2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения или предупреждения роста опухолевых клеток.

Заявлены соединения формулы (I), имеющие структуру, родственную определенным природным и синтетическим аминопирролам, а также способ получения упомянутых соединений и фармацевтическая композиция на их основе.

В настоящее время имеются единичные исследования по изучению противоопухолевой активности у прототипов - 4-пивалоилзамещенных-2-пирролонов (Зыкова С.С., Козьминых В.О., Игидов Н.М. 2002. Синтез и фармакологическая активность 3-гидрокси-1,5-диарил-4-пивалоил-2,5-дигидро-2-пирролонов. Хим-фарм. журнал. 36(4): 23-26).

Известны ближайшие структурные аналоги заявляемых соединений, получаемые взаимодействием 5-арил-3-арилимино-3H-фуран-2-онов с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии триэтиламина, но их биологическая активность не изучалась [Харитонова С.С., Игидов Н.М., Захматов А.В., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов VIII. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3H-фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты // Журн. орган, химии. 2013. Т. 49. - Вып. 2. - С. 252-261].

Синтез ближайших структурных аналогов осуществляется по следующей схеме [Харитонова С.С., Игидов Н.М., Захматов А.В., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов VIII*. Рециклизация 5-арил-3-арилимино-3Н- фуран-2-онов под действием производных цианоуксусной кислоты // Журн. орган, химии. 2013. Т. 49. - Вып. 2. - С. 252-261]:

Известны производные паклитаксела:

Известна фармацевтическая композиция (Таксол), обладающая противоопухолевой активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель (Кремофор), отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит производное паклитаксела общей формулы I, указанной выше, в количестве 0,01-2500,0 мг (патент РФ №2059631, МПК C07D 305/14, A61K 31/195, опубл. 10.05.1996), ближайшие по технической сущности и принятые за прототипы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения не описанных ранее {2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-N-(тиазол-5-ил)карбоксамидов (Ia, б), проявляющих противоопухолевую и антирадикальную активность и обладающих более низкой токсичностью, чем противоопухолевый лекарственный препарат - Таксол.

Задачей изобретения является обеспечение соединений, обладающих повышенной противоопухолевой и антирадикальной активностью, а также пониженной токсичностью.

Заявлено 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамиды общей формулы Ia, б

где R = 2-бромфенил(Ia); или 2,4-дихлорфенил (Iб), или его фармацевтические приемлемые соли, которые включают нетоксичные органические или неорганические соли, в частности гидрохлориды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты и т.п. Предпочтительно, такие соли представляют собой гидрохлориды. Под термином "арил" подразумевается ароматическая моно- или полициклическая группа, предпочтительно моно- или бициклическая группа С6-С10, предпочтительно фенил или нафтил позволяют решить вышеуказанную задачу.

Также заявлен способ получения 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамидов общей формулы Ia, б

при котором 2-трет-бутил-4-(арил-амино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в количестве 0.90-092 г (0.0025 моль) растворяют при нагревании в 90 мл бензола, при дальнейшем добавлении 0.25-0.42 г (0.0025-0.005 моль) триэтиламина и кипячении в течение 20-25 минут, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из растворителя.

В качестве растворителя применяют бензол или этанол.

Отфильтрованный и перекристаллизованный осадок является получаемым соединением Ia или Iб.

Также заявлена фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент, в которой новым является то, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение, имеющее общую формулу Ia или Iб.

Изобретение относится к производным пиррола, а именно к новым 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамидам формулы (Ia, б):

Заявляемые соединения Ia, б представляют собой слегка желтоватого цвета кристаллические вещества, растворимые в диметилсульфоксиде (ДМСО), диметилформамиде, трудно растворимые в бензоле, толуоле, не растворимые в гексане и в воде.

Соединения Ia и Iб проявляют выраженную антиоксидантную и противоопухолевую активность, превосходя препарат сравнения тролокс (антиоксидант) и Таксол (противоопухолевое средство) при более низкой токсичности и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Поставленная задача достигается взаимодействием 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов (III) с 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамидом в присутствии триэтиламина в среде бензола по схеме:

Синтез соединений-предшественников 4-ариламино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов (III) описан ранее [Тюнева А.В., Игидов Н.М., Корягина Н.Н., Бородин А.Ю., Захматов А.В., Макаров А.С., Токсарова Ю.С., Рубцов А.Е. Химия иминофуранов. VII. Внутримолекулярная циклизация 2-N-арилзамещенных производных 4-арил-4-оксобут-2-еновых и 2-амино-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновых кислот // Журн. орган, химии. 2011. Т. 46. Вып. 2. с. 258-264].

Техническим результатом является наличие противоопухолевой и антирадикальной активности соединений, а также наличие низкой токсичности.

Технический результат достигается обеспечением соединения общей формулы I:

где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

R представляет собой фенил или нафтил.

Фенил замещен одним или более атомами галогена.

Фенил замещен одним или двумя атомами брома.

Фенил замещен одним или двумя атомами хлора.

Технический результат также достигается способом получения соединения общей формулы I:

где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтически приемлемые соли, который включает взаимодействие 4-R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в присутствии триэтиламина, согласно следующей схеме:

4R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетат (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамид берут в эквимольном количестве.

Триэтиламин берут в количестве от эквимольного до двухкратного избытка по отношению к 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамиду и 4R-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетату.

Взаимодействие осуществляют в среде бензола.

Образовавшийся продукт соединения формулы (1) выпадает в виде осадка.

Осадок перекристаллизовывают.

Технический результат также достигается обеспечением фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащей фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент в фармацевтически активном количестве, причем в качестве активного ингредиента содержит соединение, имеющее общую формулу I, или его фармацевтически приемлемые соли.

Технический результат также достигается применением соединения для получения лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Противоопухолевая активность соединений представлена на фигурах 1 и 2.

На фиг. 1 представлен график, на котором показана противоопухолевая активность соединений Ia, Iб и препаратов сравнения - паклитаксела и этопозида - по отношению к клеткам остеосаркомы человека U2 OS (48 часов инкубации с препаратами), где по оси ординат - количество жизнеспособных клеток (в %) от контроля "К", по оси абсцисс - концентрация исследуемых соединений и препаратов сравнения паклитаксела и этопозида (в мкМ).

На фиг. 2 показано дозозависимое накопление клеток в М-фазе клеточного цикла (увеличение клеток округлой формы) после 24-часовой инкубации нормальных (фибробласты BJ) и опухолевых клеточных линий (HeLa и U2 OS) с соединением Ia.

Примеры предпочтительного осуществления изобретения.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (Ia):

0.92 г (0.0025 моль) 2-трет-бутил-4-(2-бромфениламино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида растворяли при нагревании в 90 мл бензола, добавляли 0.25 г (0.0025 моль) триэтиламина, кипятили в течение 20 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из бензола. Получали 0.66 г (64%) кристаллического вещества (II) с Т_пл 173-174°С. C₂₀H₁₉BrN₄O₃S. ИК-спектр, ν/см^-1, вазелиновое масло: 3305 (NH), 1660 (С=O), 1623, 1543 (С=O, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.89 с (9Н, (СН₃)₃С), 1.10 с (9Н, (СН₃)₃С), 5.53 с (1Н, СН), 6.55 с (1Н, СН), 7.20-7.91 м (6Н, C₆H₄, C₃H₂NS), 8.49 с (1Н, NH), 8.79c (1H, NH), 11.33 c (1H, NH).

Пример 2. Получение заявляемого соединения (Iб):

0.90 г (0.0025 моль) 2-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфениламино)-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 0.42 г (0.0025 моль) 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида растворяли при нагревании в 90 мл бензола, добавляли 0.42 г (0.005 моль) триэтиламина, кипятили в течение 25 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Подбор растворителя осуществляют эмпирическим путем.

Получали 0.90 г (75%) кристаллического вещества (Iб) с Т_пл 270-271°С. C₂₀H₁₈Cl₂N₄O₃S. ИК-спектр, ν/см^-1, вазелиновое масло: 3319 (NH), 1655 (С=O), 1621, 1536 (С=O, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.92 с (9Н, (СН₃)₃С), 1.09 с (9Н, (СН₃)₃С), 5.67 с (1Н, СН), 6.47 с (1Н, СН), 7.07-7.85 м (5Н, С₆Н₃, C₃H₂NS), 8.44 уш. с (1Н, NH), 8.69 уш. с (1Н, NH), 11.18 уш. с (1Н, NH).

Полученные соединения (Ia, б) представляют собой слегка желтоватого цвета кристаллические вещества, растворимые в ДМСО, диметилформамиде, трудно растворимые в бензоле, толуоле, не растворимые в гексане и в воде.

Пример 3. Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г. Описываемые соединения Ia и Iб и препарат сравнения (Таксол) вводили в брюшную полость в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р<0,05 (таблица 1).

Пример 4. Соединения Ia и Iб исследовали на наличие антирадикальной активности.

Для определения антирадикальной активности использовали реакцию со стабильным свободным радикалом дифенилпикрилгидразилом (ДФПГ) (производство Sigma-Aldrich). Концентрация ДФПГ в 95% этаноле составила 6,5×10^-5 М. В качестве эталона сравнения использовался тролокс (выпускается фирмой Sigma-Aldrich под названием Trolox).

Реакционная смесь, которая состоит из 3 мл 0,3 мМ раствора ДФПГ, 1 мл буферного раствора ТРИС-HCl с pH=7,4 и 1×10^-5 М соединения по изобретению или тролокса, растворенных в ДМСО, инкубируется при стандартных температурных условиях (Т=298К) в течение 30 минут. Затем при длине волны 517 нм в кюветах с толщиной слоя 0,5 см определяют оптическую плотность реакционной смеси на фотоэлектроколориметре КФК-3-01. Ингибирующий эффект представляет собой убыль радикалов ДФПГ (Q), которую рассчитывают по формуле:

Q=100(D₀-D_x)/D₀

где D₀ - оптическая плотность контрольного раствора ДФПГ, D_x - оптическая плотность раствора ДФПГ в присутствии исследуемого вещества, либо раствора эталона сравнения. Полученные измерения обрабатывали по стандартной методике с использованием критерия Стьюдента (доверительная вероятность составляла 0,95). Каждый результат (таблица 2) представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего.

Антирадикальная активность 2-амино-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамида (Iб) превышает способность к связыванию радикалов у тролокса.

Пример 5. Противоопухолевая активность соединений Ia и Iб.

Противоопухолевая активность соединений Ia, Iб и препаратов сравнения - паклитаксела и этопозида по отношению к клеткам остеосаркомы человека U2 OS (48 часов инкубации с препаратами) показана на графике на фиг. 1, где по оси ординат - количество жизнеспособных клеток (в %) от контроля "К", по оси абсцисс - концентрация исследуемых соединений и препаратов сравнения Таксола и этопозида (в мкМ).

Одним из механизмов выявленного противоопухолевого эффекта у исследуемых соединений может являться нарушение в регуляции клеточного цикла опухолевых клеток, а именно блокада клеток в М-фазе клеточного цикла. В пользу этого свидетельствует значительное и дозозависимое накопление клеток округлой формы после их инкубации с вышеуказанными соединениями Ia и Iб. Обнаруженный нами эффект был значительно более выражен в опухолевых клетках: линии U2 OS (остеосаркома), HeLa S3 (аденокарцинома шейки матки), H1299 (немелкоклеточный рак легкого) по сравнению с нормальными клетками (например, фибробласты) (см. фиг. 2).

Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что заявляемые соединения (Ia, б) проявляют выраженную дозозависимую противоопухолевую активность in vitro, являются малотоксичными по сравнению с прототипом Таксолом и ингибитором топоизомеразы II типа - этопозидом.

Таким образом, 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамиды проявляют более выраженное антирадикальное и противоопухолевого действие при пониженной токсичности, превосходя некоторые из препаратов сравнения по показателю активности. Следовательно, заявляемые соединения (Ia, б) и их аналоги могут найти применение в медицине в качестве антиоксидантных и противоопухолевых лекарственных средств.

1. Соединение общей формулы I: где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где R представляет собой фенил или нафтил.

3. Соединение по п. 2, где фенил замещен одним или более атомами галогена.

4. Соединение по п. 3, где фенил замещен одним или двумя атомами брома.

5. Соединение по п. 3, где фенил замещен одним или двумя атомами хлора.

6. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединения формулы 1а или 1б:

7. Соединение по любому из пп. 1-6 в форме фармацевтически приемлемой соли.

8. Соединение по п. 7, где фармацевтическая соль представляет собой гидрохлорид, фосфат или ацетат.

9. Способ получения соединения общей формулы I: где R представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие 4-R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетата (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамида в присутствии триэтиламина, согласно следующей схеме:

10. Способ по п. 9, при котором 4R-амино-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетат (III) и 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамид берут в эквимольном количестве.

11. Способ по п. 9 или 10, где триэтиламин берут в количестве от эквимольного до двухкратного избытка по отношению к 2-циано-N-(тиазол-2-ил)ацетамиду и 4R-2-трет-бутил-2,5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетату.

12. Способ по п. 9 или 10, где взаимодействие осуществляют в среде бензола.

13. Способ по п. 12, в котором образовавшийся продукт соединения формулы I выпадает в виде осадка.

14. Способ по п. 12, в котором осадок перекристаллизовывают.

15. Способ по п. 14, при котором в качестве растворителя для перекристаллизации применяют бензол или этанол.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и антирадикальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и активный ингредиент в фармацевтически активном количестве, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение, имеющее общую формулу I согласно любому из пп. 1-8, или его фармацевтически приемлемые соли.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-8 для получения лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.

 

Похожие патенты:

1,4 тиазепины/сульфоны в качестве ингибиторов васе1 и(или) васе2 // 2600931 Изобретение относится к соединениям формулы I, имеющим ингибирующую активность в отношении BACE1 и/или BACE2, фармацевтической композиции на их основе и способу их применения.

Пестицидные композиции и связанные с ними способы // 2597421 Изобретение относится к соединению формулы один, два или три где Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один заместитель, независимо выбранный из C1-C6 галогеналкила и C1-C6 галогеналкокси; Het представляет собой 5-членное, ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два или три гетероатома, выбранных из азота; Ar2 представляет собой фенил.

Циклоалкениларильные производные для ингибирования транспортного белка холестериновых эфиров // 2597266 Изобретение относится к циклоалкениларильным производным формулы 1 или их изомерам, в которых В1 и В2 каждый независимо являются N или С, при этом оба В1 и В2 не могут одновременно являться N, и если один из В1 и В2 является N, то R2 или R5 отсутствует; R1 и R2 каждый независимо являются Н, -F, -OH, -NH2, -C(=O)H, -CH2OH, -OC1-С6 алкилом, -SC1-С6 алкилом и т.д.; R1 и R2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое циклическое соединение, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N и О, возможно замещенное R8; R3 является -Н, -F, -ОН, -C1-C6 алкилом или -OC1-С6 алкилом; R4 является -H, галогеном, -CN, -NO2, -C1-С6алкилом, -С3-С6циклоалкилом, -циклопроп-1-ил-R9, -циклопроп-1-ил-C(O)-NR7R8, -OR7, -CH2OR7, -CH2NR7R8, -SR7, -C(=O)R7, -CO2R7, -CHR7CO2R8, -C(=O)NR7R8 и т.д; R5 является -Н; R6 является -Н или -C1-С6 алкилом; Ra является -CF3; p является целым числом в интервале от 0 до 2; А1 и А2 каждый независимо являются -О-, -(CR11R12)- или -NR13; А3 является -(СН2)n-; X является S или О; m является целым числом в интервале от 0 до 3; n является целым числом в интервале от 0 до 2; q является целым числом в интервале от 1 до 3, в котором упомянутые -C1-С3алкил, -С3-С6циклоалкил или -C1-С6 алкил являются незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -ОН, CN, -СО2Н, -С(=O)CH3, -ОС(=O)СН3, -C1-С3алкила и -Ph.

Замещенные бензамидные производные // 2595902 Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1 // 2594886 Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Синтез соединений тиазолидиндиона // 2594725 Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой галоген или С1-6алкил; и R2 представляет собой водород; включающему стадию реакции соединения формулы 2А, где R3 представляет собой водород или С1-6алкил с кислотой с образованием соединения формулы I.

Ингибиторы типа erbb // 2592703 Изобретение относится к новым соединениям формулы 10 и способу их получения. Соединения обладают свойствами ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа I и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных нарушений.

Способ получения n,n-бис-[(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алкил]аминов // 2591196 Изобретение относится к способу получения N,N-бис-[(1,5,3-дитиазепан-3-ил)алкил]аминов, которые могут найти применение в качестве фунгицидов и селективных комплексообразователей.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств // 2586974 Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных // 2578596 Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.