Гетероциклическое производное с ароматическим 5-членным циклом, обладающее активностью антагониста рецептора npy y5

Гетероциклическое производное с ароматическим 5-членным циклом, обладающее активностью антагониста рецептора npy y5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому гетероциклическому соединению с ароматическим 5-членным циклом, обладающему активностью антагониста рецептора NPY Y5, и относится к гетероциклическим производным с ароматическим 5-членным циклом, пригодным для фармацевтической композиции, особенно в качестве лекарства против ожирения.

Предшествующий уровень техники

Ожирение определяют, как чрезмерно высокое количество телесного жира или жировой ткани относительно безжировой массы тела и относят к основному фактору риска нарушения здоровья. Индекс массы тела (ИМТ) является простым индексом веса к росту, который широко используется при классификации избыточного веса и ожирения у взрослого (возраст 15 и выше) населения и отдельных людей. Его определяют как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах (кг/м²). Всемирная организация здравоохранения определяет «избыточный вес» как ИМТ 25 кг/м² или больше и «ожирение» как ИМТ 30 кг/м² или больше. С другой стороны, японская организация по изучению ожирения определяет «ожирение» как ИМТ 25 кг/м² или больше из-за того, что ряд заболеваний, связанных с ожирением, включая диабет и дислипидемию, увеличивается согласно ИМТ, и среднее число заболеваний, связанных с ожирением, больше чем 1,0 при ИМТ 25 кг/м². Всемирная организация здравоохранения сообщала, что примерно 1600 миллионов и по меньшей мере 400 миллионов людей во всем мире в 2005 году относилось к людям с избыточным весом и с ожирением, соответственно. В основном ожирение вызвано употреблением большего количества калорий, чем потребляется при физической активности и повседневной жизни. Число людей с ожирением растет при употреблении большого количества пищи, включая богатую жиром пищу и/или сахар, и предполагается, что у 700 миллионов людей или более во всем мире в 2015 году будет диагностировано ожирение.

Нейропептид Y (в дальнейшем обозначаемый как NPY) представляет собой пептид, который состоит из 36 аминокислотных остатков и был выделен из головного мозга свиньи в 1982. NPY широко распространен в центральной нервной системе и периферических тканях людей и животных.

Сообщалось, что NPY проявляет стимулирующее воздействие на потребление пищи, противоэпилептическую активность, усиливающий обучаемость эффект, успокаивающее действие, антистрессовую активность и т.д. в центральной нервной системе, и возможно определяюще связан с заболеваниями центральной нервной системы, такими как депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Предполагается, что NPY связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку он вызывает сокращение гладкой мускулатуры, такой как кровеносные сосуды или сердечные мышцы, в периферических тканях. Кроме того, также известно, что NPY участвует в нарушениях обмена веществ, таких как ожирение, диабет, гормональные нарушения (непатентный документ 1). Следовательно, антагонист рецептора NPY, как ожидается, является лекарством для предотвращения или лечения вышеупомянутых разных заболеваний, связанных с рецептором NPY.

На данный момент идентифицированы шесть подтипов рецепторов NPY: Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 (непатентный документ 2). Предполагается, что рецептор Y5 по меньшей мере связан с пищевым поведением и его антагонист, как ожидается, является лекарством против ожирения (непатентные документы 3-5).

Производные тиазола, проявляющие активность антагониста рецептора NPY Y5, раскрыты в патентах 1-6. Производные оксадиазола, проявляющие активность антагониста рецептора NPY Y5, раскрыты в патентах 7-11.

Документы предшествующего уровня техники

Патенты

[Патент 1] US 2006/0293341

[Патент 2] WO 2009/35855

[Патент 3] WO 2007/103295

[Патент 4] WO 2007/2126

[Патент 5] WO 2000/64880

[Патент 6] WO 2001/2379

[Патент 7] JP 2010/270114

[Патент 8] WO 2009/54434

[Патент 9] US 2010/273842

[Патент 10] US 201 0/273841

[Патент 11] WO 2007/125952

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153 (1994)

[Непатентный документ 2] Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, 372 (1997)

[Непатентный документ 3] Peptides, Vol. 18, 445 (1997)

[Непатентный документ 4] Obesity, Vol. 14, No. 9, A235 (2006)

[Непатентный документ 5] Obesity, Vol. 15, No. 9, A57 (2007)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые с помощью данного изобретения

Предметом данного изобретения являются новые гетероциклические производные с ароматическим 5-членным циклом, обладающие значительной активностью антагониста рецептора NPY Y5.

Средства для решения задачи

Настоящими изобретателями выполнен синтез новых гетероциклических производных с ароматическим 5-членным циклом, обладающих значительной активностью антагониста рецептора NPY Y5, в результате их тщательного изучения. Кроме того, настоящими изобретателями установлено, что соединения обладают эффектом подавления потребления пищи. Также настоящими изобретателями найдено, что соединения по изобретению слабо ингибируют фермент, метаболизирующий лекарства, обладают значительной стабильностью в процессе метаболизма и высокой растворимостью в воде. Кроме того, соединения по изобретению менее токсичны, следовательно, считаются достаточно безопасными для фармацевтического применения.

Данное изобретение включает следующее.

(1) Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,

p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, кольцо А представляет собой оксадиазол, и

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, при условии, что следующие соединения исключены

Дополнительно данное изобретение включает следующее.

(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1), где p представляет собой 1, и q и r представляют собой 0.

(3) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1) или (2), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(3), где группа формулы:

представляет собой группу формулы:

(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(4), где R² представляет собой замещенный или незамещенный арил.

(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5), где

R² представляет собой группу формулы:

где R³ представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси и R⁴ представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.

(7) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6).

(8) Фармацевтическая композиция по вышеприведенному пункту (7), обладающая активностью антагониста рецептора NPY Y5.

(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6) для лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Y5.

(10) Способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Y5, отличающийся тем, что вводят соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6).

(11) Соединение формулы (II):

или его соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1.

(12) Соединение формулы (III):

или его соль,

где X представляет собой галоген или тригалогенометил, и

R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(1′) Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,

p, q и r независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, кольцо A представляет собой оксадиазол, и

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил,

при условии, что следующие соединения исключены

(2′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1′), где p представляет собой 1, и q и r представляют собой 0.

(3′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (1′) или (2′), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

(4′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (3′), где

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

(5′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(4′), где группа формулы:

представляет собой группу формулы:

(6′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный арил.

(7′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′), где R² представляет собой группу формулы:

где

R³ представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и

R⁴ представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси.

(8′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

(9′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил.

(10′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(11′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (5′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил.

(12′) Соединение формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,

кольцо B представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл и R² представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(13′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (12′),

где кольцо В представляет собой оксадиазол, тиадиазол, имидазол, тиазол или оксазол.

(14′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (13′),

где кольцо B представляет собой оксадиазол или оксазол.

(15′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(14′), где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

(16′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (15′),

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

(17′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (12′),

где группа формулы:

представляет собой группу формулы:

(18′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(17′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил.

(19′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (12′)-(17′), где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(20′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по вышеприведенному пункту (19′),

где R² представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил.

(21′) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′).

(22′) Фармацевтическая композиция по вышеприведенному пункту (21′), обладающая активностью антагониста рецептора NPY Y5.

(23′) Соединение формулы (II):

или его соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино,

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил, и p и q независимо друг от друга представляют собой 0 или 1.

(24′) Соединение формулы (III):

или его соль,

где X представляет собой галоген или тригалогенометил, и

R² представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(25′) Соединение или соль по вышеприведенному пункту (24′), где R² представляет собой замещенный или незамещенный галоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

(26′) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′) для лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Υ5.

(27′) Способ лечения или предотвращения заболевания, связанного с NPY Υ5, отличающийся тем, что вводят соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вышеприведенных пунктов (1′)-(20′).

Эффект изобретения

Соединение по изобретению проявляет активность антагониста

рецептора NPY Υ5 и является очень полезным в качестве лекарства, особенно для предотвращения или лечения заболевания, связанного с NPY Υ5, например расстройства приема пищи, ожирения, повышенного аппетита, полового расстройства, нарушенной репродуктивной функции, депрессии, эпилептического приступа, гипертонии, внутримозгового кровоизлияния, застойной сердечной недостаточности или нарушений сна. Кроме того, соединение по изобретению оказывает хорошее влияние на подавление потребления пищи и является очень полезным для управления весом, потери веса и поддержания веса после потери веса после ожирения. Также соединение по изобретению эффективно для предотвращения или лечения заболеваний, при которых ожирение выполняет функцию фактора риска, например диабета, гипертонии, гиперлипемии, атеросклероза и острого коронарного синдрома.

Наилучшее техническое выполнение изобретения

Термины, используемые в настоящем описании, объяснены ниже. Каждый термин имеет одинаковое значение независимо от того, используется ли он сам по себе или вместе с другими терминами в данном описании.

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтителен фтор или хлор.

«Алкил» включает C1-C10 неразветвленную или разветвленную алкильную группу. Он включает C1-C6 алкил, C1-C4 алкил, C1-C3 алкил и подобные. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и подобные.

«Алкил» R¹ включает метил, этил, изопропил, трет-бутил и подобные. Этил, изопропил или mpem-бутил особенно предпочтителен. Кроме того, изопропил или mpem-бутил предпочтителен.

«Алкильная» часть в «алкилокси» является такой же, как вышеприведенный «алкил».

«Галоалкил» и «галоалкилокси» означают алкил и алкокси, где «алкильная» часть в «алкиле» и «алкокси» замещена 1-5 (предпочтительно 1-3) вышеприведенными «галогенами» в любом произвольном положении(ях), соответственно. «Галоалкил» означает алкил, замещенный галогеном(ами), и включен в замещенный алкил.

«Алкенил» включает C2-C10 неразветвленный или разветвленный алкенил, имеющий одну или более двойных связей в любом возможном положении(ях). Он включает C2-C8 алкенил, C3-C6 алкенил и подобные. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и подобные.

«Алкинил» включает C2-C10 неразветвленный или разветвленный алкинил, имеющий одну или более тройных связей в любом возможном положении(ях). Он включает C2-C6алкинил, C2-C4алкинил и подобные. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и подобные. Алкинил имеет одну или более тройных связей в любом произвольном положении(ях) и может иметь двойную связь(и).

«Циклоалкил» означает C3-C8 циклическую насыщенную углеводородную группу и циклическую насыщенную углеводородную группу, конденсированную с одной или двумя C3-C8 циклическими группами. Примеры C3-C8 циклической насыщенной углеводородной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные. Особенно предпочтительные примеры включают C3-C6циклоалкил, или C5 или C6циклоалкил.

Кольцо, конденсированное с C6-C8 циклической насыщенной углеводородной группой, включает неароматическое углеводородное кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (пример: пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к C3-C8 циклической насыщенной углеводородной группе.

Например, следующие группы также приведены в качестве примеров циклоалкила и включены в циклоалкил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).

Предпочтительное воплощение «циклоалкила» в R¹ включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные.

Предпочтительное воплощение «циклоалкила» в R² включает предпочтительно циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

«Циклоалкенил» означает C3-C8 циклическую ненасыщенную углеводородную группу и циклическую ненасыщенную углеводородную группу, конденсированную с одной или двумя C3-C8 циклическими группами. Примеры C3-C8 циклической ненасыщенной углеводородной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогексадиенил и подобные. Особенно предпочтительными примерами являются C3-C6 циклоалкенил, или C5 или C6 циклоалкенил.

Кольцо, конденсированное с C3-C8 циклической ненасыщенной алифатической углеводородной группой, включает карбоциклическое кольцо (ароматическое карбоциклическое кольцо (пример: бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и подобные), неароматическое карбоциклическое кольцо (пример: циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), гетероциклическое кольцо (ароматическое гетероциклическое кольцо (пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиррольное кольцо, имидазольное кольцо и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (пример: пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к C3-C8 циклической ненасыщенной алифатической углеводородной группе.

Например, следующие группы также приведены в качестве примеров циклоалкенила и включены в циклоалкенил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).

«Арил» включает моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил и моноциклический или полициклический ароматический карбоциклил, конденсированный с одной или двумя 3-до 8-членными циклическими группами. Примеры моноциклического или полициклического ароматического карбоциклила включают фенил, нафтил, антрил, фенантрил и подобные. Особенно предпочтительным примером является фенил.

Кольцо, конденсированное с моноциклической или полициклической ароматической карбоциклильной группой, включает неароматическое карбоциклическое кольцо (например, циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). В вышеприведенном кольце связь(и) может быть присоединена к моноциклической или полициклической ароматической карбоциклильной группе.

Например, следующие группы также приведены в качестве примеров арила и включены в арил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).

Предпочтительное воплощение «арила» в R² включает фенил и подобные.

«Гетероарил» означает моноциклическую или полициклическую ароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N. на кольце, или моноциклическую или полициклическую ароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или двумя 3- до 8-членными циклическими группами.

Особенно предпочтительные примеры «моноциклического ароматического гетероциклила» включают 5- или 6-членный гетероарил. Примерами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил, тиенил и подобные.

Особенно предпочтительные примеры «полициклического ароматического гетероциклила» включают гетероарил, конденсированный с 5- до 6-членной циклической группой(ами).

Например, бициклический ароматический гетероциклил, такой как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и подобные, или

трициклический ароматический гетероциклил, такой как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, дибензофурил и подобные, приведены в качестве примеров. Когда «гетероарил» означает «полициклический ароматический гетероциклил», то связь(и) может быть присоединена к любому из колец.

Кольцо, конденсированное с моноциклической или полициклической ароматической гетероциклильной группой, включает неароматическое карбоциклическое кольцо (например, циклоалкановое кольцо (пример: циклогексановое кольцо, циклопентановое кольцо и подобные), циклоалкеновое кольцо (пример: циклогексеновое кольцо, циклопентеновое кольцо и подобные) и подобные), неароматическое гетероциклическое кольцо (например, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо и подобные). Связь(и) может быть присоединена к моноциклической или полициклической ароматической гетероциклильной группе.

Например, следующие группы также приведены в качестве примеров гетероарила и включены в гетероарил. Эти группы могут быть замещены в любом произвольном положении(ях).

Предпочтительные воплощения «гетероарила» в R² включают пиридил и подобные.

Примеры группы формулы:

включают группы формулы:

Соединения, имеющие группу формулы:

обладают высокой активностью антагониста рецептора NPY Y5 и являются предпочтительными в качестве соединений по изобретению.

«5-членный гетероарил» означает 5-членную моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N, на кольце, и 5-членную моноциклическую ароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или более 3- до 8-членными циклическими группами.

Примеры включают пиррол, имидазол, пиразол, тетразол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол, фуран, тиофен и подобные.

Предпочтительное воплощение «5-членного гетероарила» в кольце В включает оксадиазол, тиадиазол, имидазол, тиазол или оксазол и подобные. Соединения, содержащие оксадиазол, оксазол и подобные, особенно менее токсичны, и являются предпочтительными в качестве соединений по изобретению.

Особенно предпочтительное воплощение группы формулы:

включает группу формулы:

«Гетероциклил» означает неароматическую гетероциклильную группу, содержащую один или более гетероатомов, произвольно выбранных из О, S и N, на кольце, неароматическую гетероциклильную группу, конденсированную с одной или двумя 3- до 8-членными циклическими группами. Он включает моноциклический неароматический гетероциклил или полициклический неароматический гетероциклил.

Примеры моноциклического неароматического гетероциклила включают диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперидино, пиперазинил, пиперазино, морфолинил, морфолино, оксадиазинил, дигидропиридил, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, оксазолидил, тиазолидил и подобные.

Примерами полициклического неароматического гетероциклила являются, главным образом, индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и подобные.

Когда «неароматический гетероциклил» означает «полициклический неароматический гетероциклил», то связь(и) может быть присоединена к любому из колец.

Например, гетероциклил включает следующее:

Предпочтительные воплощения «гетероциклила» в R² включают тетрагидропиранил и подобные.

«Замещенный или незамещенный циклоалкил», «замещенный или незамещенный циклоалкенил» и «замещенный или незамещенный гетероциклил» могут быть замещены одним или двумя оксо, тиоксо или замещенным или незамещенным имино.

Примерами заместителя «замещенного алкила», «замещенного алкенила», «замещенного алкинила», «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенного арила», «замещенного гетероарила» или «замещенного гетероциклила» являются галоген, гидрокси, меркапто, нитро, нитрозо, циано, азид, формил, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, замещенный карбамоил, замещенный сульфамоил, замещенный амидино, группа формулы: -O-R¹⁰, группа формулы: -O-C(=O)-R¹⁰, группа формулы: -С(=O)-R¹⁰, группа формулы: -С(=O)-O-R¹⁰, группа формулы: -S-R¹⁰ или группа формулы: -SO₂-R¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амидино). «Алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «циклоалкенил», «арил», «гетероарил» или «гетероциклил» могут быть замещены в произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.

Примеры заместителя «замещенного галоалкила» включают гидрокси, меркапто, нитро, нитрозо, циано, азид, формил, амино, карбокси, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, замещенный карбамоил, замещенный сульфамоил, замещенный амидино, группу формулы: -O-R¹⁰, группу формулы: -O-C(=O)-R¹⁰, группу формулы: -C(=O)-R¹⁰, группу формулы: -C(=O)-O-R¹⁰, группу формулы: -S-R¹⁰ или группу формулы: -SO₂-R¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амидино). «Галоалкил» может быть замещен в любом произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.

«Замещенный или незамещенный циклоалкил», «замещенный или незамещенный циклоалкенил» и «замещенный или незамещенный гетероциклил» могут быть замещены одним или двумя оксо, тиоксо или замещенным или незамещенным имино.

Примеры заместителя «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в R² включают галоген, алкилсульфонил, галоалкил, галоалкилокси и подобные.

Примеры заместителя «замещенного циклоалкила» в R² включают алкил, алкенил, галоген, галоалкил, арил и подобные.

Примеры заместителя «замещенного амино», «замещенного карбамоила», «замещенного сульфамоила», «замещенного амидино» или «замещенного имино» включают гидрокси, циано, формил, алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амидино, группу формулы: -O-R, группу формулы: -C(=O)-R, группу формулы: -C(=O)-O-R или группу формулы: -SO₂-R (где R представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил). «Амино», «карбамоил», «сульфамоил», «амидино» или «замещенный имино» могут быть замещены в любом произвольном положении(ях) одной или более группами, выбранными из приведенных выше.

R¹ в соединениях по изобретению представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный амино. Предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, особенно предпочтительным примером является замещенный или незамещенный алкил.

p, q и r в соединениях по изобретению независимо друг от друга представляют собой 0 или 1. Предпочтительными примерами являются p+q+r=1 или 2. Особенно предпочтительным примером является p+q+r=1. Предпочтительными примерами комбинации р, q и r являются (p, q, r)=(0, 0, 1), (0, 1, 0), (1, 0, 0), особенно предпочтительно (p, q, r)=(1, 0, 0).

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил. Предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Особенно предпочтительными примерами являются замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил.

Особенно предпочтительные воплощения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Среди соединений формулы (V):

или их фармацевтически приемлемой соли предпочтительными являются воплощения, показанные в виде следующих вариантов от (V-А) до (V-H).

(V-A)

Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, и

R² представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

(V-В)

Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил,

R² представляет собой группу формулы:

где

R³ представляет собой галоген, алкилсульфонил, галоалкил или галоалкилокси, и

R⁴ представляет собой водород, галоген, алкилсульфонил, галоалкил

или галоалкилокси.

(V-С)

Соединение, представленное формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил,

R² представляет собой группу формулы:

R³ представляе