Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым тиенопиримидиновым производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.

Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).

Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).

Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных видов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, лимфома, миелома, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы, и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. В особенности, Mcl-1, член антиапоптотического семейства Bcl-2, сверхэкспрессируется в различных типах злокачественных новообразований (Beroukhim R. и др., Nature 2010, 899-905). Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.

Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунологических и аутоиммунных заболеваний.

В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой:

- A представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкоксигруппу, -S-(C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, цианогруппу, , -Cy₆ в или атом галогена,

- R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкоксигруппу, -S-(C₁-C₆)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, , -O-Cy₁, -алкил(C₀-C₆)-Cy₁, -алкенил(C₂-C₆)-Cy₁, -алкинил(C₂-C₆)-Cy₁, -O-алкил(C₁-C₆)-R₉, -C(O)-OR₈, -O-C(O)-R₈, , , , , , -SO₂-алкил(C₁-C₆),

или заместители одной из пар (R₁, R₂), (R₂, R₃), (R₁, R₃); (R₄, R₅), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, образуют вместе с этими атомами углерода, несущими их, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что получающееся кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы, , -алкил(C₀-C₆)-Cy₁ или оксогруппы,

- X представляет собой атом углерода или азота,

- R₆ представляет собой водород, линейную или разветвленную (C₁-C₈)алкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C₁-C₆), гетероарилалкил(C₁-C₆),

- R₇ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, -Cy₃, -алкил(C₁-C₆)-Cy₃, -алкенил(C₂-C₆)-Cy₃, -алкинил(C₂-C₆)-Cy₃, -Cy₃-Cy₄, -алкинил(C₂-C₆)-O-Cy₃, -Cy₃-алкил(C₀-C₆)-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₄, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R₁₁, ,

- R₈ и независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, или -алкил(C₀-C₆)-Cy₁,

или (R₈, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, или линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, и при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,

- R₉ представляет собой -Cy₁, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-NR₈-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, -Cy₁-Cy₂-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₅, , , , -O-алкил(C₁-C₆)-OR₈, -SO₂-R₈, -C(O)-OR₈, -NH-C(O)-NH-R₈,

- R₁₀, , R₁₁ и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу,

- R₁₂ представляет собой водород или гидроксигруппу,

- Cy₁, Cy₂, Cy₃, Cy₄, Cy₅ и Cy₆ независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную или гетероарильную группу,

- n означает целое число, которое равно 0 или 1,

при этом предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов и содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппы, необязательно замещенного (C₁-C₆)алкил-S-, гидроксигруппы, оксогруппы (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитрогруппы, цианогруппы, -C(O)-OR′, -O-C(O)-R′, -C(O)-NR′R″, -NR′R″, -(C=NR′)-OR″, линейной или разветвленной (C₁-C₆)полигалогеналкильной группы, трифторметокси группы или галогена, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, и при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,

их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I-a):

в которой:

- A представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена,

- R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкоксигруппу, -S-(C₁-C₆)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, , -O-Cy₁, -алкил(C₀-C₆)-Cy₁, -алкенил(C₂-C₆)-Cy₁, -алкинил(C₂-C₆)-Cy₁, -O-алкил(C₁-C₆)-R₉, -C(O)-OR₈, -O-C(O)-R₈, , , , , , -SO₂-алкил(C₁-C₆),

или заместители одной из пар (R₁, R₂), (R₂, R₃), (R₁, R₃); (R₄, R₅), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, образуют вместе с этими атомами углерода, несущими их, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что получающееся кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы, , -алкил(C₀-C₆)-Cy₁ или оксогруппы,

- X представляет собой атом углерода или азота,

- R₆ представляет собой водород, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C₁-C₆), гетероарилалкил(C₁-C₆),

- R₇ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, -Cy₃, -алкил(C₁-C₆)-Cy₃, -алкенил(C₂-C₆)-Cy₃, -алкинил(C₂-C₆)-Cy₃, -Cy₃-Cy₄, -Cy₃-алкил(C₀-C₆)-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₄, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R₁₁, ,

- R₈ и независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, или -алкил(C₀-C₆)-Cy₁,

или (R₈, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу,

- R₉ представляет собой -Cy₁, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-NR₈-алкил(C₀-C₆)-Cy₂, , , , -OR₈, O-алкил(C₁-C₆)-OR₈, -SO₂-R₈, -C(O)-OR₈, -NH-C(O)-NH-R₈,

- R₁₀, , R₁₁ и независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу,

- R₁₂ представляет собой водород или гидроксигруппу,

- Cy₁, Cy₂, Cy₃ и Cy₄, независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную или гетероарильную группу,

при этом предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов и содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₂-C₆)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппы, необязательно замещенного (C₁-C₆)алкил-S-, гидроксигруппы, оксогруппы (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитрогруппы, цианогруппы, -C(O)-OR′, -O-C(O)-R′, -C(O)-NR′R″, -NR′R″, -(C=NR′)-OR″, линейной или разветвленной (C₁-C₆)полигалогеналкильной группы, трифторметоксигруппы или галогена, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу,

их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.

Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Преимущественно, по меньшей мере одна из групп, выбранная из R₁, R₂ и R₃, не представляет собой атом водорода.

Более конкретно, соединениями формулы (I), которым отдается предпочтение, являются соединения, в которых n означает целое число, которое равно 1.

В другом варианте осуществления изобретения, предпочтение предоставляется соединениям формулы (I-b):

в которой A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₂ и X являются такими, как определено для формулы (I).

В предпочтительных соединениях изобретения, A представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу или атом галогена. Более предпочтительно, A представляет собой метильную группу, этильную группу, атом брома или атом хлора.

Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где разности энергий вследствие пространственной деформации или других причин создают барьер для вращения, который является достаточно высоким для обеспечения выделения индивидуальных конформеров. В случае соединений в соответствии с изобретением, атропоизомеры имеют следующее строение:

Предпочтительным атропоизомером является (5S_a), когда X представляет собой атом углерода. Предпочтительным атропоизомером является (5R_a), когда X представляет собой атом азота.

Предпочтительно, X представляет собой атом углерода.

Преимущественно, R₁₂ представляет собой атом водорода.

В отдельном предпочтительном варианте осуществления изобретения,

в которой A, R₈ и являются такими, как определено для формулы (I).

В предпочтительных соединениях изобретения,

в которой R₈ и являются такими, как определено для формулы (I).

В другом варианте осуществления изобретения, R₄ представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкоксигруппу или -O-алкил(C₁-C₆)-R₉. Преимущественно, R₄ представляет собой 2,2,2-трифторэтоксигруппу, метоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу или -O-алкил(C₁-C₆)-R₉.

R₅ предпочтительно представляет собой атом водорода.

В предпочтительных соединениях изобретения,

в которой R₉ является таким, как определено для формулы (I).

В другом варианте осуществления изобретения, предпочтение предоставляется соединениям формулы (I-c):

в которой R₄, R₆, R₇, R₈, , R₁₂ и A являются такими, как определено для формулы (I).

Предпочтительно, R₆ представляет собой водород, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₈)алкильную группу, или гетероарилалкил(C₁-C₆). Предпочтительными R₆ группами являются следующие: водород; метил; этил; 2-метоксиэтил; 2,2,2-трифторэтил; трет-бутилкарбонилоксиметил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил; 2-(диметиламино)-2-оксоэтил; 2-(2-метоксиэтокси)этил. Еще более предпочтительно, R₆ представляет собой водород.

В предпочтительных соединениях изобретения, R₇ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, арильную или гетероарильную группу. Преимущественно, R₇ представляет собой линейную или разветвленную (C₂-C₆)алкинильную группу, арильную или гетероарильную группу. Более предпочтительно, R₇ представляет собой проп-1-ин-1-ильную группу, бут-1-ин-1-ильную группу, фенильную группу или фуран-2-ильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления, R₇ представляет собой 4-(бензилокси)фенильную группу, 4-(пиридин-4-илметокси)фенильную группу, 4-фенилбут-1-ин-1-ильную группу, 4-фторфенильную группу или 5-фторфуран-2-ильную группу. Еще более предпочтительно, R₇ представляет собой 4-фторфенильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения, R₈ и независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, или (R₈, ) вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу. Более предпочтительно, R₈ и представляют собой метильную группу, или (R₈, ) вместе образуют 4-метилпиперазинильную группу или 4-этилпиперазинильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления, (R₈, ) вместе образуют 4-метилпиперазинильную группа. В другом предпочтительном варианте осуществления, R₈ и представляют собой метильную группу.

Преимущественно, R₉ представляет собой -Cy₁, -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-O-алкил(C₀-C₆)-Cy₂ или -Cy₁-алкил(C₀-C₆)-Cy₂. Более конкретно, R₉ представляет собой -Cy₁, -Cy₁-O-CH₂-Cy₂, или -Cy₁-Cy₂.

Cy₁ предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, в частности, пиримидинильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, пиразинильную группу или пиридинильную группу. Более предпочтительно, Cy₁ представляет собой пиримидин-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу, триазол-5-ильную группу, пиразин-2-ильную группу или пиридин-4-ильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения, Cy₁ представляет собой пиримидин-4-ильную группу.

В другом варианте осуществления изобретения, Cy₁ представляет собой гетероарильную группу, которая замещена необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкильной группой, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C₁-C₆)алкоксигруппой, группой -NR′R″, или линейной или разветвленной (C₁-C₆)полигалогеналкильной группой, при этом предполагается, что R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу.

Cy₂ предпочтительно представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу или циклопропильную группу. Более предпочтительно, Cy₂ представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, фуран-2-ильную группу или циклопропильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения, Cy₂ представляет собой фенильную группу.

Другими соединениями изобретения, которым отдается предпочтение, являются соединения, в которых R₉ представляет собой фрагмент -Cy₁-Cy₂, в котором Cy₁ представляет собой пиримидинильную группу и Cy₂ представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, морфолинильную группу, фуранильную группу, или циклопропильную группу. Еще более предпочтительно,

в которой R₁₃ и R₁₄ независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкильную группу, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C₁-C₆)полигалогеналкильную группу, или атом галогена. Предпочтительными группами R₁₃ и R₁₄ являются следующие: водород; метил; этил; метокси; этокси; изопропокси; метоксиэтокси; фтор; гидрокси; трифторметил. Преимущественно, R₁₄ представляет собой водород и R₁₃ расположен в орто-положении фенильной группы.

Среди предпочтительных соединений изобретения могут быть упомянуты:

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-метоксифенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-(пиразин-2-илметокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пропан-2-илокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(циклопропилметокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- этил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-циклопропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(фуран-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-пропилпиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(тиофен-2-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- {2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-3-{2-[(1-бутил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)метокси]фенил}-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метилфенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-этоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-метилпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота,

- этил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2,2,2-трифторэтил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- пропан-2-ил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- 2-метоксиэтил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропаноат,

- этил (2R)-2-{[(5S_a)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)проп