Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения

Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральному твердому препарату комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способу его получения, в частности к пероральному твердому препарату четырехкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства, содержащему в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид.

Уровень техники

Туберкулез относится к типу хронических инфекционных заболеваний, вызванных туберкулезной бациллой, которые могут затрагивать различные ткани и органы в организме, например, легкие, почки, кишечник, кости и так далее. Среди прочих, наиболее часто встречающимся типом является туберкулез легких. Туберкулез является одной из основных проблем, влияющих на здоровье людей в развивающихся странах. Недавно возникшая проблема микобактериальных инфекций у людей, инфицированных ВИЧ, продолжает разрастаться и становится трудноразрешимой проблемой в развитых странах. Согласно официальным статистическим данным, опубликованным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), количество пациентов с подтвержденным диагнозом, страдающих от активного туберкулеза, в мире превышает 20 миллионов, при том, что число новых заболевших составляет до 8,7 миллионов в год, среди которых случаи легочного туберкулеза в Азии составляют 70% от общего числа в мире. Индия и Китай занимают первое и второе места по заболеваемости туберкулезом легких в Азии. Обычно в клинической практике для лечения туберкулеза используют антибиотики. Однако, в отличие от лечения типичных бактериальных инфекций, для полного исцеления пациентов с туберкулезом требуется больше времени и, как правило, лечение продолжается в течение примерно 6-12 месяцев. С точки зрения состояния клинического лечения, в результате длительного периода приема таблеток легко развивается лекарственная устойчивость. В определенной степени феномен лекарственной устойчивости становится все более распространенным в мире, главным образом, в результате неправильно проведенного лечения, особенно вследствие однократного использования одного конкретного вида антибиотиков, либо пациент обычно не принимает таблетки согласно предписанию, например, пропускает прием доз или принимает недостаточную дозу. Согласно документу «Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: 2010 global report on surveillance and response. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2010», недавно вышедшему в свет, по оценкам, 440 тысяч человек в мире страдают от множественной лекарственной устойчивости, при этом каждый третий умирает. В связи с постоянно возникающей проблемой лекарственной устойчивости ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких объявили, что имеет место чрезвычайная ситуация в области лечения туберкулеза легких. В связи с постоянно возникающим явлением лекарственной устойчивости для лечения туберкулеза стали широко использовать метод фиксированной комбинации доз (метод ФКД (FDC)). Одним из наиболее часто используемых комбинированных лекарственных средств в методе ФКД является четырехкомпонентное комбинированное лекарственное средство, то есть, помимо рифампицина (R) и изониазида (H), которые являются наиболее эффективными для лечения туберкулеза, оно дополнительно содержит пиразинамид (Z) и этамбутола гидрохлорид (E). Такое четырехкомпонентное комбинированное лекарственное средство может представлять собой таблетку и капсулу, и так далее, и оно было официально одобрено и принято ВОЗ для лечения туберкулеза. Такое четырехкомпонентное лекарственное средство состоит из комбинированного препарата, который способствует лучшему соблюдению пациентами режима и схемы лечения и может в некоторой степени снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости.

Рифампицин (R), также известный как рифампин, является полусинтетическим производным рифамицина. Рифампицин представляет собой кристаллы кирпично-красного цвета и имеет температуру плавления 183°С. Рифампицин плохо растворим в воде (растворимость: 1,3 мг/мл в воде, рН 4,3; 2,5 мг/мл в воде, рН 7,3; 100 мг/мл в воде, ДМСО) и неустойчив в кислой среде. Рифампицин может легко вступать в реакцию с изониазидом, а также может окисляться под воздействием воздуха, освещенности и так далее. Молекулярная структура рифампицина приведена ниже:

Рифампицин является эффективным антибактериальным лекарственным средством широкого спектра действия и высокоэффективен для ингибирования или уничтожения туберкулезных бацилл. Противотуберкулезный эффект лишь немного слабее, чем у изониазида, но сильнее, чем у стрептомицина. Минимальная ингибирующая концентрация составляет примерно 0,02-0,05 мкг/мл. Рифампицин воздействует на бактерии не только в стадии размножения, но также и в стадии покоя. Рифампицин эффективен также в отношении штаммов, проявляющих лекарственную устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам. Рифампицин может уничтожать туберкулезную бациллу в макрофагах, фиброзной полости, казеозном фокусе, и также имеет сильный ингибирующий эффект на грамположительные кокки, такие как золотистый стафилококк, стрептококк и пневмококк. В отношении грамотрицательных кокков, таких как менингококк, гонококк, и бациллы проказы рифампицин также демонстрирует сильный ингибирующий эффект. Высокая концентрация рифампицина ингибирует вирус varida и Chlamydia trachomatis. Однократное применение рифампицина имеет тенденцию приводить к лекарственной устойчивости и, следовательно, его обычно комбинируют с другими фармацевтическими препаратами первой линии для начального и повторного лечения пациентов, страдающих от серьезных заболеваний, для того, чтобы повысить эффективность и замедлить развитие лекарственной устойчивости. Не существует перекрестной лекарственной устойчивости между рифампицином и другими противотуберкулезными лекарственными средствами. Рифампицин может избирательно ингибировать бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез мРНК, но не оказывает влияния на молекулы животной РНК-полимеразы.

Изониазид (H), также известный как римифон, имеет химическое название 4-пиридилкарбонилгидразин. Изониазид легко растворим в воде, слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в этиловом эфире. Структура карбонилгидразина нестабильна, и в кислых или основных условиях он может гидролизоваться с образованием изоникотиновой кислоты и гидразина. Свободный гидразин увеличивает токсичность, а свет, тяжелые металлы, температура, pH и так далее могут усиливать его гидролиз.

Молекулярная структура изониазида приведена ниже:

Изониазид проявляет хороший ингибирующий бактерии эффект в отношении туберкулезной бациллы и отличается высокой эффективностью. Изониазид используют в узком диапазоне доз, и он проявляет относительно низкую токсичность, которая легко переносится пациентами. Степень абсорбции при пероральном приеме составляет 90%, и сывороточная концентрация лекарственного средства достигает пика через 1-2 часа после приема. Vd составляет 0,61±0,11 л/кг, а степень связывания с белками очень низка. Изониазид используют в основном во время прогрессирующей стадии, стадии растворения и распространения, стадии поглощения при туберкулезе легких, и его также можно использовать при туберкулезном менингите и других видах внелегочного туберкулеза, и так далее. Изониазид, как правило, используют в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами в целях повышения эффективности и преодоления лекарственной устойчивости бактерий.

Пиразинамид (Z) слабо растворяется в воде и этаноле, и очень слабо растворяется в этиловом эфире. Пиразинамид оказывает влияние на ускорение реакции рифампицина с изониазидом. Молекулярная структура пиразинамида приведена ниже:

Пиразинамид проявляет хороший ингибирующий бактерии эффект в отношении человеческой туберкулезной бациллы, и наибольший бактерицидный эффект имеет место при pH 5-5,5. В частности, в настоящее время он представляет собой лучшее бактерицидное лекарственное средство против туберкулезной бациллы, медленно растущей в фагоцитах в кислых условиях. Минимальная ингибирующая концентрация пиразинамида составляет 12,5 мкг/мл. При достижении концентрации 50 мкг/мл пиразинамид может уничтожать туберкулезную бациллу. Внутриклеточная концентрация лекарственного средства для ингибирования туберкулезной бациллы в 10 раз ниже внеклеточной концентрации. Он почти не оказывает ингибирующего действия в нейтральной и щелочной среде. Механизм действия может быть связан с пиразиноевой кислотой. Когда пиразинамид проникает в фагоциты и в тело туберкулезной бациллы, амидаза в теле бактерии дезамидирует амидную группу пиразинамида, преобразует его в пиразиноевую кислоту, тем самым проявляется ингибирующий бактерии эффект. Кроме того, поскольку пиразинамид сходен по химической структуре с никотинамидом, пиразинамид прерывает действие дегидрогеназы, заменяя никотинамид, предотвращает эффект дегидрогенизации и предотвращает использование кислорода туберкулезной бациллой, таким образом влияя на обычный метаболизм бактерий и вызывая их гибель.

Этамбутола гидрохлорид (E) легко растворим в воде, легко поглощает влагу и обеспечивает условия для реакции между рифампицином и изониазидом. Молекулярная структура этамбутола гидрохлорида приведена ниже:

Этамбутола гидрохлорид подходит для лечения туберкулеза в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами. Однократное использование этамбутола гидрохлорида имеет тенденцию приводить к развитию лекарственной устойчивости. Этамбутола гидрохлорид проявляет сильную активность в отношении бактерий в стадии роста и размножения, но почти не оказывает влияния на бактерии в стадии покоя.

Комбинация RHZE имеет важное значение в клинической практике, однако не обходится без проблем. Во-первых, при непосредственном контакте рифампицина с изониазидом они имеют тенденцию реагировать друг с другом, особенно в кислой среде желудка. Это делает биодоступность рифампицина в комбинированном препарате ниже, чем в случае использования только рифампицина, и, таким образом, у пациентов может не достигаться лечебный эффект или возникать лекарственная устойчивость. В литературных источниках сообщается (например, смотри Sosa et al., 2005, Ars Pharm, 46: 353-364), что в условиях кислой среды желудка (pH 1-3) прямой контакт между рифампицином и изониазидом легко приводит к реакции и образованию изониазона. Эксперименты, проведенные Singh et al. (смотри Singh et al., 2000, Pharm. Pharmacol. Commun. 6: 405-410), также продемонстрировали этот факт. Исследование показало, что в условиях кислой среды желудка рифампицин разлагается до 3-формилрифамицина в отсутствие изониазида. В присутствии изониазида полученный 3-формилрифамицин быстро реагирует с изониазидом и образует изониазон посредством реакции второго порядка. Поскольку изониазон нестабилен при кислых условиях, он обратимым образом вновь образует 3-формилрифамицин и изониазид посредством медленной реакции первого порядка. В такой сложной реакции рифампицин продолжает разлагаться, тогда как изониазид восстанавливается. Хотя изониазон обладает некоторой антибактериальной активностью, эта антибактериальная активность ниже, чем таковая у рифампицина. При этом, в комбинации RHZE пиразинамид оказывает каталитический эффект на реакцию между рифампицином и изониазидом, а этамбутола гидрохлорид, который легко поглощает влагу, создает условия для реакции между рифампицином и изониазидом. Это некоторые из основных факторов, которые делают препарат нестабильным, и биодоступность комбинированного препарата ниже, чем таковая в случае использования одного рифампицина. Во-вторых, растворимость рифампицина также является проблемой. Рифампицин представляет собой лекарственное средство с низкой растворимостью, высокой гиперосмотичностью и легко диссоциирует. Его растворимость зависит от рН, и он имеет сильно различающуюся растворимость при различных условиях pH в пищеварительном тракте. Некоторые эксперименты показали, что при рН 1,4 растворимость достигает примерно 125 мг/мл, и 80-90% растворяется за 10 минут. Однако при рН>3, растворимость составляет менее чем 6 мг/мл. Если применить простой метод с энтеросолюбильным покрытием, чтобы предотвратить высвобождение рифампицина в желудке, но вместо этого обеспечить его высвобождение в кишечнике, нерастворимость рифампицина в кишечнике также приведет непосредственно к снижению биодоступности рифампицина.

Таким образом, проблема, которую предстоит решить многим научно-исследовательским учреждениям и производителям лекарственных средств, заключается в том, каким образом улучшить биодоступность рифампицина в четырехкомпонентных (RHZE) комбинированных препаратах. Что касается этого, сообщалось о некоторых относящихся к делу исследованиях. Например, в WO02/11728 раскрыто, что рифампицин и рН-зависимый носитель растворяют в средах для получения твердых дисперсий с целью увеличения растворимости рифампицина. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили в своих экспериментах, что, поскольку количество используемого pH-зависимого носителя относительно невелико, трудно контролировать высвобождение рифампицина в больших количествах в кислой среде. В приведенном патенте не удалось достичь такого же эффекта твердого препарата, как в настоящем изобретении, с точки зрения биодоступности рифампицина в комбинированном лекарственном средстве RHZE. Твердая дисперсия рифампицина в предлагаемом по изобретению твердом препарате не только повышает растворимость и скорость растворения рифампицина, но и обеспечивает меньшее высвобождение или отсутствие высвобождения рифампицина в кислой среде желудка и уменьшение реакции между рифампицином и изониазидом в организме. Кроме того, тот факт, что рифампицин и изониазид не контактируют друг с другом в препарате, обеспечивает стабильность препарата в процессе хранения. Стабильность рифампицина в in vivo и in vitro условиях в комбинированном лекарственном средстве RHZE способствует улучшению биодоступности рифампицина в комбинированном лекарственном средстве, обеспечивает эффективность лечения и снижает вероятность возникновения лекарственной устойчивости.

Сущность изобретения

В первом варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием, внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым, после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида в меньшей степени высвобождается или не высвобождается в желудке.

Во втором варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке представляет собой трехслойную таблетку с покрытием, содержащую в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой верхний слой и нижний слой независимо содержат один ингредиент, выбранный из изониазида и рифампицина, центральный слой содержит по меньшей мере один из пиразинамида и этамбутола гидрохлорида, сверху три слоя покрыты нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием, после введения по меньшей мере один активный ингредиент из рифампицина и изониазида в меньшей степени высвобождается или не высвобождается в желудке.

В третьем варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто водорастворимой и не зависимой от рН разделительной пленкой, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях, внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.

В четвертом варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме трехслойной таблетки с покрытием, содержащей в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в которой верхний слой и нижний слой независимо содержат один ингредиент, выбранный из изониазида и рифампицина, в слое, содержащем рифампицин, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях, центральный слой содержит по меньшей мере один из пиразинамида и этамбутола гидрохлорида, сверху три слоя покрыты водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.

В другом варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие в первом и втором вариантах осуществления содержит нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал и пластификатор, необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно из порообразующего вещества и антиадгезионного вещества.

В еще одном варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие во втором варианте осуществления дополнительно содержит замутняющее вещество.

В еще одном варианте осуществления нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие в первом варианте осуществления дополнительно содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и/или низкомолекулярный стимулятор проницаемости в ядре внутреннего слоя.

В еще одном варианте осуществления слой, содержащий рифампицин, во втором варианте осуществления дополнительно содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, а центральный слой дополнительно содержит замедлитель.

Без привязки к какой-либо теории, предложен дизайн комбинированного перорального твердого препарата, позволяющий двум активным ингредиентам в препарате, рифампицину и изониазиду, не вступать в прямой контакт друг с другом. После введения по меньшей мере один из активных ингредиентов, рифампицина и изониазида, контролируется так, чтобы в меньшей степени высвобождаться или не высвобождаться в желудке. Предпочтительное высвобождаемое количество составляет не более чем 15% от указанного содержания, более предпочтительно не более чем 10%, и еще более предпочтительно не более чем 5%, чтобы таким образом повысить стабильность комбинированного препарата и биодоступность рифампицина в комбинированном препарате.

В настоящем изобретении термин «стимулятор проницаемости» означает вещество, обладающее определенным осмотическим давлением и, таким образом, облегчающее проникновение молекул воды. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что стимулятор проницаемости подходит для использования в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении термин «не зависимое от рН пленочное покрытие» относится к пленке, содержащей не зависимое от pH вещество. В настоящем изобретении термин «не зависимое от рН вещество» означает вещество, которое можно растворять в воде, и на него не влияет величина pH. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что не зависимое от рН пленочное покрытие подходит для использования в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении термин «энтеросолюбильный носитель» означает вещество, которое практически нерастворимо в кислой среде желудка, но может растворяться в условиях pH кишечника. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это энтеросолюбильный носитель, обычно используемый в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении термин «связующее вещество» означает клейкое вещество, и оно способно связывать рассыпчатые порошки склеиванием. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это связующее вещество, обычно используемое в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении термин «смазывающее вещество» означает вещество, обладающее способностью уменьшать истирание и трение, вызванное контактом, если оно помещено между двумя противоположно движущимися объектами. В настоящем изобретении в отношении данного термина не существует конкретных ограничений, при условии, что это смазывающее вещество, обычно используемое в области создания фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к комбинированному пероральному твердому препарату с покрытием, содержащему в качестве активных ингредиентов рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, в котором активные ингредиенты составляют комбинацию с соотношением 200-300 мг: 75-300 мг: 250-500 мг: 250-275 мг, предпочтительно 150 мг: 75 мг: 400 мг: 275 мг.

В одном аспекте одна из технических характеристик изобретения заключается в том, что один или более из активных ингредиентов в комбинированном пероральном твердом препарате с покрытием по настоящему изобретению покрыт нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием. Пленочное покрытие является водопроницаемым и используется для контроля замедленного высвобождения изониазида или рифампицина, и один из рифампицина или изониазида и других активных ингредиентов быстро высвобождается после введения. Характерная особенность дизайна также гарантирует, что рифампицин и изониазид не контактируют напрямую. Комбинированный пероральный твердый препарат с покрытием, обладающий характерной особенностью дизайна, может быть в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, либо трехслойной таблетки с покрытием.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный пероральный твердый препарат по настоящему изобретению находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, в которой внутренний слой представляет собой слой изониазида, который может находиться в виде одной или более отдельных гранул, драже или хлопьев, покрытых нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием. Ядро внутреннего слоя с покрытием покрыто внешним слоем, содержащим рифампицин, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид, и таким образом получается таблетка с покрытием и ядром в оболочке. Таблетка с покрытием и ядром в оболочке покрыта водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.

В таблетке с покрытием и ядром в оболочке, в дополнение к активным ингредиентам, ядро внутреннего слоя с нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием может также содержать полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и необязательно содержит один или более носителей, выбранных из низкомолекулярного стимулятора проницаемости, связующего вещества и смазывающего вещества. Полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (MCC). Низкомолекулярный стимулятор проницаемости представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия и хлорида калия.

В таблетке с покрытием и ядром в оболочке нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие, покрывающее сверху ядро внутреннего слоя изониазида, составляет от 6 до 30% по массе от ядра внутреннего слоя изониазида. Пленка проницаема для воды и содержит нерастворимый в воде и не зависимый от pH полимерный пленкообразующий материал, пластификатор и, необязательно, содержит порообразующее вещество и/или антиадгезионное вещество. Пленкообразующий материал в нерастворимом в воде и не зависимом от рН пленочном покрытии составляет от 70 до 90%, предпочтительно от 70 до 80% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пленкообразующий материал представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из Aquacoat ECD, этилцеллюлозы (EC), ацетата целлюлозы (CA), поливинилхлорида, поликарбоната, винилового спирта-винилацетата, а также их сочетаний. Пластификатор составляет от 10 до 30%, предпочтительно от 13 до 25% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пластификатор представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из триэтилцитрата (TEC), трибутилцитрата (TBC), ацетилтриэтилцитрата (ATEC), диметилсебацата (DMS), дибутилсебацата (DBS), дибутилфталата (DBP), а также их сочетаний. Порообразующее вещество составляет от 0 до 15%, предпочтительно от 4 до 13% по массе от общей массы пленочного покрытия. Порообразующее вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, гидроксипропилметилцеллюлозы, Kollicoat^®IR, поливинилового спирта, мочевины, а также их сочетаний. Антиадгезионное вещество составляет от 0 до 25%, предпочтительно от 0 до 15% по массе от общей массы пленочного покрытия. Антиадгезионное вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из порошка талька, легкого тонкоизмельченного силикагеля, а также их сочетаний.

Способ получения таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен ниже:

1) Получение ядра внутреннего слоя:

Изониазид и полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и/или низкомолекулярный стимулятор проницаемости смешивают, измельчают, гранулируют или дражируют, а затем высушивают и покрывают нерастворимым в воде и независимым от pH пленочным покрытием. При необходимости изготовления в виде внутреннего ядра таблетки с покрытием, к полученным гранулам необходимо добавлять глидант или смазывающее вещество, гомогенизировать, просеивать, а затем прессовать, получая таблетку, которую затем покрывать нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.

2) Получение гранул внешнего слоя:

Рифампицин, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид смешивают с наполнителем и измельчают, а затем гранулируют со связующим веществом, высушивают, добавляют к смеси глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего они готовы к использованию.

3) Прессование таблетки с покрытием и ядром в оболочке:

Ядро таблетки с покрытием и ядром в оболочке из этапа 1) используют в качестве внутреннего ядра, а гранулы из этапа 2) используют в качестве внешнего слоя. Таблетку с покрытием и ядром в оболочке получают прессованием, либо гранулы с покрытием или драже с покрытием из этапа 1) смешивают с гранулами из этапа 2) и затем прессуют в форме таблетки.

4) Нанесение покрытия:

Таблетку с покрытием и ядром в оболочке из этапа 3) покрывают водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.

В другом предпочтительном варианте осуществления комбинированный пероральный твердый препарат по настоящему изобретению находится в форме трехслойной таблетки с покрытием, состоящий из верхнего слоя, центрального слоя и нижнего слоя, в которой верхний слой и нижний слой, соответственно, представляют собой слой рифампицина и слой изониазида/пиразинамида, а центральный слой представляет собой слой этамбутола гидрохлорида. Слой рифампицина содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и другие фармацевтические носители. Слой этамбутола гидрохлорида содержит замедлитель, который задерживает быстрый распад или высвобождение этамбутола гидрохлорида и других фармацевтических носителей. Слой изониазида/пиразинамида содержит другие фармацевтические носители. Трехслойная таблетка покрыта нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.

Нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие, покрывающее сверху трехслойную таблетку, проницаемо для воды, и пленочное покрытие составляет от 5 до 12% по массе от непокрытого ядра трехслойной таблетки. Нерастворимое в воде и не зависимое от рН пленочное покрытие содержит нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал, пластификатор, необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно из порообразующего вещества, замутняющего вещества, антиадгезионного вещества. Нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из Aquacoat ECD, этилцеллюлозы (EC), ацетата целлюлозы (CA), поливинилхлорида, поликарбоната, винилового спирта-винилацетата, а также их сочетаний. Нерастворимый в воде и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал составляет от 50 до 80% по массе от общей массы пленочного покрытия. Пластификатор представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из триэтилцитрата (TEC), трибутилцитрата (TBC), ацетилтриэтилцитрата (ATEC), диметилсебацата (DMS), дибутилсебацата (DBS), дибутилфталата (DBP), а также их сочетаний. Пластификатор составляет от 20 до 45% по массе от общей массы пленочного покрытия. Порообразующее вещество представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, гидроксипропилметилцеллюлозы, Kollicoat^®IR, поливинилового спирта, мочевины, а также их сочетаний. Порообразующее вещество составляет от 0 до 15% по массе от общей массы пленочного покрытия. Антиадгезионное вещество представляет собой вещество, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из порошка талька, легкого тонкоизмельченного силикагеля, а также их сочетаний. Антиадгезионное вещество составляет от 0 до 20% по массе от общей массы пленочного покрытия. Замутняющее вещество представляет собой диоксид титана. Замутняющее вещество составляет от 0 до 20% по массе от общей массы пленочного покрытия.

Слой рифампицина трехслойной таблетки с покрытием содержит полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, и полимер представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (CCMC-Na), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), карбоксиметилкрахмала натрия (CMS-Na), поливинилполипирролидона (PVPP) и микрокристаллической целлюлозы (MCC).

Слой этамбутола гидрохлорида трехслойной таблетки с покрытием содержит замедлитель, представляющий собой один или более, выбранные из группы, состоящей из нерастворимого в воде каркасного материала, такого как этилцеллюлоза, полиэтилены, акриловые смолы; эрозивного каркасного материала, такого как пчелиный воск, гидрогенизированное растительное масло, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, карнаубский воск, стеарат глицерина, стеарат пропиленгликоля и стеариловый спирт; и водорастворимого каркасного материала, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид (PEO).

Способ получения трехслойной таблетки с покрытием приведен ниже:

1) Получение слоя рифампицина:

Рифампицин и полимер, который разрушается и быстро увеличивается в объеме при поглощении воды, смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.

2) Получение слоя этамбутола гидрохлорида:

Этамбутола гидрохлорид, замедлитель и наполнитель смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.

3) Получение слоя изониазида/пиразинамида:

Изониазид, пиразинамид и наполнитель смешивают, измельчают, просеивают, гранулируют со связующим веществом, а затем высушивают. Добавляют глидант или смазывающее вещество, гомогенизируют, просеивают, после чего смесь готова для прессования в таблетку.

4) Прессование трехслойной таблетки:

Гранулы из этапа 1), 2) и 3) прессуют, соответственно, как верхний, центральный и нижний слои.

5) Нанесение покрытия:

Трехслойную таблетку из этапа 4) покрывают нерастворимым в воде и не зависимым от рН пленочным покрытием.

В другом аспекте другая характерная особенность дизайна по настоящему изобретению заключается в том, что, поскольку рифампицин является практически нерастворимым лекарственным средством, стабильность комбинированного лекарственного препарата по настоящему изобретению и биодоступность рифампицина в препарате улучшают путем увеличения растворимости и скорости растворения рифампицина при помощи технологии энтеросолюбильной твердой дисперсии. Характерная особенность дизайна заключается в том, что комбинированный пероральный твердый препарат представляет собой таблетку с покрытием и ядром в оболочке, либо трехслойную таблетку с покрытием.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный пероральный твердый препарат с ядром в оболочке находится в форме таблетки с покрытием и ядром в оболочке, в которой ядро внутреннего слоя содержит изониазид или рифампицин и покрыто водорастворимой и не зависимой от рН разделительной пленкой. Кроме того, рифампицин находится в форме энтеросолюбильной твердой дисперсии рифампицина, диспергированной в энтеросолюбильных твердых носителях. Внешний слой твердого препарата с ядром в оболочке покрыт водорастворимым и не зависимым от рН пленочным покрытием, которое является влагоустойчивым и светонепроницаемым.

Весовое соотношение рифампицина и энтеросолюбильного носителя в твердых дисперсиях рифампицина по настоящему изобретению находится в диапазоне от 2:1 до 1:3, при этом носитель энтеросолюбильных твердых дисперсий представляет собой один или более, выбранные из группы, состоящей из: фталата поливинилацетата (PVAP), сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, такого как Eudragit L30D-55, Eudragit L100, Eudragit S100; целлюлозы и ее производных, таких как ацетатфталат целлюлозы (CAP), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCT); ацетатсукцинат целлюлозы (CAS) и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAP), и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) является предпочтительным.

Водорастворимый и не зависимый от рН полимерный пленкообразующий материал представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), Kollicoat^®IR, Opadry II, а также их сочетаний.

Метод получения твердой дисперсии рифампицина по настоящему изобретению может быть общепринятым методом получения твердых дисперсий, таким как метод горячего плавления, метод сушки распылением, одноэтапный метод псевдоожиженного слоя или метод с испарением растворителя.

Способ получения таблетки с покрытием и ядром в оболочке приведен ниже:

1) Получение ядра внутрен