Способ и устройство для быстрого растворения твердой белковой композиции

Способ и устройство для быстрого растворения твердой белковой композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к области получения фармацевтических композиций и, более конкретно, к способам и устройствам для растворения твердых белковых композиций, таких как твердые композиции, содержащие фибриноген, в водном растворителе.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фибриноген является важным компонентом, который используется при получении фибринового герметика и применяется для предотвращения утечки текучих сред, таких как воздух и/или жидкость, например, крови из тканей. Фибриноген превращается в фибрин в ходе ферментативной реакции, включающей тромбин и фактор свертывания XIII.

Фибриноген можно превратить в твердую форму, например, посредством лиофилизации перед хранением для уменьшения разложения белка. Преимущество твердой формы фибриногена заключается в том, что ее можно хранить в течение относительно длительного времени при температуре по меньшей мере 4°C, например, при комнатной температуре, с сохранением его биологической активности. Для применения в терапевтических целях перед использованием твердый фибриноген обычно растворяют в водном растворителе. Часто требуются растворы с высокой концентрацией фибриногена, например, при использовании фибриногена в качестве компонента фибринового герметика вместе с тромбинсодержащим компонентом, поскольку прочность адгезии, как правило, пропорциональна концентрации фибриногена.

Фибриноген относится к наименее растворимым белкам плазмы (The Preparation and Properties of Human Fibrinogen of Relatively High Solubility* M.W. Mosesson, Sol Sherry Biochemistry, 1966 г., 5 (9), стр. 2829-2835). Таким образом, растворение твердого препарата фибриногена для получения раствора с высокой концентрацией фибриногена, например, по меньшей мере 40 мг фибриногена/мл, является трудной задачей, требующей большого времени. Проблема становится еще более сложной, если во время растворения твердой фибриногенной композиции образуется пена, которая затем медленно исчезает. Присутствие пены может еще больше увеличивать время растворения и/или отрицательно влиять на функциональность фибриногена, а также механические свойства фибринового герметика, полученного из раствора фибриногена.

Предшествующий уровень техники включает патенты США №№6,349,850; 4,650,678; 4,909,251; и 5,962,405; публикацию патента США №2004/0005310; и публикацию европейского патента № EP 2130549A1.

Существует неудовлетворенная потребность в способе и устройстве, позволяющих осуществлять быстрое растворение твердого фибриногена с образованием высококонцентрированного раствора фибриногена без добавления эксципиентов, служащих для увеличения растворимости фибриногена.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе представлены способы и устройства для растворения твердых белковых композиций, таких как твердые фибриногенные композиции, в водном растворителе.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что растворение твердой фибриногенной композиции, такой как лиофилизированная «таблетка», имеющей низкую плотность белка, в водном растворителе, приводит к более высокому уровню растворения и более быстрому растворению по сравнению с применением «таблетки», имеющей более высокую плотностью белка. Дополнительно было обнаружено, что добавление водного растворителя к твердой композиции при давлении ниже атмосферного с дальнейшим уравновешиванием указанного давления с атмосферным и без доступа воздуха в контейнер, где проводилось растворение, во время процесса солюбилизации, сводило к минимуму или предотвращало присутствие пены.

В настоящем документе термин «твердая композиция» относится к композиции, имеющей содержание воды, меньшее или равное приблизительно 5% (в весовом отношении), такое как меньшее или равное 3%, в расчете на общую массу твердой композиции.

Аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны в приводимой ниже спецификации, а также в прилагаемой формуле изобретения.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, предлагается способ растворения твердой фибриногенной композиции в водном растворителе, включающий стадии получения закрытого контейнера, содержащего объем твердой композиции фибриногена и свободное пространство, причем давление в свободном пространстве является давлением ниже атмосферного; при поддержании внутреннего давления в свободном пространстве ниже атмосферного введение в контейнер объема водного растворителя, который меньше объема твердой композиции фибриногена, для образования раствора, содержащего по меньшей мере 40 мг фибриногена/мл; и последующее уменьшение объема свободного пространства в контейнере до тех пор, пока давление в свободном пространстве не станет равным атмосферному давлению.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает встряхивание контейнера.

Способ, раскрытый в настоящем документе, обеспечивает получение раствора, содержащего высокую концентрацию фибриногена, равную по меньшей мере 40 мг фибриногена/мл, в течение периода времени, меньшего или равного 90 секундам. В некоторых вариантах осуществления раствор получают в течение приблизительно 90, 85, 80, 75, 70, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40 или 30 секунд. В одном варианте осуществления концентрированный раствор фибриногена получают в диапазоне времени от приблизительно 45 до приблизительно 90 секунд.

Твердые композиции, раскрытые в настоящем документе, содержат белок, такой как фибриноген, в твердом состоянии. В некоторых вариантах осуществления твердые фибриногенные композиции, описанные в настоящем документе, содержат фибриноген как основной компонент, но могут дополнительно включать другие компоненты, например, другие белки. Фибриноген в композиции может быть полученным из крови или рекомбинантным. Примеры белков, отличных от фибриногена, которые присутствуют в композиции, без ограничений включают фибриноген, фактор VIII, фактор фон Виллебранда и фактор XIII. В одном варианте осуществления композицию получают из криопреципитата. В одном варианте осуществления плазминоген специально удаляется из криопреципитата для задержки или прекращения фибринолиза (в соответствии с описанием в патентах США №№5792835 и 7125569).

В некоторых вариантах осуществления фибриногенная композиция содержит человеческий фибриноген (также упоминаемый в настоящем документе как БАК - биологически активный компонент). БАК может представлять собой концентрированный вирусинактивированный криопреципитат человеческой плазмы, полученный согласно описанию в Европейском патенте №534178 (который включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки) и состоящий преимущественно из фибриногена (приблизительно 85%). Композиция может иметь пониженный уровень плазминогена, как в Европейском патенте № 1390485, включенном в настоящий документ в полном объеме путем ссылки, в этом случае противофибринолитические средства можно не использовать. В одном варианте осуществления БАК представляет собой твердую лиофилизированную «таблетку».

Термин «криопреципитат» относится к извлекаемому из крови компоненту, который получают из замороженной плазмы, приготовленной из цельной крови, восстановленной плазмы или плазмы, полученной способом плазмафереза. Криопреципитат может быть получен при размораживании замороженной плазмы на холоде, обычно при температуре 0-4°C, в результате чего образуется осадок, содержащий фибриноген и фактор XIII. Осадок можно собрать, например, путем центрифугирования.

Не имеющие ограничительного характера примеры форм твердых композиций, которые можно растворить с помощью способов и устройств, описанных в настоящем документе, без ограничений включают лиофилизированные «таблетки», твердые частицы, дисперсию частиц, порошок и хлопья. Твердые композиции можно изготавливать с различной плотностью белка.

В некоторых вариантах осуществления твердая фибриногенная композиция представляет собой лиофилизированную таблетку. Плотность фибриногена в лиофилизированной «таблетке» можно снизить до приблизительно 5 мг/куб. см при сохранении стабильности лиофилизата без какого-либо коллапса «таблетки» (Parker et. al. Determination of the influence of primary drying rates on the microscale structural attributes and physicochemical properties of protein containing lyophilized products. J Pharm Sci. 2010; 99:4616-4629). Как правило, твердая «таблетка» с плотностью по меньшей мере 5 мг фибриногена/куб. см может по существу поддерживать собственную структуру без коллапса.

В некоторых вариантах осуществления плотность фибриногена в твердой фибриногенной композиции находится в диапазоне от приблизительно 5 до ниже чем приблизительно 63 мг/куб. см, например, равна или ниже чем приблизительно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 или 62 мг/куб. см. В одном варианте осуществления плотность фибриногена в твердой фибриногенной композиции составляет не более приблизительно 23 мг/куб. см.

Твердое вещество, такое как лиофилизированная «таблетка», можно получить из фибриногенсодержащего раствора с концентрацией фибриногена в диапазоне от приблизительно 5 до менее чем приблизительно 63 мг/куб. см, например, равной или ниже чем 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 или 62 мг/куб. см. Как правило, объем полученной «таблетки» равен объему фибриногенсодержащего раствора, используемого для получения «таблетки».

В некоторых вариантах осуществления твердую фибриногенную композицию получают из базового раствора БАК, такого как базовый раствор БАК (например, фибриногенный компонент в EVICEL™), имеющий концентрацию фибриногена приблизительно 63 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления твердый фибриноген получают способом лиофилизации базового раствора БАК.

В некоторых вариантах осуществления высокая концентрация фибриногена в растворе, полученном путем растворения твердой фибриногенной композиции в водном растворителе, находится в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 120 мг фибриногена/мл, как например, приблизительно 40, 41, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115 или 120 мг фибриногена/мл. В одном варианте осуществления получают концентрированный раствор фибриногена, содержащий фибриноген в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 63 до приблизительно 70 мг/мл. Фибриноген по существу полностью растворяется.

В некоторых вариантах осуществления водный растворитель является водой для инъекций, по существу свободной от эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления водный растворитель дегазируют перед введением в контейнер, содержащий твердую композицию.

Для растворения «таблетки» в водном растворителе можно необязательно приготовить дисперсию твердого вещества путем механического измельчения «таблетки». Для получения мелкодисперсного порошка согласно описанию в международной заявке WO 08/053475, содержание которой включено в настоящий документ в полном объеме путем ссылки, можно необязательно ввести дисперсию в размалывающее устройство.

Водный растворитель содержит воду (в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере 50% воды по объему), и в некоторых вариантах осуществления может необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как буферные агенты и/или другие эксципиенты, такие как фармацевтически приемлемые эксципиенты (включая, например, один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из гидрохлорида аргинина, глицина, хлорида натрия, цитрата натрия и хлорида кальция). Вода может быть, например, класса BWFI (бактериостатическая вода для инъекций), SWFI (стерильная вода для инъекций) и т.п.

Уровень растворения белка в растворе, образованном путем растворения твердой фибриногенной композиции в водном растворителе, можно измерить в соответствии с описанием ниже, представленным в пункте «Измерения уровня растворения белка» раздела «Материалы и способы». Присутствие пены можно проверить визуально.

В некоторых вариантах осуществления внутреннее давление в свободном пространстве первоначально находится ниже величины, приблизительно равной 50 кПа (500 мБар), например, равно или меньше, чем приблизительно 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,5, 0,1, 0,05 или 0,012 кПа (500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 25, 20, 15, 10, 5, 1, 0,5 или 0,12 мБар). В одном варианте осуществления внутреннее давление в свободном пространстве не превышает приблизительно 0,012 кПа (0,12 мБар).

В некоторых вариантах осуществления внутреннее давление в закрытом контейнере доводят до желательного давления ниже атмосферного при помощи программируемого устройства для лиофилизации, которое программируют для достижения желательного внутреннего давления, и закрывают контейнер при достижении такого давления.

В некоторых вариантах осуществления внутреннее давление в закрытом контейнере доводят до желательного давления ниже атмосферного посредством откачивания воздуха из закрытого контейнера, например, с помощью вакуумного насоса. В некоторых вариантах осуществления для контроля и/или регулирования давления в контейнере применяют электронный вакуумный манометр или электронный манометр.

В одном варианте осуществления твердую фибриногенную композицию, имеющую плотность фибриногена приблизительно 21 мг/куб. см, растворяют в растворителе, причем давление в свободном пространстве составляет приблизительно 0,012 кПа (0,12 мБар).

В некоторых вариантах осуществления контейнер содержит по меньшей мере две отдельные части, которые взаимно сообщаются по текучей среде, где первая часть содержит водный растворитель, а вторая часть содержит твердую фибриногенную композицию, причем водный растворитель вводят из первой отдельной части во вторую отдельную часть контейнера.

В некоторых вариантах осуществления водный растворитель содержится в резервуаре, где контейнер и резервуар взаимно сообщаются по текучей среде, и где перемешивание включает многократное перемещение водного растворителя между контейнером и резервуаром.

В некоторых вариантах осуществления перемешивание включает ручное встряхивание контейнера. В одном таком варианте осуществления в контейнер перед ручным встряхиванием вводят по меньшей мере одну сферу из инертного твердого материала, имеющего плотность, превышающую плотность раствора (такого как металл, например, нержавеющая сталь). В некоторых вариантах осуществления сфера представляет собой шарик, имеющий диаметр в диапазоне от приблизительно 3 мм до приблизительно 7 мм.

В некоторых вариантах осуществления между завершением введения растворителя в контейнер и началом уменьшения объема свободного пространства может быть выдержан период времени, равный по меньшей мере 5 секундам (такой как, например, по меньшей мере 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 секунд). В некоторых вариантах осуществления период времени составляет по меньшей мере приблизительно 20 секунд.

В некоторых вариантах осуществления после уменьшения объема свободного пространства раствор инкубируют в контейнере (т.е. позволяют отстояться перед применением), например, в течение периода времени не более приблизительно 2 минут.

Способы, описанные в настоящем документе, можно осуществлять с помощью любых подходящих устройств или контейнеров, включая без ограничений, флаконы, сосуды для лиофилизации, баллоны, банки и шприцы, известные в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления указанные способы выполняют с помощью устройств, описанных ниже.

В соответствии с одним аспектом некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, предлагается устройство, подходящее для растворения твердой композиции в водном растворителе; где устройство содержит первый закрытый контейнер, подходящий для размещения первой твердой композиции; причем первый закрытый контейнер включает входное отверстие первого закрытого контейнера, имеющее закрытое состояние и открытое состояние, причем в закрытом состоянии входное отверстие первого закрытого контейнера герметизировано для пропускания текучей среды, а в открытом состоянии входное отверстие первого закрытого контейнера обеспечивает канал для сообщения по текучей среде в первый закрытый контейнер. Устройство дополнительно содержит первый перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный в первом закрытом контейнере, для герметизации первого закрытого контейнера и выполненный с возможностью сохранения герметичности первого закрытого контейнера при перемещении между по меньшей мере первым и вторым положением в первом закрытом контейнере для уменьшения внутреннего объема первого закрытого контейнера. Устройство дополнительно содержит крепежный элемент, выполненный с возможностью разъемного крепления первого перемещаемого уплотнительного элемента в первом положении в первом закрытом контейнере, а также первый контроллер для управления изменением состояния входного отверстия первого закрытого контейнера между закрытым состоянием и открытым состоянием.

Необязательно в случае, когда входное отверстие первого закрытого контейнера находится в закрытом состоянии, а первый перемещаемый уплотнительный элемент - во втором положении, и затем первый перемещаемый уплотнительный элемент перемещается в первое положение, а первый крепежный элемент удерживает первый перемещаемый уплотнительный элемент, образуется свободное пространство, имеющее давление ниже атмосферного. В альтернативном варианте осуществления устройство оборудовано закрытым контейнером, дополнительно содержащим свободное пространство с давлением ниже атмосферного; входным отверстием закрытого контейнера; и крепежным элементом, удерживающим первый перемещаемый уплотнительный элемент в первом положении.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит первый резервуар, подходящий для размещения первого водного растворителя; и второй перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный в первом резервуаре, выполненном с возможностью сохранения герметичности первого резервуара; где первый резервуар содержит выходное отверстие первого резервуара, выполненное с возможностью сообщения по текучей среде (непосредственно или опосредованно) с входным отверстием первого закрытого контейнера.

В некоторых вариантах осуществления первый закрытый контейнер представляет собой цилиндр первого шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец содержит входное отверстие первого закрытого контейнера, и где первый перемещаемый уплотнительный элемент содержит первый поршень, расположенный в цилиндре первого шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра первого шприца и соединенный со стержнем первого поршня.

В некоторых вариантах осуществления первый резервуар содержит цилиндр второго шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец содержит выходное отверстие первого резервуара, и где второй перемещаемый уплотнительный элемент содержит второй поршень, расположенный в цилиндре второго шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра второго шприца и соединенный со стержнем второго поршня.

В некоторых вариантах осуществления, когда входное отверстие находится в открытом положении и когда крепежный элемент высвобождает первый перемещаемый уплотнитель, первый перемещаемый уплотнитель перемещается из первого во второе положение внутри первого закрытого контейнера, посредством чего снижается внутренний объем первого закрытого контейнера, причем внутреннее давление в первом закрытом контейнере увеличивается.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит второй закрытый контейнер, подходящий для размещения второй твердой композиции; причем второй закрытый контейнер включает входное отверстие второго закрытого контейнера, имеющее закрытое состояние и открытое состояние, причем в закрытом состоянии второй закрытый контейнер герметизирован для пропускания текучей среды, а в открытом состоянии входное отверстие второго закрытого контейнера обеспечивает канал для сообщения по текучей среде во второй закрытый контейнер. В таких вариантах осуществления устройство дополнительно содержит третий перемещаемый уплотнительный элемент во втором закрытом контейнере, предназначенный для герметизации второго закрытого контейнера и выполненный с возможностью сохранения герметичности второго закрытого контейнера при перемещении между по меньшей мере первым и вторым положением во втором закрытом контейнере для уменьшения внутреннего объема второго закрытого контейнера. В таких вариантах осуществления устройство дополнительно содержит крепежный элемент, выполненный с возможностью разъемного крепления третьего перемещаемого уплотнительного элемента в первом положении во втором закрытом контейнере, а также второй контроллер для управления изменением состояния входного отверстия второго закрытого контейнера между закрытым и открытым состоянием. Необязательно один крепежный элемент может разъемно фиксировать и первый, и третий перемещаемые уплотнительные элементы в первом положении. В альтернативном варианте осуществления устройство может дополнительно содержать второй крепежный элемент для фиксации третьего перемещаемого уплотнительного элемента. Устройство оборудовано вторым закрытым контейнером, дополнительно содержащим свободное пространство с давлением ниже атмосферного; входным отверстием закрытого контейнера; и крепежным элементом, удерживающим третий перемещаемый уплотнительный элемент в первом положении, либо в случае, когда входное отверстие второго закрытого контейнера находится в закрытом состоянии, а третий перемещаемый уплотнительный элемент - во втором положении и затем третий перемещаемый уплотнительный элемент перемещается в первое положение, а крепежный элемент удерживает третий перемещаемый уплотнительный элемент, образуется свободное пространство, имеющее давление ниже атмосферного.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит второй резервуар, подходящий для размещения второго водного растворителя, а также четвертый перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный во втором резервуаре, выполненном с возможностью сохранения герметичности второго резервуара; где второй резервуар содержит второе выходное отверстие для текучей среды, выполненное с возможностью сообщения по текучей среде с входным отверстием второго закрытого контейнера.

В некоторых вариантах осуществления первый закрытый контейнер представляет собой цилиндр первого шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец цилиндра первого шприца содержит входное отверстие первого закрытого контейнера, и где первый перемещаемый уплотнительный элемент первого закрытого контейнера содержит первый поршень, расположенный в цилиндре первого шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра первого шприца и соединенный со стержнем первого поршня. В таких вариантах осуществления первый резервуар содержит цилиндр второго шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец цилиндра второго шприца содержит выходное отверстие первого резервуара, и где второй перемещаемый уплотнительный элемент содержит второй поршень, расположенный в цилиндре второго шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра второго шприца и соединенный со стержнем второго поршня. В таких вариантах осуществления второй закрытый контейнер представляет собой цилиндр третьего шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец цилиндра третьего шприца содержит входное отверстие второго закрытого контейнера, и где третий перемещаемый уплотнительный элемент содержит третий поршень, расположенный в цилиндре третьего шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра третьего шприца и соединенный со стержнем третьего поршня. В таких вариантах осуществления второй резервуар содержит цилиндр четвертого шприца, имеющий передний конец и задний конец, где передний конец цилиндра четвертого шприца содержит выходное отверстие второго резервуара, и где четвертый перемещаемый уплотнительный элемент содержит четвертый поршень, расположенный в цилиндре четвертого шприца, смещаемый посредством скольжения от заднего конца к переднему концу цилиндра четвертого шприца и соединенный со стержнем четвертого поршня.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит корпус для размещения в нем первого и второго закрытых контейнеров и/или первого и второго резервуаров.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит первый корпус для размещения в нем первого и второго закрытых контейнеров и/или второй корпус для размещения в нем первого и второго резервуаров.

В некоторых вариантах осуществления первая твердая композиция содержит твердый фибриноген.

В некоторых вариантах осуществления вторая твердая композиция содержит твердый тромбин.

В некоторых вариантах осуществления первый поршень прикреплен к стержню поршня, содержащему по меньшей мере одну выемку, а крепежный элемент содержит по меньшей мере один выступ/валик, выполненный с возможностью зацепления с выемкой.

В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит привод контроллера, который при активации воздействует на первый контроллер и/или второй контроллер для перевода их из закрытого состояния в открытое состояние.

Способы и устройства, раскрытые в настоящем документе в по меньшей мере некоторых вариантах осуществления, позволяют по существу полностью растворить твердую фибриногенную композицию в течение короткого периода времени (например, в течение 90 секунд или менее) в водном растворителе для получения высококонцентрированного раствора фибрина (например, имеющего концентрацию фибрина по меньшей мере 40 мг/мл). В некоторых вариантах осуществления способ позволяет получить раствор фибриногена в момент времени, соответствующий или приближенный к моменту введения субъекту, например, в течение 90 секунд или менее перед введением субъекту.

По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления присутствие пены в растворе фибриногена, получаемого в соответствии со способами и устройствами, раскрытыми в настоящем документе, является минимальным или пренебрежимо малым. В некоторых вариантах осуществления раствор фибриногена по существу свободен от пены.

По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления способ не требует добавления эксципиентов для увеличения растворимости фибриногена.

По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления способы не включают стадию нагревания, например, нагревания до температуры выше комнатной.

По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления поступление воздуха в контейнер, где осуществляется растворение, не допускается.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в данной области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, описания, материалы, способы и примеры приводятся только в целях иллюстрации и не имеют ограничительного характера. При практическом использовании настоящего изобретения могут применяться способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе.

При использовании в настоящем документе термин «раствор» относится к однородной смеси, содержащей по меньшей мере одно вещество (растворенное вещество), частично или по существу полностью растворенное в жидком растворителе. Под выражением «по существу полностью растворенный» понимается, что растворенное вещество по меньшей мере на 89% растворено в растворителе.

При использовании в настоящем документе термин «растворение» относится к введению вещества, такого как твердое вещество, в жидкий растворитель для получения раствора. При использовании в настоящем документе термины «растворение», «солюбилизация» и «восстановление» могут быть взаимозаменяемыми.

При использовании в настоящем документе термин «атмосферное давление» относится к силе на единицу площади, возникающей в результате воздействия на поверхность веса воздуха, находящегося над такой поверхностью в данном месте. Стандартное атмосферное давление на уровне моря составляет 0,1 МПа (1 атмосфера, или 1000 мБар).

При использовании в настоящем документе термин «свободное пространство» относится к объему газа над жидкостью или твердым веществом в закрытом контейнере вместе с объемом газа, находящимся в твердом веществе.

При использовании в настоящем документе термин «контроллер» относится к компоненту, который регулирует направление и/или поток жидкости, например, через канал или трубопровод, посредством получения открытого входного отверстия для потока жидкости. Контроллер может представлять собой клапан, запорный кран и т.п. В альтернативном варианте осуществления контроллер может содержать прокалывающий элемент, такой как игла, для прокалывания крышки, например, резинового колпачка или стенки закрытого контейнера, благодаря чему обеспечивается открытое входное отверстие.

При использовании в настоящем документе термин «лиофилизация» относится к процессу замораживания раствора и дальнейшего снижения концентрации воды, например, путем сублимации до уровня, который не поддерживает протекание биологических или химических реакций. При использовании в настоящем документе термин «таблетка» или «твердая таблетка» относится к композиции с пористой или рыхлой структурой, полученной в процессе лиофилизации. Следует понимать, что «твердая таблетка» с плотностью по меньшей мере 5 мг/куб. см может по существу поддерживать собственную структуру без коллапса. При использовании в настоящем документе термин «коллапс» применительно к таблетке относится к точке, при которой таблетка не может больше поддерживать собственную структуру.

При использовании в настоящем документе термин «эксципиент» относится к по существу инертному веществу, которое включено в фармацевтическую композицию. Добавление эксципиентов в композицию возможно, например, для сохранения химической стабильности и биологической активности активных веществ композиции во время хранения, облегчения производственного процесса и/или эстетических причин, например для окрашивания.

При использовании в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» относится к веществу или смеси веществ, предназначенных для введения субъекту.

При использовании в настоящем документе термины «содержащий», «включающий» и «имеющий», а также их грамматические варианты, должны пониматься как определение указанных элементов, атрибутов, стадий или компонентов, однако они не исключают добавления одного или более дополнительных элементов, атрибутов, стадий, компонентов или их групп. Эти термины охватывают термины «состоящий из» и «состоящий по существу из».

При использовании в настоящем документе термины в единственном числе означают «по меньшей мере один», либо «один или более», за исключением случаев, когда иное явно определяется контекстом.

В некоторых вариантах осуществления способы и устройства, описанные в настоящем документе, необязательно обеспечивают наличие по меньшей мере одного из следующих преимуществ: позволяют пользователю (такому как хирург или другой медицинский работник) быстро растворять твердые фармацевтические композиции, включая твердые композиции, предназначенные для получения герметика; позволяют получить раствор, имеющий минимальное или пренебрежимо малое количество пены; позволяют применять очень пористые и/или хрупкие лиофилизированные таблетки как твердую композицию; позволяют быстро получить высококонцентрированный раствор фибриногена из твердой фибриногенной композиции; и позволяют хранить, разводить и применять концентрированные твердые композиции. В некоторых вариантах осуществления способы и устройства, описанные в настоящем документе, особенно эффективны для хранения и быстрого растворения фибриногена, а также применения полученного раствора для пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем документе со ссылками на сопроводительные рисунки. Описание вместе с рисунками позволяет специалисту в данной области понять, каким образом некоторые варианты осуществления настоящего изобретения можно использовать на практике. Рисунки представлены для иллюстрации обсуждаемого материала. Авторы не делают попытки показать структурные элементы какого-либо варианта осуществления подробнее, чем это необходимо для фундаментального понимания настоящего изобретения. Для полной ясности следует упомянуть, что некоторые объекты, изображенные на рисунках, показаны не в масштабе.

Фигуры

На фиг. 1A представлено схематическое изображение устройства в соответствии с описанием, раскрытым в настоящем документе; где устройство содержит контейнер для размещения твердой композиции с входным отверстием, первый перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный в контейнере, и крепежный элемент, который разъемно фиксирует первый перемещаемый уплотнительный элемент в первоначальном состоянии.

На фиг. 1B представлено схематическое изображение устройства, показанного на фиг. 1A, при изменении состояния входного отверстия с первоначального закрытого на открытое.

На фиг. 1C представлено схематическое изображение устройства, показанного на фиг. 1B, где перемещаемый уплотнительный элемент переместился из первоначального положения во второе положение.

На фиг. 2 представлен вид сбоку в сечении устройства в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения; где устройство содержит контейнер для размещения твердой композиции с входным отверстием, первый перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный в контейнере, крепежный элемент, который разъемно фиксирует первый перемещаемый уплотнительный элемент, первый контроллер, резервуар для размещения растворителя с выходным отверстием и второй перемещаемый уплотнительный элемент, расположенный в резервуаре.

На фиг. 3 представлен вид сверху устройства в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения. Устройство включает блок, содержащий твердое вещество, и блок, содержащий растворитель.

На фиг. 4 представлен вид в перспективе двух блоков, изображенных на фиг. 3, отсоединенных друг от друга.

На фиг. 5 представлен вид с пространственным разделением компонентов содержащего растворитель блока устройства, изображенного на фиг. 3.

На фиг. 6A представлен вид в перспективе содержащего твердое вещество блока, изображенного на фиг. 3.

На фиг. 6B представлен вид с пространственным разделением компонентов содержащего твердое вещество блока, изображенного на фиг. 3, включая вариант осуществления крепежного элемента.

На фиг. 7A представлен увеличенный вид в перспективе крепежного элемента, показанного на фиг. 6B.

На фиг. 7B представлен вид в перспективе стержней поршней шприцов содержащего твердое вещество блока, изображенного на фиг. 3.

На фиг. 8A и B представлен вид сбоку в перспективе крепежного элемента, изображенного на фиг. 6B и размещенного в корпусе, заключающем в себе блок, содержащий твердое вещество.

На фиг. 9A представлен вид сверху в перспективе крепежного элемента, изображенного на фиг. 6B и размещенного в корпусе, заключающем в себе блок, содержащий твердое вещество, где крепежный элемент находится в первоначальном положении.

На фиг. 9B представлен вид снизу в перспективе крепежного элемента, изображенного на фиг. 6B и размещенного в корпусе, заключающем в себе блок, содержащий твердое вещество, где крепежный элемент находится в том же первоначальном положении, что и на фиг. 9А.