Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов

Введение илопроста в виде аэрозольных болюсов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к способам, композициям и наборам для лечения пациентов путем аэрозольной терапии.

Уровень техники

Илопрост является синтетическим аналогом простациклина. Он имитирует по меньшей мере часть биологической активности простациклина (также называемого PGI₂ или эпопростенолом), который, как известно, снижает артериальное сопротивление, ингибирует рост фибробластов, снижает агрегацию тромбоцитов и, по-видимому, участвует в противовоспалительных и противоопухолевых процессах. Химическое название илопроста в соответствии с IUPAC звучит как 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-гидрокси-6[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-би-цикло[3.3.0]октан-3-илиден}пентановая кислота, но также он известен как (E)-(3aS, 4R, 5R, 6aS)-гексагидро-5-гидрокси-4-[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-Δ²(1Н),Δ-пенталенвалериановая кислота. Точнее, илопрост относится к смеси 4R- и 4S-диастереомеров в соотношении приблизительно 53:47. Это маслянистое вещество, растворимое в метаноле, этаноле, этилацетате, ацетоне и водном буфере с pН 7, плохо растворимое в водном буфере с pН 9 и очень плохо растворимое в дистиллированной воде и водном буфере с pН 3 и pН 5. Молекулярная формула представляет собой C₂₂H₃₂O₄, что соответствует молекулярной массе 360,49.

Илопрост используется в терапии легочной артериальной гипертензии, склеродермии, синдрома Рейно и некоторых типов ишемии. Он доступен в виде водного раствора для ингаляций (Ventavis^®, продаваемого Actelion Pharmaceuticals в США и Bayer Pharma в Европе и некоторых других странах) для аэрозольного лечения легочной артериальной гипертензии. Инъекционный состав илопроста (Ilomedin^®), также продаваемый Bayer Pharma и Actelion, также используется для лечения РАН. Ilomedin^® доступен в виде ампул объемом 1 мл с концентрацией илопроста 20 мкг/мл. В некоторых странах на рынке также представлены другие размеры флакона и концентрации.

Согласно информации о показаниях в США (версия от декабря 2011 г.) неактивными ингредиентами в Ventavis^® являются трометамин, этанол, хлорид натрия, соляная кислота для подведения pH и вода для инъекций. Состав также может быть описан как содержащий илопрост в виде трометамина илопроста, т.е. трометаминовой соли илопроста.

Легочная гипертензия (РН) является тяжелым и потенциально опасным для жизни заболеванием, характеризующимся повышением кровяного давления в малом круге кровообращения, обычно связанным с головокружением, обмороками, одышкой и непереносимостью физических нагрузок. В настоящее время легочная гипертензия (РН) классифицируется ВОЗ на 5 групп с легочной артериальной гипертензией (РАН) в группе I. Легочная артериальная гипертензия может быть также дифференцирована на идиопатическую (IPAH) и наследственную легочную артериальную гипертензию (НРАН) и другие формы, причем последние индуцируются приемом лекарств и токсинов или связаны с другими заболеваниями, такими как заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия, врожденный порок сердца, шистосомоз или хроническая гемолитическая анемия.

Простациклин и аналоги простациклина часто рассматриваются в качестве наиболее эффективных вариантов лечения, в частности, при тяжелой легочной артериальной гипертензии. Сам простациклин, или эпопростенол (Flolan^®), доступен как инъекционный состав, который требует инфузии через центральный венозный катетер. Он очень нестабилен и должен быть охлажден даже во время введения. Синтетическим более стабильным аналогом простациклина является трепростинил (Remodulin^®), который можно вводить внутривенно или подкожно; тем не менее, подкожная инъекция, как правило, весьма болезненна. Илопрост, который имеет более длительное время полужизни, можно вводить внутривенно (Ilomedin^®) или путем ингаляции (Ventavis^®). Совсем недавно на рынок поступила ингаляционная форма трепростинила (Tyvaso^®).

Ингаляционный илопрост (Ventavis^®) продается в двух концентрациях (10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно) и вводится от 6 до 9 раз в день с помощью ингаляционной системы HaloLite^® AAD^®, Prodose^® AAD^®, Venta Neb^® или l-neb^® AAD^®. Ингаляторы Prodose^® и HaloLite^® являются струйными небулайзерами, которые больше не продаются. Venta Neb^® является ультразвуковым небулайзером, в то время как система l-neb^®, которая в настоящее время является рекомендуемой ингаляционной системой, основана на более продвинутой технологии небулайзера с вибрирующей сеткой. Введение однократной дозы 2,5 мкг илопроста с использованием состава с 10 мкг/мл илопроста и одним из струйных небулайзеров занимает примерно от 4 до 5 минут, а дозы 5,0 мкг примерно от 8 до 10 минут. Продолжительность введения немного короче при применении l-neb^®, здесь требуется примерно 3,2 минуты при более низкой дозе (2,5 мкг) и примерно 6,5 минут при более высокой дозе (5,0 мкг), соответственно (см. Ventavis^® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, июль 2011 г.). Однократную дозу 5 мкг можно также вводить с использованием препарата с 20 мкг/мл илопроста (в странах, где этот состав продается), что занимает примерно 4 минуты при ингаляции с применением ингаляционной системы l-neb^® AAD^®. Тем не менее, на практике пациенты часто сталкиваются с более длительными ингаляциями (от 10 до 15 мин), о чем сообщалось в контролируемых клинических испытаниях.

В контексте ингаляционного лечения с использованием Ventavis^® однократная доза 2,5 мкг или 5,0 мкг обычно понимается как доза илопроста, которая поступает из устройства для ингаляции через мундштук (см. Ventavis^® 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, июль 2011 г.).

Учитывая требуемую частоту введения и продолжительность каждого цикла введения, применение ингаляционного илопроста представляется не очень удобным для пациентов.

Тем не менее, более короткое время введения за счет увеличения скорости доставки аэрозоля в прошлом было рассмотрено как невозможное. В самом деле, когда была протестирована пригодность для введения ингаляционного илопроста ультразвукового небулайзера с высокой скоростью выхода, который потенциально мог бы значительно снизить время введения, исследователи согласились, что в связи с ожиданием серьезных нежелательных явлений концентрация илопроста в растворе для ингаляций должна быть уменьшена, чтобы лечение оставалось удовлетворительным.

Сильное предубеждение против сокращения времени ингаляции в случае илопроста выражено, например, в Gessler et al., Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension, Eur. Respir. J. 17:14-19 (2001). Авторы утверждают, что на основании сравнения физических аэрозольных характеристик обычного струйного небулайзера и более эффективного ультразвукового небулайзера можно говорить о вероятности того, что в случае ультразвукового небулайзера время ингаляции для доставки одной дозы 2,8 мкг через мундштук можно было бы сократить с 12 минут до 2 минут. Тем не менее, это считалось терапевтически невозможным, и быстрая ингаляция должна была быть предотвращена, поскольку предварительные катетерные исследования правого сердца показали, что неблагоприятные системные эффекты (падение артериального давления, снижение системного сосудистого сопротивления, прилив крови, боль в челюсти и т.д.) могут быть связаны с такой быстрой ингаляцией илопроста. Таким образом, исследователи решили уменьшить концентрацию илопроста в ингаляционном растворе с 10 мкг/мл до 5 мкг/мл при использовании ультразвукового небулайзера, в результате чего ингаляция с помощью этого устройства продолжалась 4 минуты.

Таким образом, терапия ингаляционным илопростом остается неудобной для пациентов и требующей много времени. Таким образом, сохраняется потребность в повышении удобства для пациента введения илопроста легочным путем.

Объектом данного изобретения является создание такой улучшенной терапии, которая является более удобной, чем стандартное лечение. В другом аспекте объектом изобретения являются способы, композиции и наборы для ингаляционного введения илопроста, которые преодолевают по меньшей мере один из недостатков, известных для стандартной аэрозольной терапии илопростом.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции илопроста или соли илопроста, которая используется в виде аэрозоля для легочного введения. Она характеризуется тем, что эффективная однократная доза активного ингредиента содержится в форме аэрозоля для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.

Болюсная ингаляция, или ингаляция аэрозольного болюса, отличается от стандартного режима небулайзера тем, что полная однократная доза вводится в течение короткого периода времени, например в течение нескольких секунд или нескольких минут, что требует только нескольких вдохов. Аэрозоль предлагается для болюсной ингаляции с помощью ингаляционного устройства, способного доставлять аэрозоль с достаточно высокой скоростью вывода, такого как дозирующий ингалятор, ингалятор мягкого тумана, порошковый ингалятор или высокоэффективный небулайзер, например, небулайзер с вибрирующей сеткой.

Во втором аспекте данное изобретение предусматривает фармацевтический набор для применения в ингаляционной терапии. Набор включает композицию, содержащую илопрост или его соль, и ингалятор, который приспособлен для введения композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента, в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше. Изобретение также относится к набору, включающему ингаляционную композицию с илопростом и электронное устройство хранения информации, способное настраивать ингалятор или контролирующее работу ингалятора так, чтобы ввести композицию в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозольной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.

В еще одном аспекте предложен способ лечения пациента, страдающего легочной артериальной гипертензией. Способ включает следующие этапы: (а) предоставление фармацевтической композиции, содержащей илопрост или его соль; (b) предоставление ингалятора, приспособленного к введению композиции в количестве, содержащем эффективную однократную дозу активного ингредиента в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше; и (с) введение пациенту композиции в виде аэрозольного болюса с помощью ингалятора.

Другие аспекты и воплощения станут понятны на основе приведенного ниже подробного описания, примеров и формулы изобретения.

Краткое описание графических материалов

На фиг.1 показано среднее легочное артериальное давление (РАР) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗p<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни.

На фиг.2 показано сопротивление легочных сосудов (PVR) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, критерий суммы рангов Манна-Уитни.

На фиг.3 показано среднее системное артериальное давление (SAP) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, ns: незначимое различие, критерий суммы рангов Манна-Уитни.

На фиг.4 показано системное сосудистое сопротивление (SVR) у пациентов с легочной артериальной гипертензией после болюсной ингаляции илопроста (0 мин: базальный уровень до ингаляции), n=4; среднее ± стандартная ошибка; ∗р<0,05, ns: незначимое различие, критерий суммы рангов Манна-Уитни.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции илопроста или соли илопроста, которая используется в виде аэрозоля для легочного введения. Она характеризуется тем, что эффективная однократная доза активного ингредиента предоставляется в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.

Илопрост также известен под химическим названием 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-гидрокси-6[(Е)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-би-цикло[3,3,0]октан-3-илиден}пентановой кислоты или (E)-(3aS, 4R, 5R, 6а8)-гексагидро-5-гидрокси-4-[(E)-(3S,4RS)-3-гидрокси-4-метил-1-октен-6-инил]-Δ²(1H),Δ-пенталенвалериановой кислоты. В настоящее время используется форма, которая состоит из смеси 4R- и 45-диастереомеров в соотношении приблизительно 53:47. Тем не менее, изобретение также может иметь другие соотношения диастереомеров, альтернативные изомеры и фармацевтически приемлемые соли илопроста, например трометаминовую соль.

Композицию применяют в виде аэрозоля для легочного введения. Используемое в данном документе понятие аэрозоля означает дисперсию твердой или жидкой фазы в газовой фазе. Диспергированная фаза, также называемая дисперсной фазой, состоит из множества твердых или жидких частиц. Как правило, размер частиц дисперсной фазы (значительно) меньше, чем примерно 100 мкм. Оба основных физических типа аэрозолей, т.е. твердые и жидкие дисперсии в газовой фазе, могут быть использованы в качестве фармацевтических аэрозолей. Примерами аэрозолей, представляющих твердые частицы в газовой фазе, являются такие, которые испускаются сухими порошковыми ингаляторами (DPI). Напротив, дозированные ингаляторы под давлением, ингаляторы мягкого тумана и небулайзеры доставляют аэрозоли, в которых дисперсной фазой является жидкость. Легочное введение аэрозоля достигается, когда подходящее ингаляционное устройство используется для создания аэрозоля, который затем вдыхается субъектом путем назальной или - более типично, а также предпочтительно согласно изобретению - пероральной ингаляции через соответствующий мундштук.

Ключевой особенностью данного изобретения является то, что композиция вдыхается в виде аэрозольного болюса. Такая болюсная ингаляция отличается от обычного режима небулайзера, например, используемого в современной ингаляционной терапии илопростом, тем, что полную однократную дозу вводят в течение короткого периода времени, например в течение нескольких секунд или нескольких минут. Такая болюсная ингаляция достигается путем выбора достаточно высокой силы соответствующей композиции и выбора ингалятора, который способен, а на самом деле адаптирован или сконфигурирован для испускания композиции в аэрозолированной форме с такой скоростью вывода, что ее количество, содержащее эффективную однократную дозу активного ингредиента, доставляется в течение нескольких секунд или нескольких минут. В частности, сила композиции и ингаляционная система адаптированы для обеспечения однократной дозы в аэрозолированной форме, которую можно ввести путем ингаляции в течение 2 минут или меньше. В других воплощениях продолжительность введения составляет 2 минуты, 1 1/2 минуты или менее, 1 мин или менее и 1/2 минуты или менее соответственно.

В контексте данного изобретения диапазоны следует понимать с учетом нормальной изменчивости соответствующих параметров. Например, в контексте продолжительности введения однократной дозы илопроста путем ингаляции, период в 2 минуты является таким же, как период, обычно выражающийся как «примерно 2 минуты» или «приблизительно 2 минуты». Диапазоны для других параметров должны быть интерпретированы таким же образом. Во избежание сомнений термины «по существу», «примерно», «приблизительно» и т.п. в связи с характеристикой или значением не должны интерпретироваться как исключающие точную или определенную характеристику или значение.

Кроме того, следует отметить, что в соответствии с изобретением аэрозоль предусмотрен как делающий возможной болюсную ингаляцию однократной дозы в течение 2 минут или меньше. Это основано на нормальной продолжительности дыхательных маневров при ингаляционной терапии, которая обычно находится в диапазоне до примерно 10 секунд, как описано более подробно ниже. В конкретных случаях на дыхательный маневр также может потребоваться несколько больше времени, например, до 12 секунд или до 15 секунд. Даже если пациенту следует принять решение прервать введение дозы илопроста, например, в случае кашля или т.п., это приводит к увеличенному времени введения, и это не исключает того, что однократная доза предоставляется в аэрозолированной форме для болюсной ингаляции в течение 2 минут или меньше.

Болюсная ингаляция также характеризуется тем, что только несколько вдохов, или дыхательных маневров, требуется для вдыхания количества аэрозоля, содержащего одну эффективную терапевтическую дозу. Дыхание, или дыхательный маневр, состоит из ингаляционной фазы (также обычно называемой фазой вдоха) и экспираторной фазы (или фазы выдоха). Предпочтительно число необходимых вдохов не превышает примерно 12. В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением число необходимых вдохов составляет не более примерно 10. В другом конкретном воплощении число необходимых вдохов составляет не более примерно 8. В еще одном воплощении однократная доза вдыхается в течение не более 6 вдохов. В других предпочтительных воплощениях количество композиции, содержащее однократную эффективную терапевтическую дозу, вдыхается в течение не более чем 4 вдохов, например, в течение 1, 2, 3 или 4 вдохов.

Минимальное время ингаляции составляет время, которое требуется для одного дыхательного маневра, т.е. в случае, когда полная однократная доза вдыхается в течение одного вдоха.

Неожиданно изобретатели обнаружили, что легочное введение илопроста в виде аэрозольного болюса в соответствии с изобретением является технически и клинически возможным, и на самом деле хорошо переносится пациентами в отличие от отрицательного ответа и ожиданий в предшествующем уровне техники, что такой тип введения будет вызывать серьезные побочные эффекты. Изобретатели обнаружили, что желаемые гемодинамические эффекты (в отношении снижения среднего легочного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления) введения 2,5 мкг и 5 мкг илопроста, соответственно, в форме аэрозольного болюса сопоставимы с теми, которые наблюдались после ингаляции тех же доз в течение времени от 3,2 до 5 минут (для 2,5 мкг) или от 6,5 до 10 минут (для 5 мкг) с использованием состава илопроста с концентрацией 10 мкг/мл; в то же самое время неблагоприятные эффекты, т.е. касающиеся изменений системного артериального давления и системного сосудистого сопротивления и хорошей клинической толерантности, были также похожи на те, которые связаны с медленным вдыханием илопроста.

Таким образом, данное изобретение относится к новому применению ингаляционного илопроста, которое позволяет пациентам, страдающим легочной артериальной гипертензией, независимо от того, например, нуждаются ли они в однократных дозах 2,5 мкг или 5 мкг илопроста, получать выгоду из короткого времени ингаляции, которое гораздо удобнее и лучше совместимо с графиками и активностями нормальной жизни по сравнению с имеющимися в настоящее время терапевтическими режимами.

Подходящие ингаляционные устройства для болюсной ингаляции в соответствии с изобретением включают различные типы современных ингаляторов на основе различных методик аэрозолирования. Например, может быть использован дозирующий ингалятор (MDI или pMDI), порошковый ингалятор (DPI), ингалятор мягкого тумана (SMI) или современный эффективный небулайзер. Дозирующие ингаляторы, как правило, находятся под давлением, т.е. активный ингредиент и дополнительные неактивные компоненты диспергированы или растворены в жидкости, находясь под давлением пропеллента. MDI, как правило, содержит контейнер, который обычно сделан из алюминия или нержавеющей стали, дозирующий клапан, позволяющий при каждом действии отделять отмеренное количество состава, и исполнительный механизм, который часто объединен с мундштуком, что позволяет пациенту управлять устройством и направлять аэрозоль в легкие через рот.

Порошковый ингалятор, который часто называют ингалятором сухого порошка (DPI), содержит и распределяет твердый порошковый состав, который испускается в виде аэрозоля в дозированных количествах. Как правило, работа DPI основана на силе вдоха пациента, который извлекает порошок из устройства, а затем порошок распадается на частицы, которые достаточно малы, чтобы достигнуть легких.

В предпочтительном воплощении для осуществления данного изобретения выбран эффективный небулайзер. Небулайзеры могут быть подразделены на струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры, небулайзеры с вибрирующей сеткой и ингаляторы мягкого тумана. Струйные небулайзеры используют сжатый воздух или газ для распыления или аэрозолирования жидкого лекарственного состава. Они представляют собой наиболее обычный тип небулайзеров, которые на сегодняшний день по-прежнему используются в ингаляционной терапии. Струйные небулайзеры испускают довольно сильно разведенный аэрозоль из-за их высокой способности пропускать сжатый воздух или газ, который необходим для образования аэрозоля. Изобретатели полагают, что большинство струйных небулайзеров не будут наиболее подходящими устройствами для доставки аэрозольного болюса в соответствии с изобретением, поскольку они имеют существенные технические недостатки, например, необходимость сжатого воздуха, зависимость от источника питания, высокий остаточный объем и т.д.

Ультразвуковые небулайзеры содержат электронный осциллятор, который генерирует высокочастотные ультразвуковые волны, вызывающие механическую вибрацию, благодаря которой жидкий препарат преобразуется в аэрозоль, который можно вдыхать. Эти небулайзеры, которые были предложены в 1960-х годах, были первыми небольшими, полностью ручными и практически бесшумными небулайзерами, которые повысили удобство ингаляционной терапии. Кроме того, они, как правило, могут генерировать более плотный или более концентрированный аэрозоль, что приводит к потенциально более высокой скорости вывода. В зависимости от конкретного устройства и его конфигурации можно будет осуществлять данное изобретение с использованием ультразвукового небулайзера.

Небулайзеры с вибрирующей сеткой, которые были предложены всего несколько лет назад, генерируют аэрозоль из жидкого состава с помощью вибрирующей сетки или мембраны, обычно состоящей из нескольких сотен или даже тысяч мелких, в основном проделанных лазером, отверстий. Когда жидкость выдавливается через отверстия, образуются капли микронного размера. Небулайзеры с вибрирующей сеткой также являются небольшими, портативными устройствами. Как правило, они испускают очень плотные аэрозоли и, следовательно, требуют намного более короткой ингаляции, чем, например, обычные струйные небулайзеры, когда используются составы сопоставимой силы. Небулайзеры с вибрирующей сеткой являются одним из наиболее предпочтительных типов ингаляторов, с помощью которых осуществляется данное изобретение. Примеры подходящих и коммерчески доступных небулайзеров с вибрирующей сеткой включают eFlow^® от Pari, i-Neb^® AAD^® от Respironics, MicroAir^® от Omron, Nebulizer IH50^® от Beurer, Aeroneb^® от Aerogen и AKITA² APIXNEB™ от Activaero.

Что касается сетки, используемой в таком небулайзере с вибрирующей сеткой, предпочтительно выбрать такую, которая имеет от примерно 900 до примерно 9000 отверстий (или дыр). Более предпочтительно, чтобы сетка имела по меньшей мере примерно 2000 отверстий, или по меньшей мере примерно 3000 отверстий, или по меньшей мере примерно 4000 отверстий, соответственно. Диаметр отверстий может находиться, например, в диапазоне от примерно 1,7 мкм до примерно 2,8 мкм.

Ингаляторы мягкого тумана иногда рассматриваются как подкласс небулайзеров, так как они преобразуют жидкие лекарственные составы, находящиеся не под давлением, во вдыхаемые аэрозоли, как и другие небулайзеры. С другой стороны, они также похожи на дозирующие ингаляторы тем, что они генерируют свои аэрозоли в дозированных количествах после действия со стороны пациента. Примером такого устройства является Respimat^® от Boehringer, который использует механическую энергию пациента, вращающего нижнюю часть устройства на 180° перед каждым использованием. Вращение создает напряжение в пружине вокруг гибкого контейнера, содержащего жидкий лекарственный состав. Когда пациент приводит в действие устройство, энергия из пружины высвобождается и вызывает давление на гибкий контейнер, в результате чего часть жидкости выдавливается через два отверстия и испускается в форме аэрозоля. В принципе, ингаляторы мягкого тумана также пригодны для реализации данного изобретения.

Как уже упоминалось, ингаляционное устройство выбирают среди ингаляторов, способных доставлять аэрозоль с достаточно высокой скоростью вывода, чтобы обеспечить болюсную ингаляцию в соответствии с данным изобретением. В предпочтительном воплощении ингалятор выбран из группы дозирующих ингаляторов, ингаляторов мягкого тумана, ингаляторов сухого порошка и эффективных ручных небулайзеров. В другом предпочтительном воплощении изобретения ингалятор выбран среди дозирующих ингаляторов, ингаляторов мягкого тумана, небулайзеров с вибрирующей сеткой и ультразвуковых небулайзеров. Особенно предпочтительными являются небулайзеры с вибрирующей сеткой и ингаляторы мягкого тумана.

Выбранный небулайзер не только должен быть способен испускать достаточно плотный аэрозоль, чтобы обеспечить болюсную ингаляцию илопроста, но он также может быть адаптирован и/или настроен соответствующим образом. В случае небулайзера с вибрирующей сеткой, например, мембрана (например, число и размер ее отверстий) должна быть выбрана так, чтобы образовывался нужный аэрозольный выход с точки зрения количества и качества аэрозоля.

Для обеспечения высокой степени вдыхаемости тип и конфигурацию ингалятора предпочтительно выбирают так, чтобы он давал аэрозоль со срединным диаметром по объему, измеренным путем лазерной дифракции, в диапазоне от примерно 1,5 мкм до примерно 6 мкм, в частности от примерно 2,5 мкм до примерно 5,5 мкм, или даже в диапазоне от примерно 3 мкм до примерно 5 мкм. Тем не менее, следует отметить, что диапазон размера капель используемого аэрозоля также зависит от скорости потока вдоха. Например, относительно большие капли аэрозоля со срединным диаметром по объему от 4 до 6 мкм могут все еще быть весьма подходящими для доставки в легкие, если они вдыхаются относительно медленно, например, при использовании скорости потока вдоха 20 л/мин или меньше.

Геометрическое стандартное отклонение указывает на дисперсность размеров капель аэрозоля. Предпочтительно они находятся в интервале от примерно 1,2 до 3, в частности от примерно 1,3 до примерно 2. В других воплощениях геометрическое стандартное отклонение составляет примерно 2 или менее, или примерно 1,8 или менее, или примерно 1,6 или менее.

Ингаляционное устройство предпочтительно адаптировано для возможности испускать или доставлять пациенту через мундштук аэрозоль с умеренной скоростью потока. Такая умеренная скорость вдыхаемого потока является выгодной, так как она уменьшает долю аэрозольных капель, которые осаждаются в верхних дыхательных путях, тем самым увеличивая фракцию аэрозоля, которая фактически доставляется глубоко в легкие. В соответствии с изобретением скорость потока предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2 л/мин до примерно 25 л/мин, или от примерно 10 л/мин до примерно 25 л/мин, или даже от примерно 10 л/мин до примерно 20 л/мин, например, примерно 15 л/мин. Она отличается от обычного характера дыхания, которым пациенты часто вдыхают распыленные аэрозоли со скоростью потока вдоха 30 л/мин или более.

Предпочтительно устройство испускает аэрозоль только во время фазы вдоха. Как уже упоминалось выше, принято считать, что каждое дыхание, или дыхательный маневр, включает ингаляционную фазу (или фазу вдоха) и экспираторную фазу (или фазу выдоха). Следует отметить, что многие обычные ингаляционные устройства испускают аэрозоль при действии или активации независимо от того, вдыхает пациент или выдыхает, тогда как некоторые более сложные устройства контролируются дыханием или активируются вдохом и/или испускают аэрозоль только тогда, когда пациент вдыхает.

В еще одном предпочтительном воплощении изобретения ингалятор выбирается и/или адаптируется для возможности испускания при каждой фазе вдоха пациента, которому вводят аэрозоль, заданного объема воздуха без аэрозоля непосредственно после заданного объема аэрозоля. Воздух подается в течение периода примерно от 0,2 до 2 секунд в конце каждой фазы вдоха, что обычно соответствует объему от менее 100 мл до нескольких сотен мл, в зависимости от скорости потока вдоха. Например, объем примерно 250 мл воздуха без аэрозоля может испускаться в течение 1 секунды со скоростью потока 15 л/мин.

Другими словами, вместо использования полной фазы вдоха во время дыхательного маневра для доставки аэрозоля из ингалятора, фаза вдоха может быть разделена на первый период, в котором испускается аэрозоль, и второй период, в котором испускается не аэрозоль, а только воздух, который по существу не содержит аэрозоль. Если ингаляционное устройство представляет собой (или включает) небулайзер, то первый период, в котором испускается аэрозоль, также обычно упоминается как фаза распыления.

Эффект этой методики подачи воздуха в конце фазы вдоха заключается в том, что аэрозоль достигает глубоких частей дыхательной системы, в то время как воздух без аэрозоля преимущественно заполняет верхние части дыхательных путей (полость рта, гортани и глотки) и первичные бронхи, таким образом уменьшая отложение аэрозоля в этих областях.

Продолжительность первого периода фазы вдоха дыхательного маневра, в котором аэрозоль испускается из ингаляционного устройства, может быть выбрана с учетом состояния пациента, возможного объема вдоха, емкости вдоха, объема форсированного выдоха, скорости потока вдоха и других факторов. Как правило, этот период составляет от примерно 2 до примерно 8 секунд, а более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6 секунд, например, примерно 3, 4, 5 или 6 секунд, соответственно. Таким образом, общая продолжительность фазы вдоха может находиться в диапазоне от примерно 2 до примерно 10 секунд, в частности от примерно 3 до примерно 8 секунд. Используется, например, фаза распыления длительностью 4 или 5 секунд, после чего аэрозоля без воздуха испускается в течение 1 секунды, так что полная фаза вдоха составляет от 5 до 6 секунд.

При скорости потока вдоха 15 л/мин фаза вдоха 5 секунд будет соответствовать объему вдоха 1250 мл, что является возможным для большинства пациентов, страдающих легочной артериальной гипертензией. Если фаза распыления составляет 4 секунды, это означает, что вдыхается примерно 1000 мл аэрозоля и 250 мл воздуха без аэрозоля. Конечно, количество лекарственного препарата, содержащегося в этом количестве аэрозоля, в значительной степени будет зависеть от свойств устройства для ингаляции, а также от силы, или концентрации, лекарственного состава. При скорости потока вдоха 30 л/мин фаза вдоха 2,5 секунды будет соответствовать объему вдоха 1,250 мл. В случае более высокой скорости потока предпочтительнее был бы меньший размер капель с VMD (средним диаметром по объему), например, 2,7 мкм. Этот меньший размер капель несколько труднее получать.

Продолжительность фазы выдоха дыхательного маневра может зависеть от того, что пациенты считают удобным. Часто она весьма похожа (например, плюс/минус 25%) на фазу вдоха, если она находится в диапазоне от 3 до 6 секунд. Например, типичный полный дыхательный маневр может длиться от 5 до 12 секунд, в частности от 8 до 10 секунд. Тем не менее, также возможна другая продолжительность фазы выдоха (и тем самым дыхательного маневра).

Как уже упоминалось, болюсная ингаляция илопроста в соответствии с изобретением требует не только выбора и/или конфигурации подходящего устройства для ингаляции, но также подходящего состава илопроста. В частности, состав должен иметь достаточно высокую силу для того, чтобы обеспечить введение эффективной однократной дозы илопроста (или его соли) в виде аэрозольного болюса.

В зависимости от конкретного пациента эффективная однократная доза, вводимая в виде одной ингаляционной сессии, может находиться в диапазоне от примерно 1 мкг до примерно 10 мкг илопроста, или от примерно 1,5 мкг до 5 мкг илопроста. Также предпочтительными являются дозы от примерно 2,5 мкг до примерно 5 мкг, которые в настоящее время используются в терапии легочной артериальной гипертензии. Следует отметить, что эти значения используются для описания количества лекарственного вещества, доставляемого в мундштук ингалятора. Если вместо обычного небулайзера используется усовершенствованная система небулайзера с улучшенным осаждением в легких, то возможно также применение более низких доз, чем используемые в настоящее время от 2,5 мкг до 5 мкг, например от 1,5 до 2 мкг вместо обычной дозы 2,5 мкг и от 3 до 4 мкг вместо обычной дозы 5 мкг. Однократная доза предпочтительно должна быть размещена в объеме не более чем примерно 1 мл. При необходимости, она может быть размещена в объеме не более чем примерно 0,5 мл, например, в 0,25 мл или менее, или примерно в 0,1 мл или менее. Продаваемый в настоящее время продукт илопрост для ингаляций (Ventavis^®) доступен в двух концентрациях, а именно 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно. В сочетании с соответствующим небулайзером эти концентрации могут быть пригодны для болюсного введения. В некоторых конкретных воплощениях изобретения состав с илопростом, имеющий силу 10 мкг/мл, используется для доставки однократной дозы 2,5 мкг, а состав, имеющий силу 20 мкг/мл, используется для доставки однократной дозы 2,5 мкг или 5 мкг, соответственно.

В то же время более высокая концентрация в пределах от более чем примерно 20 мкг/мл до примерно 100 мкг/мл, также может быть очень полезной для болюсной ингаляции. Водный состав илопроста 100 мкг/мл доступен в некоторых странах, например, как концентрат для инфузий Ilomedin^® (или Ilomedine^®).

Как уже упоминалось, болюсное введение в соответствии с изобретением требует, чтобы ингаляционное устройство было выбрано и/или выполнено с возможностью испускания аэрозоля с достаточной скоростью выхода (т.е. скоростью, с которой лекарственный состав аэрозолируется и доставляется в мундштук устройства), чтобы доставить композицию илопроста данной силы в течение указанного времени. Для большинства методик аэрозолирования скорость выхода напрямую зависит от размера частиц. Одним из дополнительных преимуществ некоторых воплощений данного изобретения является возможность вдыхания более крупных капель при использовании низкой скорости потока вдоха.

В конкретном воплощении композиция илопроста представлена в жидкой форме и вводится с использованием ингалятора, адаптированного для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью выхода от 0,5 до 1,5 мл/мин, или даже больше чем 1,5 мл/мин. Эти показатели скорости выхода можно получить, например, с помощью некоторых современных небулайзеров, которые используют технологию вибрирующей сетки. Такие показатели скорости выхода особенно полезны, когда изобретение осуществляется с имеющимися в настоящее время композициями илопроста для ингаляции с концентрацией 10 и 20 мкг/мл, соответственно. Скорость выхода 1 мл/мин в сочетании с концентрацией 10 мкг/мл может, например, соответствовать скорости доставки илопроста 10 мкг/мин; следовательно, для однократной дозы 2,5 мкг илопроста потребуется примерно 15 секунд общего времени распыления, например, 4 дыхательных маневра, каждый из которых имеет фазу распыления несколько меньше, чем 4 секунды.

Что касается скорости доставки илопроста, в одном из предпочтительных воплощений ингалятор адаптирован для испускания композиции в аэрозолированной форме со скоростью по меньшей мере примерно 5 мкг илопроста в минуту. Возможно, ингалятор адаптирован для доставки от примерно 5 до примерно 30 мкг илопроста в минуту при использовании состава илопроста с силой примерно 10 или 20 мкг/мл. Во избежание сомнений, термин