Состав, набор и фармацевтическая композиция, содержащие производные децитабина, их получение и применение

Состав, набор и фармацевтическая композиция, содержащие производные децитабина, их получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В соответствии с 35 U.S.С. §119 провозглашается приоритет настоящей заявки в отношении предварительной патентной заявки США 61/529,081, поданной 30 августа 2011, содержание которой включено сюда посредством ссылки во всей полноте.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0002] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этой спецификации, включены сюда посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было конкретно и отдельно указано о включении посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] В настоящее время децитабин исследуется в качестве средства для лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), миелодиспластического синдрома (МДС), немелкоклеточного рака легкого (НМКЛ), серповидноклеточной анемии и острого миелолейкоза (ОМЛ). Децитабин обладает множеством фармакологических свойств. Децитабин может быть встроен в ДНК в течение S-фазы клеточного цикла или может индуцировать дифференцирование клетки и проявлять гематологическую токсичность. Несмотря на малый физиологический период полужизни, децитабин обладает превосходным распределением в тканях.

[0004] Несмотря на доказанные противолейкозные эффекты при ХМЛ, МДС и ОМЛ, потенциальное применение децитабина затрудняется по причине отложенной и продолжительной миелосупрессии. Низкие дозы децитабина при введении в течение более длительного периода времени минимизировали миелосупрессию до корректируемых уровней, не затрагивая способность подавлять онкологическое заболевание посредством эффекта гипометилирования. Использовать более высокие дозы не позволяла токсичность. Однако лечение гематологических и солидных опухолей децитабином в максимально переносимых дозах было неэффективным. Причины миелосупрессии не установлены. Правдоподобно предположение о том, что поскольку децитабин случайно и активно встраивается в ДНК клеток на S-фазе, включая клетки костного мозга, которые участвуют в нормальном гемопоэзе, тяжелое повреждение ДНК вследствие нестабильности децитабина приводит к некрозу. Поскольку включение децитабина не ограничивается только CpG-богатыми последовательностями, ДНК может распадаться вследствие нестабильности децитабина и требовать восстановления на множестве участков вне островков CpG.

[0005] Децитабин и азацитидин нестабильны в водной среде и подвергаются в ней гидролитическому разложению. Распад происходит медленнее всего при нейтральном pH.

[0006] Динуклеотидные соединения, производные от децитабина и предназначенные для терапевтических испытаний по тем же показаниям, были описаны в Патенте США №7,700,567, который включен во всей полноте посредством ссылки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В первом аспекте по настоящему изобретению предлагается состав, содержащий:

(а) соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль; растворенный в (б) практически безводном растворителе, содержащем от приблизительно 45% до приблизительно 85% пропиленгликоля, от приблизительно 5% до приблизительно 45% глицерина и от 0% до приблизительно 30% этанола.

[0008] В некоторых вариантах воплощения указанный растворитель содержит от приблизительно 65% до приблизительно 70% пропиленгликоля, от приблизительно 25% до приблизительно 30% глицерина и от 0% до приблизительно 10% этанола.

[0009] Было обнаружено, что при использовании практически безводного растворителя в составах по изобретению происходит выраженное повышение растворимости (от приблизительно 130 до приблизительно 150 мг/мл для соединения с формулой I-1). Это совершенствует подкожное введение, поскольку при таких высоких концентрациях снижается объем инъекции и повышается безопасность соединения, поскольку требуются меньшие количества вспомогательных компонентов в сравнении со случаями низких концентраций того же соединения.

[0010] Также было обнаружено, что при использовании практически безводных растворителей в составах по изобретению наблюдается повышение стабильности при хранении (см. Пример 2 здесь). К примеру, восстановленные дозированные формы, имеющие содержание воды, равное 0,1%, остаются стабильными при 2-8°C в течение по меньшей мере 12 месяцев.

[0011] Этанол может включаться в качестве добавки для снижения вязкости или может исключаться с сохранением подходящих характеристик обращения/восстановления.

[0012] В некоторых вариантах воплощения указанный растворитель содержит приблизительно 65% пропиленгликоля, приблизительно 25% глицерина и приблизительно 10% этанола, например, 65% пропиленгликоля, 25% глицерина и 10% этанола.

[0013] В некоторых вариантах воплощения указанный растворитель содержит от 65% до 70% пропиленгликоля и от 25% до 30% глицерина, а остаток приходится на этанол.

[0014] В некоторых вариантах воплощения указанный растворитель содержит приблизительно 70% пропиленгликоля и приблизительно 30% глицерина, а этанол отсутствует.

[0015] В некоторых вариантах воплощения указанный растворитель содержит: от 45% до 85% пропиленгликоля, от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола или от 65% до 70% пропиленгликоля, от 25% до 30% глицерина и от 0% до 10% этанола.

[0016] Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают любую соль, описанную здесь. В некоторых вариантах воплощения указанная соль является натриевой солью. Соединение может находиться в концентрации от приблизительно 80 мг/мл до приблизительно 110 мг/мл, к примеру, приблизительно 100 мг/мл.

[0017] В некоторых вариантах воплощения состав дополнительно содержит диметилсульфоксид (ДМСО), необязательно, в соотношении ДМСО : соединение, равном приблизительно 2: приблизительно 1; приблизительно 1: приблизительно 1; приблизительно 0,5: приблизительно 1; приблизительно 0,3: приблизительно 1; или приблизительно 0,2 - приблизительно 0,3: приблизительно 1.

[0018] В некоторых вариантах воплощения состав, раскрытый здесь, пригоден для введения путем подкожной инъекции.

[0019] В другом аспекте по изобретению предлагается набор, содержащий: (а) первый сосуд, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как описано здесь; и (б) второй сосуд, содержащий практически безводный растворитель, включающий от приблизительно 45% до приблизительно 85% пропиленгликоля, от приблизительно 5% до приблизительно 45% глицерина и от 0% до приблизительно 30% этанола.

[0020] В некоторых вариантах воплощения соединение в наборе по изобретению находится в форме практически безводного порошка, к примеру, лиофилизированного порошка. Соединение может находиться в первом сосуде в количестве от приблизительно 80 мг до приблизительно 110 мг, к примеру, приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах воплощения к набору дополнительно прилагаются инструкции по введению путем подкожной инъекции.

[0021] В другом аспекте по изобретению предлагается процесс изготовления фармацевтической композиции, процесс, включающий растворение соединения, описанного здесь, в практически безводном растворителе. Неограничивающие примеры такого практически безводного растворителя включают любой практически безводный растворитель, описанный здесь.

[0022] В некоторых вариантах воплощения процесс дополнительно содержит этапы: растворения указанного соединения в ДМСО с получением раствора указанного соединения в ДМСО; и лиофилизации указанного раствора для получения упомянутого соединения в виде практически безводного порошка.

[0023] В другом аспекте по изобретению предлагается процесс изготовления соединения с формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли в форме практически безводного порошка, процесс, содержащий растворение указанного соединения или его соли в ДМСО с получением раствора в ДМСО и последующую лиофилизацию указанного раствора для получения упомянутого соединения или его соли в виде практически безводного порошка. Указанный практически безводный порошок может содержать ДМСО, к примеру, в количестве вплоть до приблизительно 2000 мг/г, до приблизительно 1000 мг/г, до приблизительно 600 мг/г, до приблизительно 500 мг/г, до приблизительно 400 мг/г, до приблизительно 300 мг/г или приблизительно 200 - приблизительно 300 мг/г указанного соединения формулы I-1. В некоторых вариантах воплощения порошок содержит вплоть до приблизительно 200%, до приблизительно 100%, до приблизительно 60%, до приблизительно 50%, до приблизительно 40%, до приблизительно 30% или приблизительно 20% - приблизительно 30% масс/масс ДМСО/соединение формулы I-1.

[0024] В другом аспекте по изобретению предлагается практически безводный порошок, состоящий преимущественно из соединения с формулой:

[0025] или его фармацевтически приемлемой соли и ДМСО, ДМСО присутствует в количестве вплоть до приблизительно 200% масс/масс ДМСО/соединение формулы I-1. В одном варианте воплощения ДМСО присутствует в количестве вплоть до приблизительно 100%, до приблизительно 60%, до приблизительно 50%, до приблизительно 40% или до приблизительно 30% масс/масс ДМСО/соединение формулы I-1. В некоторых вариантах воплощения ДМСО присутствует в количестве приблизительно 20% - приблизительно 30% масс/масс ДМСО/соединение формулы I-1. В некоторых вариантах воплощения соль в порошке является натриевой солью.

[0026] В другом аспекте по изобретению предлагается фармацевтическая композиция, получаемая способом согласно изобретению.

[0027] В другом аспекте по изобретению предлагается способ лечения онкологического заболевания, миелодиспластического синдрома, лейкемии или солидной опухоли, содержащий введение состава, набора, порошка или композиции по изобретению субъекту, нуждающемуся в этом или испытывающему в этом потребность.

[0028] В другом аспекте по изобретению предлагается состав, набор, порошок или композиция по изобретению для использования в способе лечения онкологического заболевания, миелодиспластического синдрома, лейкемии или солидной опухоли, указанный способ содержит введение указанных состава, набора, порошка или композиции по изобретению субъекту.

[0029] В другом аспекте по изобретению предлагается использование состава, набора, порошка или композиции по изобретению для производства лекарственного препарата, используемого в способе лечения онкологического заболевания, миелодиспластического синдрома, лейкемии или солидной опухоли, указанный способ содержит введение указанных состава, набора, порошка или композиции по изобретению субъекту.

[0030] Способы, составы, композиции, наборы, порошки или виды использования по изобретению находят применение для лечения большого количества заболеваний, чувствительных к лечению децитабином, включая те, которые описаны здесь, в качестве неограничивающих примеров.

[0031] В некоторых вариантах воплощения введение представляет собой подкожное введение.

[0032] Любое соединение, описанное здесь, пригодно для использования в любых составах, порошках или наборах, описанных здесь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0033] На ФИГУРЕ 1 показаны средние концентрации соединения I-1 в плазме у самцов и самок яванских макак при еженедельном подкожном введении доз соединения I-1 в течение фармакокинетического исследования.

[0034] На ФИГУРЕ 2 показаны средние концентрации в плазме децитабина у самцов и самок яванских макак при еженедельном подкожном введении доз децитабина в фармакокинетическом исследовании.

[0035] На ФИГУРЕ 3 показано снижение уровней метилирования LINE1, наблюдавшееся в образцах крови, взятых у яванских макак на различные сутки (D) после предварительного анализа.

[0036] На ФИГУРЕ 4 показано изменение суммы родственных примесей в натриевой соли для соединения Формулы I-1 в различных составах ДМСО и ДМСО/вода.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0037] В рамках текущей клинической терапии децитабином для минимизации распада децитабин поставляют в виде лиофилизированного порошка и перед введением восстанавливают в холодном растворе, содержащем по меньшей мере 40% воды (объем/объем), таком как вода для инъекций (ВДИ). По этому способу требуется охлаждение децитабина после растворения, но такой вид хранения неудобен и экономически менее желателен, чем хранение при комнатной температуре. Вследствие быстрого распада децитабина в водном растворе восстановленный раствор децитабина можно переливать только в течение нескольких часов после восстановления. Охлаждение после восстановления нежелательно, поскольку переливание холодной жидкости может вызывать дискомфорт, боль и, впоследствии, неприверженность терапии у субъекта. В изобретениях, описанных здесь, решены эти проблемы путем предоставления составов с производными децитабина в составах, устойчивых к химическому разложению и обеспечивающих большие удобство и универсальность терапевтического режима.

[0038] В изобретениях описаны составы соединений, производных от децитабина, с улучшенной химической стабильностью и более высокой способностью к доставке фармацевтически активного агента субъекту, нуждающемуся в этом или испытывающему в этом потребность. Соединения содержат 5-аза-цитозиновую группу, необязательно, в виде 5-аза-2′-дезоксицитидиновой группы (децитабина) или 5-аза-цитидиновой группы. Соединения также содержат гуаниновую группу, необязательно, в виде 2′-дезоксигуанидиновой группы или гуанидиновой группы. 5-аза-цитозиновая группа и гуаниновая группа связаны одним из множества фосфорсодержащих линкеров.

[0039] Фосфорсодержащий линкер представляет собой группу, содержащую атом фосфора. В некоторых вариантах воплощения количество атомов фосфора в фосфорсодержащем линкере равно 1. Неограничивающие примеры фосфорсодержащих линкеров включают группы, содержащие сложный фосфодиэфир, сложный фосфоротиоатный диэфир, сложный боранофосфатный диэфир и сложный метилфосфонатный диэфир.

[0040] Соединения предоставляются в составах, которые способствуют сохранению эффективности соединений путем обеспечения среды, в которой соединения обладают хорошей химической стабильностью.

Соединения

[0041] В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается состав, содержащий: а) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

где L является фосфорсодержащим линкером, в котором количество атомов фосфора в L равно 1; и (б) растворитель, содержащий: от приблизительно 45% до приблизительно 85% пропиленгликоля, от приблизительно 5% до приблизительно 45% глицерина и от 0% до приблизительно 30% этанола; и в) необязательно, фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент.

[0042] В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается состав, содержащий: а) соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль; (б) растворитель, содержащий приблизительно 65% пропиленгликоля, приблизительно 25% глицерина и приблизительно 10% этанола, при этом растворитель практически безводен; и в) необязательно, фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент.

[0043] В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается способ лечения одного или более миелодиспластических синдромов, лейкемии или солидных опухолей, способ, включающий введение состава субъекту, нуждающемуся или испытывающему в этом потребность, состава, содержащего: а) терапевтически эффективное количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли:

где L является фосфорсодержащим линкером, в котором количество атомов фосфора в L равно 1; (б) растворитель, содержащий: от приблизительно 45% до приблизительно 85% пропиленгликоля, от приблизительно 5% до приблизительно 45% глицерина и от 0% до приблизительно 30% этанола; и в) необязательно, фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент.

[0044] В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается способ лечения одного или более миелодиспластических синдромов, лейкемии или солидных опухолей, способ, включающий введение состава субъекту, нуждающемуся или испытывающему в этом потребность, состава, содержащего: а) терапевтически эффективное количество соединения формулы:

или его фармацевтически приемлемой соли; (б) растворитель, содержащий приблизительно 65% пропиленгликоля, приблизительно 25% глицерина и приблизительно 10% этанола, при этом растворитель практически безводен; и в) необязательно, фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент.

[0045] В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагаются составы, содержащие соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

где L является фосфорсодержащим линкером, в котором количество атомов фосфора в L равно 1.

[0046] L является группой, пригодной для связывания 5-азацитозиновой группы с гуаниновой группой. В некоторых вариантах воплощения L включает углевод. В некоторых вариантах воплощения L включает более чем один углевод. В некоторых вариантах воплощения L включает два углевода. Если L включает более чем один углевод, то углеводы могут быть одинаковыми или разными. Углевод может быть моносахаридом в форме закрытого кольца, такой как пиранозная или фуранозная форма. Углевод может быть замещен в любом положении или деоксигенирован в любом положении, которое оксигенировано во встречающейся в природе форме углевода. В некоторых вариантах воплощения углевод является рибозой. В некоторых вариантах воплощения углевод является 2-дезоксирибозой. Рибоза или 2-дезоксирибоза могут быть замещены в любом положении.

[0047] Атом фосфора в L может находиться в любой природной или синтетической функциональной группе, содержащей атом фосфора. Неограничивающие примеры таких функциональных групп включают сложные фосфодиэфиры, сложные фосфоротиоатные диэфиры, сложные боранофосфатные диэфиры и сложные метилфосфонатные диэфиры.

[0048] В некоторых вариантах воплощения L содержит Формулу II. В некоторых вариантах воплощения L является Формулой II:

где R¹ и R² независимо являются Н, ОН, алкоксильной группой, алкоксиалкоксильной группой, ацилоксильной группой, карбонатной группой, карбаматной группой или галогеном; R³ является Н или R³, вместе атомом кислорода, с которым связан R³, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; R⁴ является Н или R⁴, вместе с атомом кислорода, с которым связан R⁴, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; а X, вместе с атомами кислорода, с которыми связан X, образует сложный фосфодиэфир, сложный фосфоротиоатный диэфир, сложный боранофосфатный диэфир или сложный метилфосфонатный диэфир.

[0049] 5-азацитозиновая группа может быть соединена с любым концом L, а гуаниновая группа может быть связана с другим концом L, пока соединение содержит одну 5-азацитозиновую группу и одну гуаниновую группу. Таким образом, структурные изомеры могут быть получены путем изменения взаимосвязи 5-азацитозиновой группы и гуаниновой группы.

[0050] R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах воплощения R¹ и R² независимо являются Н, ОН, ОМе, OEt, OPh, ОСН₂СН₂ОМе, OCH₂CH₂OEt, OCH₂CH₂OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH₂, OCONMe₂, OCONEt₂, OCONBn₂, OCONHMe, OCONHEt, OCONHBn, F, Cl, Br или I. В некоторых вариантах воплощения R¹ и R² независимо являются Н, ОН, ОМе, OEt, ОСН₂СН₂ОМе, OBn или F. В некоторых вариантах воплощения R¹ и R² независимо являются Н или ОН. В некоторых вариантах воплощения R¹ и R² являются Н. В некоторых вариантах воплощения R¹ и R² являются ОН.

[0051] R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными.

[0052] В некоторых вариантах воплощения R³ является Н или R³, вместе с атомом кислорода, с которым связан R³, образует ОН, ОМе, OEt, OPh, ОСН₂СН₂ОМе, OCH₂CH₂OEt, OCH₂CH₂OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH₂, OCONMe₂, OCONEt₂, OCONBn₂, OCONHMe, OCONHEt или OCONHBn. В некоторых вариантах воплощения R³ является Н или R³, вместе с атомом кислорода, с которым связан R³, образует ОН, ОМе, OEt, ОСН₂СН₂ОМе или OBn. В некоторых вариантах воплощения R³ является Н.

[0053] В некоторых вариантах воплощения R⁴ является Н или R⁴, вместе с атомом кислорода, с которым связан R⁴, образует ОН, ОМе, OEt, OPh, ОСН₂СН₂ОМе, OCH₂CH₂OEt, OCH₂CH₂OBn, OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH₂, OCONMe₂, OCONEt₂, OCONBn₂, OCONHMe, OCONHEt или OCONHBn. В некоторых вариантах воплощения R⁴ является Н или R⁴, вместе с атомом кислорода, с которым связан R⁴, образует ОН, ОМе, OEt, ОСН₂СН₂ОМе или OBn. В некоторых вариантах воплощения R⁴ является Н.

[0054] В некоторых вариантах воплощения X является Р(O)ОН, P(O)SH, P ( → O ) B H 3 − или Р(O)Ме. В некоторых вариантах воплощения X является Р(O)ОН. В некоторых вариантах воплощения X, вместе с атомами кислорода, с которыми связан X, образует сложный фосфодиэфир.

[0055] Неограничивающие примеры алкилов включают линейные, разветвленные и циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры линейных алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.

[0056] Разветвленные алкильные группы включают любую линейную алкильную группу, замещенную любым количеством алкильных групп. Неограничивающие примеры разветвленных алкильных групп включают изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

[0057] Неограничивающие примеры циклических алкильных групп включают группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклические алкильные группы также включают слитые, мостиковые и спиро-бицикло, а также высшие слитые, мостиковые и спиро-системы. Циклическая алкильная группа может быть замещена любым количеством линейных или разветвленных алкильных групп.

[0058] Галоалкильная группа может быть любой алкильной группой, замещенной любым количеством атомов галогена, например, атомами фтора, хлора, брома и йода.

[0059] Алкоксильная группа может быть, к примеру, атомом кислорода, замещенным любой алкильной группой. Простой эфир или простая эфирная группа содержат алкоксильную группу. Неограничивающие примеры алкоксильных групп содержат метокси, этокси, пропокси, изопропокси и изобутокси.

[0060] Алкоксиалкоксильная группа может быть, к примеру, алкоксильной группой, замещенной в любом положении любой алкоксильной группой. Неограничивающие примеры алкоксиалкоксильных групп включают метоксиэтокси, этоксиэтокси, этоксиэтоксиэтокси, группы, производные от любого типа глима, и группы, производные от полиэтиленгликоля.

[0061] Арильная группа может быть гетероциклической или негетероциклической. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической. Арильная группа может быть замещена, к примеру, любым количеством гидрокарбильных групп, алкильных групп и атомов галогена. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, толуил, нафтил, пирролил, пиридил, имидазолил, тиофенил и фурил.

[0062] Арилоксильная группа может быть, к примеру, атомом кислорода, замещенным любой арильной группой, такой как фенокси.

[0063] Арилалкильная группа может быть, к примеру, любой алкильной группой, замещенной любой арильной группой, такой как бензил.

[0064] Арилалкоксильная группа может быть, к примеру, атомом кислорода, замещенным любой арилалкильной группой, такой как бензилокси.

[0065] Гетероцикл может быть любым кольцом, содержащим в кольце атом, отличный от углерода. Гетероцикл может быть замещен, к примеру, любым количеством алкильных групп и атомов галогена. Неограничивающие примеры гетероциклов включают пиррол, пирролидин, пиридин, пиперидин, сукцинамид, малеимид, морфолин, имидазол, тиофен, фуран, тетрагидрофуран, пиран и тетрагидропиран.

[0066] Ацильная группа может быть, к примеру, карбонильной группой, замещенной гидрокарбилом, алкилом, гидрокарбилоксильной группой, алкоксильной группой, арилом, арилоксильной группой, арилалкилом, арилалкоксильной группой или гетероциклом. Неограничивающие примеры ацилов включают ацетил, бензоил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

[0067] Ацилоксильная группа может быть атомом кислорода, замещенным ацильной группой. Сложный эфир или сложноэфирная группа содержат ацилоксильную группу.

[0068] Карбонатная группа может быть атомом кислорода, замещенным гидрокарбилоксикарбонилом, алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом или арилалкоксикарбонилом.

[0069] Карбаматная группа может быть атомом кислорода, замещенным карбамоильной группой, в которой атом азота карбамоильной группы незамещен, однозамещен или двузамещен одним или более из гидрокарбила, алкила, арила, гетероциклила или аралкила. Если атом азота двузамещен, то два заместителя вместе с атомом азота могут образовывать гетероцикл.

[0070] Любая функциональная группа соединения, описанного здесь, может быть, необязательно, заблокирована защитной группой. Примеры защитных групп см. в Greene′s Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed. (Wiley 2006) (1980) и Protecting Groups, 3d Ed. (Thieme 2005) (1994), каждый из которых включен во всей полноте посредством ссылки.

[0071] Неограничивающие примеры подходящих защитных групп для гидроксильной группы включают алкильную, галоалкильную, арильную, арилалкильную, карбонатную, карбаматную и ацильную группы.

[0072] Неограничивающие примеры подходящих защитных групп для азотных функциональных групп включают алкил, арил, арилалкил, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу и аминокарбонильную группу. Защитная группа, вместе с атомом азота, к которому присоединена защитная группа, может образовывать, к примеру, амид, карбамат, уретан, гетероцикл или амин. Две защитные группы, связанные с одним и тем же атомом азота, могут образовывать, вместе с атомом азота, гетероцикл.

[0073] По изобретению предлагаются фармацевтически приемлемые соли любого соединения, описанного здесь. Фармацевтически приемлемые соли включают, к примеру, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Кислота, которая добавлена к соединению для образования соли присоединения кислоты, может быть органической кислотой или неорганической кислотой. Основание, которое добавлено к соединению для образования соли присоединения основания, может быть органическим основанием или неорганическим основанием. В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемая соль является солью металла. В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемая соль является солью аммония.

[0074] Соли присоединения кислоты могут получаться при добавлении кислоты к соединению, описанному здесь. В некоторых вариантах воплощения кислота является органической. В некоторых вариантах воплощения кислота является неорганической. Неограничивающие примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту, азотистую кислоту, серную кислоту, сернистую кислоту, фосфорную кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, винную кислоту, аскорбиновую кислоту, гентизиновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, сахарную кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, глутаминовую кислоту, пантотеновую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, гликолевую кислоту, яблочную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, 2-феноксибензойную кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, эмбоновую кислоту, фенилуксусную кислоту, N-циклогексилсульфамовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, 4-метилбензолсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 2-фосфоглицериновую кислоту, 3-фосфоглицериновую кислоту, глюкозо-6-фосфорную кислоту и аминокислоту.

[0075] Неограничивающие примеры подходящих кислых солей присоединения включают гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, гидроиодидную соль, нитратную соль, нитритную соль, сульфатную соль, сульфитную соль, фосфатную соль, гидрофосфатную соль, дигидрофосфатную соль, карбонатную соль, бикарбонатную соль, никотинатную соль, изоникотинатную соль, лактатную соль, салицилатную соль, 4-аминосалицилатную соль, тартратную соль, аскорбатную соль, гентизинатную соль, глюконатную соль, глюкуронатную соль, сахаратную соль, формиатную соль, бензоатную соль, глутаматную соль, пантотенатную соль, ацетатную соль, пропионатную соль, бутиратную соль, фумаратную соль, сукцинатную соль, цитратную соль, оксалатную соль, малеатную соль, гидроксималеатную соль, метилмалеатную соль, гликолятную соль, малатную соль, циннаматную соль, манделятную соль, 2-феноксибензоатную соль, 2-ацетоксибензоатную соль, эмбонатную соль, фенилацетатную соль, N-циклогексилсульфаматную соль, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, п-толуолсульфонатную соль, 2-гидроксиэтансульфонатную соль, этан-1,2-дисульфонатную соль, 4-метилбензолсульфонатную соль, нафталин-2-сульфонатную соль, нафталин-1,5-дисульфонатную соль, 2-фосфоглицератную соль, 3-фосфоглицератную соль, глюкозо-6-фосфатную соль и аминокислотную соль.

[0076] Металлические соли могут получаться при добавлении неорганического основания к соединению, описанному здесь. Неорганическое основание состоит из катиона металла, соединенного с основным противоионом, таким как, к примеру, гидроксид, карбонат, бикарбонат или фосфат. Металл может быть щелочным металлом, щелочноземельным металлом, переходным металлом или металлом главной группы. Неограничивающие примеры подходящих металлов включают литий, натрий, калий, цезий, церий, магний, марганец, железо, кальций, стронций, кобальт, титан, алюминий, медь, кадмий и цинк.

[0077] Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соль лития, соль натрия, соль калия, соль цезия, соль церия, соль магния, соль марганца, соль железа, соль кальция, соль стронция, соль кобальта, соль титана, соль алюминия, соль меди, соль кадмия и соль цинка.

[0078] Соли аммония могут получаться при добавлении аммиака или органического амина к соединению, описанному здесь. Неограничивающие примеры подходящих органических аминов включают триэтиламин, диизопропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, N-метилпиперидин, N-этилпиперидин, дибензиламин, пиперазин, пиридин, пиразол, пиперазол, имидазол, пиразин, пиперазин, этилендиамин, N,N′-дибензилэтилендиамин, прокаин, хлорпрокаин, холин, дициклогексиламин и N-метилглюкамин.

[0079] Неограничивающие примеры подходящих аммонийных солей включают соль триэтиламина, соль диизопропиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль морфолина, соль N-метилморфолина, соль пиперидина, соль N-метилпиперидина, соль N-этилпиперидина, соль дибензиламина, соль пиперазина, соль пиридина, соль пиразола, соль пиперазола, соль имидазола, соль пиразина, соль пиперазина, соль этилендиамина, соль N,N′-дибензилэтилендиамина, соль прокаина, соль хлорпрокаина, соль холина, соль дициклогексиламина и соль N-метилглюкамина.

[0080] Неограничивающие примеры соединений Формулы I включают:

и фармацевтически приемлемые соли любого из перечисленного.

[0081] Соединения, описанные здесь, могут быть синтезированы способами, известными в области техники, к примеру, синтезом в растворе или твердофазным синтезом. Описания синтеза соединений по изобретению и описание механизма действия соединений по изобретению см. в Патенте США №7,700,567, который включен сюда во всей полноте посредством ссылки.

Составы по изобретению

[0082] Составы, описанные здесь, обеспечивают фармацевтически полезные составы, содержащие любое соединение, описанное здесь в форме с высокой растворимостью, малым объемом инъекции и с хорошей химической стабильностью, и сроком хранения. Благодаря этим свойствам получаются составы, которые сохраняют высокий процентный уровень от исходной эффективности и доставляют терапевтически эффективное количество соединения даже после длительного хранения при комнатной температуре или ниже ее. В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается состав, содержащий соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

где L является фосфорсодержащим линкером, в котором количество атомов фосфора в L равно 1. В некоторых вариантах воплощения по изобретению предлагается состав, содержащий: а) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

где L является фосфорсодержащим линкером, в котором количество атомов фосфора в L равно 1; и (б) растворитель, содержащий: от приблизительно 45% до приблизительно 85% пропиленгликоля, от приблизительно 5% до приблизительно 45% глицерина и от 0% до приблизительно 30% этанола; и в) необязательно, фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент. Неограничивающие примеры соединений, пригодных для использования в составах по изобретению, включают соединения Формулы I, в которых L имеет Формулу II. Неограничивающие примеры соединений, пригодных для использования в составах по изобретению, включают соединения I-(1-44).

[0083] Составы могут быть растворами или суспензиями соединения в растворителе или смеси растворителей. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают пропиленгликоль, глицерин, этанол и любые комбинации перечисленного. Составы могут изготавливаться в виде неводных составов. Составы могут быть безводными или практически безводными.

[0084] Смесь растворителей может содержать процентное количество пропиленгликоля по массе или по объему. В некоторых вариантах воплощения процентное содержание пропиленгликоля может быть по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньше