, например в 100 мл кишечного сока, между 0,1-2,5 мг/мл, предпочтительно 0,5-1 мг/мл. Это должно соответствовать трансэпителиальному электрическому сопротивлению (значение TEER) клеток Caco-2 в тест-системе in-vitro 50% или меньше, предпочтительно 40% или меньше, предпочтительно 30% или меньше, предпочтительно 20% или меньше, в присутствии промотора проникновения в концентрации 1 мг/мл после 30 мин, измеренному в эксперименте по изучению переноса, используя десмопрессин в качестве активного агента и монослойную культуру клеток Caco-2 в качестве барьера для переноса.

Количество агента, промотирующего биодоступность, в готовом составе, под которым подразумевается однодозовая лекарственная форма, готовая для приема, может быть в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно 0,5-5 мас.%, наиболее предпочтительно 1-2.5 мас.%. Следует подобрать определенное количество, чтобы получить предпочтительную конечную концентрацию в соответствующих физиологических жидкостях, например в 100 мл кишечного сока, между 0.004-0.1 мг/мл, предпочтительно 0,02-0,04 мг/мл. Это должно соответствовать росту пероральной биодоступности активного ингредиента по меньшей мере в 5 раз по сравнению с аналогичным составом без агента, промотирующего биодоступность.

Количество активного фармацевтического или нутрицевтического ингредиента в составе сильно варьируется в зависимости от терапевтически необходимого количества. В качестве примера, полное терапевтическое необходимое количество десмопрессина составляет около 200 мкг на дозированную форму, в то время как полное терапевтически необходимое количество гепарин может быть около 200 мг на лекарственную форму.

Активный фармацевтический или нутрицевтический ингредиент

Активный ингредиент может быть любым активным фармацевтическим или нутрицевтическим ингредиентом, которому необходима пероральная доставка. Предпочтительно, активный ингредиент принадлежит к классам III и IV БКС (Биофармацевтическая система классификации). Предпочтительно, активный ингредиент является молекулой биологического происхождения, например белком или пептидом, нуклеиновой кислотой, липидом или углеводом или природным или синтетическим производным этих веществ.

Активный ингредиент может быть белком или пептидом, имеющим средний молекулярный вес Mw меньше 3000 Да. Примеры таких пептидов включают в частности абареликс, ангиотензин II, анидулафунгин, антид, аргипрессин, азалин и азалин В, антагонист бомбезина, брадикинин, бусерелин, цетрореликс, циклоспорин А, десмопрессин, детиреликс, энцефалины (Leu-, Met-), ганиреликс, гонадорелин, гозерелин, гормон роста секретагог, микафунгин, нафарелин, лейпролид, лейпрорелин, октреотид, орнтид, окситоцин, рамореликс, секретин, соматотропин, терлипрессин, тетракозактид, тевереликс, трипторелин, тиролиберин, тиротропин, вазопрессин.

Активный ингредиент может быть белком или пептидом, имеющим средний молекулярный вес M_w от 3000 до 10000 Да. Примеры таких белков или пептидов в частности включают кальцитонин, кортикотропин, эндорфины, эпителиальный фактор роста, глюкагон, инсулин, новолин, паратиреоидный гормон, релаксин, про-соматостатин, секретин лосося.

Активный ингредиент может быть белком или пептидов, имеющим средний молекулярный вес M_w более 10000. Примеры таких белков или пептидов в частности включают интерфероны (альфа, бета, гамма), интерлейкины (IL1, IL2), соматотропин, эритропоэтин, фактор некроза опухоли (TNF альфа, бета), релаксин, эндорфин, дорназа альфа, фолликулостимулирующий гормон (FSH), хорионический гонадотропин человека (HCG), фактор высвобождения гормона роста человека (hGRF), лютенеизирующий гормон (LH) или эпидермальный фактор роста.

Активный ингредиент может быть десмопрессином или его производным, как, например, различные соли или ацетат десмопрессина или лактат десмопрессина.

Активный ингредиент может быть полисахаридом. Активный ингредиент может быть гепарином или его производным, как, например, нефракционированные гепарины или среднемолекулярные гепарины и низкомолекулярные гепарины или гепарины с очень низким молекулярным весом.

Активный ингредиент может быть нуклеиновой кислотой или ее производным, как, например, 5-фтор-урацил.

Примеры нутрицевтических активных ингредиентов включают витамины, необходимые жирные кислоты, ресвератрол из виноградных продуктов в качестве антиоксиданта, растворимые диетические продукты из волокон, такие как шелуха семян подорожника для снижения гиперхолистеринемии, брокколи (сульфан) в качестве консерванта развития рака, и соя или клевер (изофлавоноиды) для улучшения здоровья сосудов. Другими примерами активных нутрицевтических ингредиентов являются флавоноиды, антиоксиданты, альфа-линолевая кислота из льняного семени, бета-каротин из лепестков календулы или антоцианины из ягод.

Другими примерами активных нутрицевтических ингредиентов являются витамин и минералы, таурин, Омега-3, катехины зеленого чая, ко-энзим Q10, Алоэ вера, глюкозамин, хондроитин, белок молочной сыворотки, гуарана, гингко, гамма-аминомасляная кислота. Другие активные нутрицевтические ингредиенты могут быть выбраны из классов растительных, пробиотиков, пребиотиков, растительных стеролов и ферментов.

Классы III и IV БКС

Активный(-е) ингредиент(-ы) может (могут), например, принадлежать к классам III и IV БКС (Биофармацевтическая классификационная система согласно проф. Амидону; Amidon et al., Pharm. Res. 12, 413 - 420 (1995)) и/или из группы антиандрогенных, антидепрессивных, антидиабетических, антиревматических, глюкокортикоидов, цитостатических веществ, препаратов от мигрени, нейролептических веществ, антибиотиков, эстрогенов, витаминов, психотропных препаратов, ингибиторов АПФ, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, сердечных гликозидов, противосудорожных препаратов, диуретиков/противоглаукомных препаратов, урикостатиков, блокаторов H2-рецептора и виростатиков.

Фармацевтический или нутрицевтический состав содержит по меньшей мере один, обычно только один, активный ингредиент, но при необходимости также комбинации двух или более активных ингредиентов. Следовательно, присутствующий активный ингредиент может состоять из единственного активного ингредиента или при необходимости также из множества индивидуальных активных ингредиентов.

Класс III БКС - Низкая проницаемость, Высокая растворимость

Всасываемость ограничивается скоростью проникновения, но лекарственное средство сольватируется очень быстро.

Класс IV БКС - Низкая проницаемость, Низкая растворимость

Эти соединения характеризуются низкой биодоступностью. Обычно они всасываются через слизистую кишечника и от них ожидают высокого непостоянства.

Активный(-е) ингредиент(-ы) классов III и IV БКС предпочтительно имеет(-ют) проницаемость, которая меньше 90% от введенной дозы на основании расчета материального баланса или по сравнению с дозой, вводимой внутривенно. Проницаемость косвенно основана на степени всасывания лекарственного вещества в человеке и напрямую основана на измерении скоростей массопередачи через мембрану кишечника человека. В качестве альтернативного варианта, могут использоваться нечеловеческие системы, способные предугадывать степень всасывания лекарственного средства в человеке (такие как способы культивирования in-vitro). Лекарственное вещество считается обладающим высокой проницаемостью, когда степень всасывания в человеке определяется равной 90% или более от введенной дозы на основе расчета материального баланса или по сравнению с дозой, вводимой внутривенно.

Активные ингредиенты класса IV БКС могут иметь растворимость в деминерализованной воде равную 3.3 г/л или меньше. Активные ингредиенты класса III БКС имеют хорошую растворимость в воде. Активные ингредиенты класса IV БКС характеризуются низкой проницаемостью. Преимущества изобретения, таким образом, особенно проявляются в случае активных ингредиентов класса III БКС, поскольку проницаемость активного ингредиента здесь является единственным ограничением биодоступности. Тем не менее, повышенная проницаемость активного ингредиента также может быть полезной в случае активных ингредиентов класса IV БКС, для того чтобы достичь определенного улучшения биодоступности, по меньшей мере постепенно, несмотря на ограничение, заключающееся в слабой растворимости в воде этих активных ингредиентов.

Активным(и) ингредиентом(-ами) может(-гут) быть бикалутамид, анастрозол, албендазол, амитриптилин, артеметр, хлорпромазин, ципрофлоксацин, клофазимин, дапсон, дилоксанид, эфавиренз, фолиевая кислота, фуросемид, глибенкламид, гризеофульвин, галоперидол, ивермектин, ибупрофен, индинавир, лопинавир, люмефантрин, мебендазол, мефлохин, никлозамид, нелфинавир, нифедипин, нитрофурантоин, фенитоин, пирантел, пириметамин, ретинол, ритонавир, спиронолактон, сульфадиазин, сульфасалазин, сульфаметоксазол, триклабендазол, триметоприм, вальпроевая кислота, верапамил, варфарин, налидиксовая кислота, невирапин, празиквантел, рифампицин, глимипирид, нилутамид, бромокриптин, кетотифен, летрозол, наратриптан, ганцикловир, орлистат, мизопростол, гранисетрон, пиоглитазон, ламивудин, розиглитазон, зидовудин, эналаприл, атенолол, надолол, фелодипин, бепридил, дигоксин, дигитоксин, карбамазепин, ацетазоламид, аллопуринол, циметидин, ранитидин или окскарбазепин.

Растворимость в воде

Активные ингредиенты могут иметь растворимость в деминерализованной воде равную 3.3 г/л или меньше, предпочтительно 3.3 г/л или меньше, в частности 1,1 г/л или меньше.

Растворимость в воде для активного ингредиента можно определить согласно Немецкой фармакопее DAB 10 (Deutsches Arzneibuch [German Pharmacopoeia], 10th edition with 3rd revision 1994, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart and Govi Verlag, Frankfurt am Main, 2nd revision (1993), IV Allgemeine Vorschriften [IV General methods], p.5-6, "Loslichkeit und Losungsmittel" ["Solubility and solvents"]; см. также Ph. Eur. 4.07, 2004).

Ингибитор ферментативного разложения активного ингредиента

Когда активный ингредиент является молекулой биологического происхождения, например белком или пептидом, нуклеиновой кислотой, липидом или углеводом или природным или синтетическим производным этих веществ, может быть добавлен ингибитор, который предотвращает или снижает ферментативное разложение активного ингредиента, которое может происходить в условиях среды желудочно-кишечного тракта. Ингибитор отличается от агента, промотирующего биодоступность, и, следовательно, может быть добавлен дополнительно. Предпочтительно, такой ингибитор, который предотвращает или снижает ферментативное разложение активного ингредиента, должен быть более или менее специфический по отношению к активному ингредиенту биологического происхождения. Предпочтительно, ингибитор, который предотвращает или снижает ферментативное разложение активного ингредиента, должен быть фармацевтически приемлемым по отношению к конкретному применению на животных или людях. Термин «фармацевтически приемлемый» можно определить как получивший статус «общепризнан безопасны