Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, которые могут быть использованы в качестве веществ, проявляющих антивирусную активность, а также в качестве полупродуктов для синтеза 2-замещенных производных адмантана, среди которых имеется ряд эффективных противораковых агентов, соединений, проявляющих анальгетическую активность.

Известно, что 4-({[2-(адамант-2-ил)этил]амино}метил)бензойная кислота, полученная на основе 2-(адамант-2-ил)этиламина является в три раза более эффективным ингибитором HDAC (по сравнению с 1-замещенным аналогом (panHDAC=0.28 и panHDAC=0.9 соответственно) и проявляет высокую противораковую активность в отношении трех видов раковых клеток человека (НСТ116, NCI-H460 и U251) [Balasubramanian Gopalan Thanasekaran Ponpandian, Virendra Kachhadia, Kuppusamy Bharathimohan, Radhakrishnan Vignesh, Velaiah Sivasudar, Shridhar Narayanan, Bhonde Mandar, Rajendran Praveen, Nithyanandan Saranya, Sriram Rajagopal, Sridharan Rajagopal. Discovery of adamantane based highly potent HDAC inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2013, 23, №9 pp. 2532-2537].

Известно, что 2-адамантилэтиламины проявляют себя как вещества, связывающие рецептор NMDA, а также проявляют себя как анальгетики [Пат. ЕР 1305306 В1. Опубл. 24.11.2004]. Так, при исследовании указанных соединений для связывания рецептора NMDA было показано, что IC₅₀ для синтезированных авторами соединений - 1.09±0.40 и 2.70±0.54, а для мемантана и кетамина - 6.50±0.94 и 6.51±4.54 соответственно. При оценивании анальгетического эффекта синтезированных соединений поведение испытуемых крыс после иньекции изменилось с 0 - нет эффекта, до 3 - максимальный эффект.

Известно, что 2-адамантил-производные демонстрируют высокий уровень ингибирования 11β-HSD1 в печени и умеренный в жировых клетках и клетках мозга после 16 часов связывания [Su X., Vicker N., Trusselle M., Halem H., Culler M.D., Potter B.V.L. Discovery of novel inhibitors of human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Mol. Cell. Endocrinology, 2009, 301, №1-2, pp. 169-173].

Известно, что спиро[циклопропан-1,2′адамантан]-2-амины проявляют противовирусную активность в микромолярных концентрациях против гриппа A (H2N2) штамма в концентрациях в 125 раз меньших, чем в случае применения амантадина [Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G.B., Fytas G., Neyts J., Padalko E., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E. Synthesis and Antiviral Activity Evaluation of Some New Aminoadamantane Derivatives. 2. J. Med. Chem. 1996, 39, №17, pp. 3307-3318].

Задачей предлагаемого изобретения является синтез новых производных 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающих потенциальной противовирусной активностью.

Техническим результатом является расширение арсенала противовирусных средств.

Технический результат достигается производными 2-(адамант-2-ил)этиламина общей формулы:

где R=С₃Н₇, С₆Н₅, обладающие потенциальной противовирусной активностью.

В связи с возможной высокой противовирусной активностью полученных 2-(адамант-2-ил)этиламинов, по программе «PASS» института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН [система PASS [Электронный ресурс]: прогнозирование биологической активности соединений. - http://www.way2drug.com/PASSOnline/downloads.php; http://www.way2drug.com/PASSOnline/downloads/software/Evaluation.zip] был проведен вычислительный прогноз возможного наличия различных видов биологической активности. Результаты прогноза представлены в таблице.

Целевые производные 2-(адамант-2-ил)этиламина получали путем восстановления непредельных адамантансодержащих нитрилов алюмогидридом лития в 2-метилтетрогилрофуране (2-MeTHF). Синтез проводили по схеме:

где: R=-С₃Н₇, -С₆Н₅.

Структура полученных соединений подтверждена методами хроматомасс-, ИК- и ЯМР-¹Н-спектрометрии.

Из представленных в таблице данных видно, что полученные производные 2-(адамант-2-ил)этиламина обладают потенциальной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, пикорновирусов, риновирусов, аденовируса человека.

Достаточно большое значение Ра - вероятность наличия активности - и низкое значение Pi - вероятность отсутствия активности - дают основания ожидать потенциальную противовирусную активность синтезированных соединений в отношении указанных вирусов.

Для сравнения в таблице представлены данные по расчету противовирусной активности, рассчитанные на той же программе для широко применяемого в клинической практике римантадина (4) и прошедшего испытания 2-римантадина (3). Из представленных данных видно, что 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амин (1) и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин (2) могут проявлять противовирусную активность, сравнимую с известными препаратами.

Пример 1. 2-(Адамант-2-ил)пентан-1-амин.

В плоскодонную колбу с магнитной мешалкой загружают 3.4 г (0.088 моль) алюмогидрида лития, 60 мл абсолютного 2-MeTHF и 10.9 г (0.05 моля) 2-(адамант-2-ил)пентаннитрила, растворенного в 200 мл абсолютного 2-MeTHF. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником в течение 8 часов. По окончании реакции добавляют 12 мл воды 5 мл 10% NaOH, отфильтровывают осадок, из фильтрата отгоняют 2-MeTHF, остаток перегоняют в вакууме, перекристаллизовывают продукт из EtOH.

Получают 8.6 г (0.039 моль, 78%) продукта, Т. кип. 138-141°С (4 мм.рт.ст.).

Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектрометрии составляет 97.6%.

ИК спектр, ν, см^-1: 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2840.8, 2898.9, 2962.1, 3348.2.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д. (J, Гц): 0.83-0.87 т (3Н, СН₃, J 5.57), 0.99 с (2Н, NH₂), 1.06-1.81 м (15Н СН_Ad, 1Н СН(С₃Н₇), 4Н СН(СН ₂СН ₂ СН₃)), 2.49-2.70 м (2Н, СН₂).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I_отн, %): 222 (100) [М]⁺¹, 204 (39) [М-17]⁺¹, 176 (12), 175 (22), 162 (10), 161 (45), 148 (44), 135 (15).

Пример 2. 2-(Адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин.

Синтез проводят аналогично примеру 1, за исключением 4.75 г (0.125 моль) алюмогидрида лития, 60 мл абсолютного 2-MeTHF и 10.9 г (0.05 моля) фенил(трицикло[3.3.1.1^3,7]дек-2-илиден) ацетонитрила, растворенного в 200 мл абсолютного 2-MeTHF получают 7.65 г (0,03 моль, 60%) IIв, т. кип. 178-181°С (4 мм рт.ст.).

Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектрометрии составляет 98.3%.

ИК спектр, ν, см^-1: 669.3, 698.9, 765.2, 810.5, 935.9, 1009.9, 1030.6, 1067.9, 1098.7, 1216.9, 1353.3, 1449.5, 1469.3, 1492.3, 1599.7, 2847.0, 2901.1, 2962.1, 3348.2.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.56 с (2Н, NH₂), 1.20-1.98 м (15Н, CH_Ad), 2.60-2.66 м (1Н, СН(С₆Н₅)), 2.79-2.93 м (2Н, CH ₂NH₂), 7.07-7.17 м (5Н, С₆Н₅).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (I_отн, %): 256 (10) [М]⁺¹, 255 (1) [М]⁺, 239 (8) [М-17]⁺¹, 238 (34) [М-17]⁺, 225 (21), 224 (100), 135 (15).

Таким образом, 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амин и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амин являются новыми производными 2-(адамант-2-ид)этиламина, обладающими потенциальной противовирусной активностью.

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина общей формулы где R = С₃Н₇, С₆Н₅, обладающие потенциальной противовирусной активностью.