Соединения алкилсульфинил-замещенных тиазолидов

Соединения алкилсульфинил-замещенных тиазолидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВЛЕНИЕ, КАСАЮЩЕЕСЯ ФЕДЕРАЛЬНО СПОНСИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ИЛИ РАЗРАБОТКИ

Изобретение, раскрытое здесь, было выполнено при поддержке Правительства по контракту NIAID NO1-AI-30046 с Медицинским центром Университета Джорджтаун. Соответственно, Правительство США может иметь определенные права на это изобретение.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на новые соединения алкилкульфинил тиазолида и их фармацевтические композиции, и способы их применения для лечения заболеваний. Предлагаются также способы ингибирования патогенной вирусной активности в человеческом или в животном субъекте для лечения таких заболеваний, как вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита В (HBV) и относящихся к ним вирусных патогенов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) являются важнейшими проблемами здравоохранения и, как оценивается, вызывают в мировом масштабе более 500 миллионов хронических инфекций. Оба вируса яваляются источником прогрессивного заболевания печени, и выступают как важнейшие факторы риска почти во всех случаях первичного гепатоцеллюлярного рака [Chen, S.L., Morgan, T.R., Int. J. Med. Sci. 3, 47-52 (2006); Lavanchy, D., J. Viral. Hepat. 11, 97-107 (2004); Wong, S.N., Lok, A.S, Curr. Opin. Gastroenterol. 22, 241-247 (2006)]. Лицензированные стандарты лечения обеих вирусных инфекций хотя и эффективны во многих случаях, являются субоптимальными и не дают результата в вирологических или клинических 'курсах лечения' для большинства индивидов [Wong и Lok (2006)]. Развитие резистентности к лекарственным средствам вируса HBV, включая штаммы, обладающие резистентностью ко многим лицензированным средствам, является прогрессирующей клинической проблемой, и предполагается, что резистентность к лекарственным средствам будущих терапий HCV будет существенным клиническим вопросом [Tomei, L. et al., Antivir. Chem. Chemother. 16, 225-245 (2005); Tong et al., Antivir. Res. 70, 28-38 (2006); Yim et al., Hepatology 44, 703-712 (2006)].

Соединения тиазолидов, такие как нитазоксанид (NTZ), являются антиинфекционными и обладают активностью к анаэробным бактериям, простейшим и вирусам [Rossignol, J.F. Santoro, M.G. et al., J. Biol. Chem., 284, 29798-29808 (2009); Korba, В.E. et al. Antiviral Res. 77, 56-63 (2008); Fox, L.M., Saravolatz, L.D., Clin. Infect. Dis. 40, 1173-1180 (2005); Pankuch, G.A., Appelbaum, P.C., Antimicrob. Agents Chemother. 50, 112-117 (2006); Rossignol, J.F. et al., Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol and El-Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)]. Первоначально разработанное как средство для лечения кишечных протозойных инфекций, были выявлены антивирусные свойства NTZ в процессе разработки этого соединения для лечения криптоспоридиоза у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДа).

NTZ продается в Соединенных Штатах для лечения диареи и энтерита, вызванных Cryptosporidium spp или Giardia lamblia, у взрослых и детей, достигших 12-месячного возраста (Alinia^®, Лаборатории Remark, г. Тампа, Флорида, США). Клинические испытания продемонстрировали эффективность NTZ в лечении диареи и энтерита, которые обусловлены кишечными протозойными инфекциями, вызванными Cryptosporidium spp, G.lamblia, Entamoeba histolytica и Blastocystis hominis [Amadi et al., Lancet 360, 1375-1380. (2002); Oritz et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 15, 1409-1415. (2001); Rossignol.J.F. et al., J. Infect. Dis. 184, 381-384 (2001); Clin. Gastroenterol. Hepatol. 3, 987-991. (2005), Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4, 320-324. (2006)]. Недавние двойные контрольные клинические испытания методом случайной выборки продемонстрировали эффективность NTZ при лечении колита Clostridium difficile у взрослых людей, ротавирусного гастроэнтерита у детей младшего возраста и ротавирусного и норовирусного гастроэнтерита у взрослых людей [Musher et al., Clin. Infect. Dis. 43, 421-427 (2006); Rossignol et al. Lancet 368, 124-129 (2006); Rossignol и El Gohary, Aliment. Pharmacol. Ther. 24, 1423-1430 (2006)].

Механизм воздействия NTZ на анаэробные организмы приписывается подавлению пируват: ферредоксин оксидоредуктазы (PFOR) энзим-зависимых реакций переноса электронов, которые являются существенными для анаэробного энергетического метаболизма [Hoffman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 51, 868-876 (2006)]. Механизм антивирусной активности NTZ против гепатита B и C не был полностью расшифрован, хотя недавние исследования наводят на мысль модуляции белка, связанного с клеткой хозяина. В РНК вирусов, таких как грипп A [Rossignol J.F. и Santoro M.G. (2009)] и HCV [Elazar M., et al. Gastroenterology, 137, 1827-1835 (2009)], и NTZ избирательно приводит к ингибированию вирусных гликопротеидов на пост-трансляционном уровне, предотвращая выход конечного скопления вирусов из клетки для инфицирования другой клетки. Кроме того, NTZ и другие аналоги тиазолидов вызывают в HCV увеличение в фосфорилировании eIF2α, индуцированного активацией PKR (протеинкиназой рибонуклеиновой кислоты), которая является ключевым переносчиком антивирусной активности внутриклеточного носителя вируса [Elazar М. (2009].

При оральном применении таблетки в 500 мг NTZ частично абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро гидролизируется в плазме с образованием его активного циркулирующего метаболита, тизоксанида (TIZ). NTZ в плазме не обнаруживается. Максимальные концентрации TIZ в сыворотке крови достигают приблизительно 10 мкг/мл (37 мкМ) [Stockis et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 40, 221-227 (2002)] после орального применения одной таблетки NTZ (Alinia^®) в 500 мг с пищей. TIZ является глюкуроно-связанным в печени и выводится с мочой или желчью. Приблизительно две трети оральной дозы проходит через кишечный тракт и выводится с фекалиями как TIZ [Broekhuysen, J. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 38, 387-394 (2000)]. Период полувыведения TIZ из плазмы составляет приблизительно 1.5 часа. TIZ не ингибирует энзимы цитохрома Р450, и поэтому взаимодействия между лекарствами не ожидается [Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al. (2002)]. Наиболее широко упоминаемыми побочными эффектами при клинических испытаниях являются слабая боль в животе, головная боль, диарея и тошнота, которые возникает с частотой, аналогичной частоте, которая известна для пациентов, принимающих плацебо. Хотя большинство клинических случаев с NTZ касаются режитма приема от 3 до 14 дней, было оценено продолжительное применение лекарства в периодах до 4 лет пациентами с криптоспоридиозом, обусловенным СПИДом, без каких-либо существенных неблагоприятных событий, связанных с лекарством [Fox, L.M., Saravolatz, L.D. (2005); Rossignol и El-Gohary (2006)].

Настоящая заявка относится, в основном, к области соединений алкилсульфинил тиазолида. В частности, показывается антивирусная активность некоторых соединений алкилсульфинил тиазолида против HCV, сравниваемая с антивирусной активностью структурно родственных тиазолидов Нитазоксанид (NTZ), Тизоксанид (TIZ) соответственно.

Мы раскрыли новый класс алкилсульфонил-замещенных тиазолидов, например, RM4863, RM5015, их аналоги и пролекарства в Патентной заявке США 2009/0036467 A1, которая целиком введена здесь ссылкой. Изобретенные соединения продемонстрировали полезность при ингибировании репликации HCV в клеточной культуре.

В отличие от серий соединений 5-нитротиазолида, представленных NTZ и TIZ, ацетат и относящиеся к нему пролекарства нескольких других тиазолидов, включая алкилсульфонил-замещенные аналоги, являются, по существу, неактивными в пробах клеточной культуры HCV. Простые ацетатные пролекарства RM4864 и RM5014 являются метаболически устойчивыми при условиях клеточных испытаний и не гидролизуются клеточными эстеразами до исходного фенольного лекарственного вещества RM4863 и RM 5015, соответственно, в каком-либо заметном количестве.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь представлены результаты исследований, характеризующих активности определенных алкилсульфинил тиазолидов, которые могут рассматриваться как химические структурные изостеры классов как нитро, так и алкилсульфонил тиазолида. В частности, демонстрируется антивирусная активность алкилсульфинил тиазолидов к HCV.

Соединения, их фармацевтические композиции и способы использования для лечения вирусных патогенов описываются совместно со способами синтеза и использования соединений, включая способы ингибирования вирусов у пациента назначением этих соединений.

Как установлено выше, настоящее изобретение раскрывает новые алкилсульфинил-замещенные тиазолиды и их соли, их фармацевтические композиции и способы использования в лечении расстройств и состояний, обусловленных вирусными патогенами, определенные структурной Формулой I:

где:

R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из оторых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, F, Cl, Br, CN, NO₂, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₈)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, карбокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, амино, (С₁-С₆)-ациламино, амидо, (С₁-С₆)-алкиламидо, (С₁-С₆)-диалкиламидо, (С₁-С₆)-алкилсульфониламино, (С₁-С₆)-галоалкила, (С₁-С₆)-пергалоалкила, (С₁-С₆)-пергалоалкоси, (С₁-С₆)-алкилтио, (С₁-С₆)-алкилтиоалкила, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилсульфонила, (С₁-С₆)-алкилсульфонамидо, N,N'-(C₁-C₆)-диалкилсульфонамидо, арила, арилокси, арилтио, арилалкилтио, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероарилтио, гетероарилалкилтио, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси и Q-C(=O)-, каждый которых может быть необязательно замещенным; или любые два смежных компонента R₁, R₂ или R₃ могут быть объединены вместе с атомами, к которых они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо гетероциклоалкила.

В одном примере осуществления, когда один из R₆ или R₇ является водородом, то другой независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₂-С₆)-алкенилсульфинила, (С₂-С₆)-алкинилсульфинила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфинила, (С₅-С₈)-циклоалкенилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, арилалкенилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила, гетероарилалкенилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Заместителем Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₁₂-алкила, (С₂-С₁₂)-алкенила, (С₂-С₁₂)-алкинила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉ вмсте с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-8 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают полезной активностью ингибирования или модулирования вирусов, и могут быть использованы в лечении или профилактике заболевания или состояния, в котором активную роль играет вирусный патоген. Таким образом, в широком аспекте, настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем (например, разбавитель или наполнитель), а также способы изготовления и применения соединений и композиций. Фармацевтическая композиция может содержать эффективное количество соединения для лечения HCV, HBV и других вирусных инфекций.

В определенных примерах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы ингибирования или модулирования вирусного патогена. В других примерах осуществления, настоящее изобретение предоставляет способы лечения вирусно-опосредованного расстройства у пациента, нуждающегося в таком лечении, состоящие в назначении упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, в соответствии с настоящим изобретением. Также раскрываются способы лечения HCV, HBV и других вирусных инфекций, состоящие в назначении раскрытых фармацевтических композиций пациенту, который в них нуждается. Например, пациент может иметь хроническую инфекцию HCV. Настоящее изобретение рассматривает также применение соединений, раскрытых здесь, для использования в производстве медикамента для лечения заболевания или состояния, улучшенного ингибированием или модуляцией вирусной активности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Если обратное не определено, то "один" или "одно" означает "один или более."

В определенных примерах осуществления, соединения настоящего изобретения соответствуют Формуле I:

Следовательно, для изобретенных соединений R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, гидрокси, F, Cl, Br, CN, NO₂, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонила, (С₁-С₆)-диалкиламидо, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, (С₁-С₆)-алкилсульфонила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, гетероарилалкилсульфонила, арила, арилокси, арилтио, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

Для соединений Формулы I, когда один из R₆ или R₇ является водородом, другой независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₈)-циклоалкилсульфинила, (C₅-C₈)-циклоалкенилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В определенных примерах осуществления Q является R₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе а атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-С(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси, (С₁-С₆)-алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В одном примере осуществления R₇ является водородом, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе а атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

Для определенных аспектов настоящего изобретения описываются соединения Формулы I, в которых R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

Заместителем R₇ является водород, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, а Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, дейтерия, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ является водородом, а R₆ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)- алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, аралкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В альтернативном варианте, компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, сек-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₁-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, дейтерия, F, Cl, CN, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-гексила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметила, тетрафторэтокси, метилтио и t-бутилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В соответствии с одним или более аспектами этого изобретения, R₆ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, 2-(этилсульфинил)этила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила, циклопентилсульфинила, фенилсульфинила, бензилсульфинила, фенетилсульфинила, 2-пиридилсульфинила, 2-пиразинилсульфинила, 4-тиазолилсульфинила, 4-пиридилметилсульфинила, 3-тиенилметилсульфинила, 4-пиперидинилсульфинила, тетрагидро-2H-пиранилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным, a R₇ является водородом.

В еще одном примере осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I. Соответственно, R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a R₈ и R₉ в в Q-C(=O)- выбираются из группы, состоящей из метила, этила, этокси, изопропокси, изобутокси, фенила, фенилэтенила, 4-пиперидинила, N-пиперазинила, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)-фениламино, N^l,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, F, Cl, метила, этила, циклопропила, метокси, этокси, трифторметила и метилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила и бензилсульфинила, а R₇ является водородом.

В определенных примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-C(=O)-, a R₈ является метилом. R₂-R₅ каждый является водородом. Заместителем R₆, является метилсульфинил, а R₇ является водородом.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода и Q-С(=O)-, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ является водородом, a R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)- алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

Q является R₈, OR₈, NHR₈ или NR₈R₉; R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₂)-алкила, (С₂-C₁₂)-алкенила, (С₃-С₈)-циклоалкила, арила, арилалкила, ариалкенила, гетероциклоалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероарилалкенила, каждый из которых может быть необязательно замещенным; или R₈ и R₉, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо гетероциклоалкила; каждое из которых может быть необязательно замещенным.

В других примерах осуществления изобретенные соединения соответствуют Формуле I с заместителем R₁, выбранным из группы, состоящей из водорода, а Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, sec-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3- дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, Br, CN, (С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₃)-галоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкила, (С₁-С₄)-пергалоалкокси и (С₁-С₆)-алкилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₆ является водородом, a R₇ независимо выбирается из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкилсульфинила, (С₁-С₆)-алкилсульфинилалкила, (С₃-С₆)-циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, арилалкилсульфинила, гетероарилсульфинила, гетероарилалкилсульфинила и гетероциклоалкилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

В альтернативном варианте, компоненты R₆ и R₇ могут быть объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, и совместно образовывать необязательно замещенное 5-7 членное кольцо, которое содержит компонент сульфинила (-S[O]-).

В других примерах осуществления, соединения R₁ для Формулы I выбираются из группы, состоящей из водорода, a Q выбирается из водорода, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, 2-метил-1-пропила, sec-бутила, терт-бутила, 2,3-диметилбутан-2-ила, циклогексила, 2,6-диметилциклогексила, 1-метилциклогексила, фенила, 4-пиридила, бензила, 4-пиридилметила, фенилэтила, (S)-1-гидрокси-(фенилэтила)а, 2-пиразинила, фенилэтенила, (Е)-2-(4-пиридазинил)-1-этенила, (E)-4-(2-)-1H-имидазолил-1-этенила, 3-ацетоксил-1-пропила, этоксикарбонилэтила, метоксилкарбонилпропила, N-метиламинокарбонилэтила, N-этиламинокарбонилпропила, 3-(N-этиламинокарбонил)-2,2-диметил-1-пропила, N-(морфолиноэтил)аминокарбонилэтила, 3-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилэтила, 4-пиридилметиламинокарбонилпропила, карбоксиэтила, карбоксипропила, 2-пиперидинила, 3-пиперидинила, 4-пиперидинила, 2-пиперазинила, (S)-1-аминоэтила, (R)-1-аминоэтила, (S)-1-аминоизобутила, 1-аминоциклопропила, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, неопентилокси, циклогексилокси, 4-пиперидинилокси, 3-ацетокси-2-метил-1-пропокси, терт-пентилокси, 4-ацетоксибензилокси, 3-(4-ацетоксифенил)-2-пропенилокси, (E)-2-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бут-3-ен-2-илокси, пивалоилоксиметокси, пивалоилокси-1-этокси, изопропоксикарбонилоксиметокси, изопропоксикарбонилокси-1-этокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-пиперидинила, N-пиперазинила, N-4-метилпиперазинила, N-циклогексиламино, N-бензиламино, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)фениламино, N-метил-2-гидроксиэтиламино, N¹,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N¹,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-(2-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, D, F, Cl, CN, метила, этила, n-пропила, изопропила, n-гексила, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, трифторметила, тетрафторэтокси, метилтио и t-бутилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, 2-(этилсульфинил)этила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила, циклопентилсульфинила, фенилсульфинила, бензилсульфинила, фенэтилсульфинила, 2-пиридилсульфинила, 2-пиразинилсульфинила, 4-тиазолилсульфинила, 4-пиридилметилсульфинила, 3-тиэнилметилсульфинила, 4-пиперидинилсульфинила, тетрагидро-2H-пиранилсульфинила, каждый из которых может быть необязательно замещенным, а R₆ является водородом.

В других примерах осуществления, соединения настоящего изобретения имеют структурную Формулу I, в которой R₁ выбирается из группы, состоящей из водорода, a R₈ и R₉ в Q-C(=O)- выбираются из группы, состоящей из метила, этила, этокси, изопропокси, изобутокси, фенила, фенилэтенила, 4-пиперидинила, N-пиперазинила, N-(2,4-диметокси)бензиламино, 2-(N-метилкарбоксамидо)-фениламино, N^l,N²-диметил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диэтил-1,2-этандиамин-1-ила, N^l,N²-диметил-1,3-пропандиамин-1-ила и N¹-метил-N²-морфолиноэтил)-1,2-этандиамин-1-ила.

R₂-R₅ независимо выбираются из группы, сотстоящей из водорода, F, Cl, метила, этила, циклопропила, метокси, этокси, трифторметила и метилтио, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

R₇ выбирается из группы, состоящей из метилсульфинила, этилсульфинила, изопропилсульфинила, метилсульфинилметила, t-бутилсульфинилметила, циклопропилсульфинила и бензилсульфинила, а R₆ является водородом.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат следующее, но без ограничений:

2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид натрий

2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенолат

3-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

3-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

4-гидрокси-N-(5-(метилфульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(этилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(этилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(5-(изопропилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(изопропилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(бутилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(бутилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(5-(фенилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(5-(фенилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(5-(бензилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(5-(бензилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

4-метил-2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-5-метил-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(4-фторбензилокси)-2-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

5-(4-фторбензилокси)-2-гидрокси-N-(5-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид натрий

2-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенолат

3-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

3-гидрокси-N-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

4-(4-(метилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

4-гидрокси-N-(метилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(этилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(4-(этилсульфинил)тиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид

2-(4-(изопропилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

2-гидрокси-N-(4-(изопропилсульфинил)тиазол-2-ил)бензамид

2-(4-(циклогексилсульфинил)тиазол-2-илкарбамоил)фенил ацетат

N-(4-(циклогексилсуль