Способ лечения лихорадки денге

Способ лечения лихорадки денге

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Согласно настоящей заявке предложено применение нуклеозидных соединений Формулы I для лечения лихорадки денге (DF). Согласно настоящей заявке предложены способы лечения лихорадки денге с использованием нуклеозидных соединений Формулы I.

Лихорадка денге представляет собой острое лихорадочное заболевание, вызванное одним из четырех близкородственных серотипов вируса (DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4). Лихорадку денге на основе ее клинических характеристик классифицируют на классическую лихорадку денге или более тяжелые формы - геморрагическую форму лихорадки денге (DHF) и синдром шока денге (DSS). Выздоровление от инфекции от одного серотипа дает пожизненный иммунитет на этот конкретный серотип, но обеспечивает лишь кратковременную и ограниченную защиту против любого из других серотипов. Вирус денге является членом семейства Flaviviridae, которое объединяет оболочечные РНК-вирусы положительной полярности, человеческие патогены которых, среди прочих, также включают вирус Западного Нила (WNV), вирус желтой лихорадки (YFV), вирус японского энцефалита (JEV) и вирус клещевого энцефалита (TBEV).

Передача вируса денге осуществляется через укус инфицированного комара Aedes aegypti, который обитает в тропических и субтропических регионах по всему миру.

Каждый год региональные эпидемии лихорадки денге вызывают значительную заболеваемость и смертность, социальные потрясения и существенные экономические затраты в подверженных ее влиянию обществах в показателях как госпитализации, так и управления численностью комаров. Лихорадка денге считается Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) самым важным передающимся насекомыми вирусным заболеванием с оценочными 50 миллионами случаев инфекции вирусом денге, включая 500000 случаев DHF и 24000 смертей во всем мире каждый год. ВОЗ оценивает, что сорок процентов мирового населения (2,5 миллиарда людей) подвержено риску DF, DHF и DSS. Вирус денге также представляет собой патоген категории A NIAID (Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США) в показателях биозащиты, который представляет значительную угрозу для войск Соединенных Штатов за границей. В Северной Америке вирус денге представляет собой находящуюся на стадии становления угрозу с драматическим увеличением числа случаев тяжелого заболевания в последние 25 лет, включая большие эпидемии на Кубе и в Венесуэле и вспышки в Техасе и на Гавайях.

Неспособность контролировать численность комаров-переносчиков и увеличение путешествий на длительные расстояния способствовали увеличению числа случаев и распространению заболевания лихорадкой денге. Характеристики денге в качестве вируса вирусной геморрагической лихорадки (передающегося насекомыми, широко распространенного и способного индуцировать огромное количество клеточных повреждений и вызывать иммунный ответ, который может приводить к тяжелому кровотечению, шоку и смерти) делают данный вирус уникальной угрозой для военного персонала, развернутого по всему миру, а также для путешественников в тропические регионы. Готовность в отношении как биозащиты, так и вызовов для системы здравоохранения, налагаемые вирусом денге, потребуют разработки новых вакцин и антивирусных терапевтических препаратов.

Вирус денге вызывает несколько заболеваний с возрастающей тяжестью, определяемой отчасти предшествующей инфекцией другим серотипом вируса. Классическая лихорадка денге (DF) начинается через 3-8 суток после укуса инфицированного комара и характеризуется внезапным появлением лихорадки, головной боли, боли в спине, боли в суставах, сыпи, подобной коревой, тошноты и рвоты. DF часто называют «костоломной» лихорадкой из-за этих симптомов. Заболевание обычно проходит через две недели, но обычным является длительное выздоровление со слабостью и депрессией.

Более тяжелая форма заболевания геморрагическая лихорадка денге (DHF) имеет аналогичное начало и раннюю фазу заболевания, что и лихорадка денге. Однако вскоре после начала заболевание характеризуется сильной лихорадкой, увеличением печени и геморрагическими явлениями, такими как кровотечение из носа, рта и внутренних органов из-за проницаемости сосудов. При синдроме шока денге (DSS) наблюдаются недостаточность кровообращения и гиповолемический шок, возникающие из-за утечки плазмы, и они могут приводить к смерти за 12-24 часа без замещения плазмы. Показатель летальности DHF/DSS без лечения может составлять вплоть до 20%. DHF стала ведущей причиной госпитализации и смерти у детей во многих странах, с оценочными 500000 случаев каждый год, требующими госпитализации, и показателем летальности примерно 5%.

Патогенез DHF/DSS все еще исследуется, но считается, что он отчасти обусловлен усилением репликации вируса в макрофагах посредством гетеротипических антител, именуемым зависимым от антител усилением (ADE). Во время вторичной инфекции другим серотипом вируса денге перекрестно реагирующие антитела, которые не являются нейтрализующими, образуют комплексы вирус-антитело, которые поглощаются в моноциты и клетки Лангерганса (дендритные клетки) и увеличивают число инфицированных клеток. Это приводит к активации цитотоксических лимфоцитов, что может вызывать утечку плазмы и геморрагические признаки, характерные для DHF и DSS. Это зависимое от антител усиление инфекции является одной причиной того, почему оказалась такой сложной разработка успешной вакцины. Хотя и менее часто, DHF/DSS могут случаться после первичной инфекции, так что считается, что вирулентность вируса и иммунная активация способствуют патогенезу заболевания.

Лихорадка денге является эндемической в более чем 100 странах Африки, Северной и Южной Америки, Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и в западной части Тихого океана. Во время эпидемии показатели заражения могут составлять вплоть до 80-90% чувствительного населения. Все четыре серотипа вируса проявляются по всему миру, увеличивая число случаев заболевания, а также число взрывных вспышек. Например, в 2002 году в одних Северной и Южной Америке было 1015420 описанных случаев лихорадки денге с 14374 случаями DHF, что более чем в три раза превышает число случаев лихорадки денге, описанных Северной и Южной Америке в 1995 году.

Геном вируса денге, имеющий длину приблизительно 11 т.п.н., состоит из линейной одноцепочечной инфекционной РНК положительной полярности, которая транслируется в виде одного длинного полибелка.

Геном состоит из семи генов неструктурных (NS) белков и трех генов структурных белков, которые кодируют белок нуклеокапсида (С), мембраноассоциированный белок (М) и белок оболочки (Е). Неструктурные белки участвуют в репликации вирусной РНК, сборке вируса и воспалительных компонентах заболевания. Структурные белки участвуют, главным образом, в образовании вирусной частицы. Полибелок-предшественник расщепляется клеточными протеиназами с отделением структурных белков, тогда как кодируемая вирусом протеиназа расщепляет неструктурную область полибелка. Геном является кэппированным и не имеет поли(А) хвоста на 3′-конце, но, вместо этого, имеет стабильную структуру «стебель-петля», необходимую для стабильности и репликации геномной РНК. Вирус связывается с клеточными рецепторами через белок Е и подвергается опосредованному рецептором эндоцитозу, с последующим слиянием в лизосомах при низком pH.

Вирусный геном затем покидает оболочку и транслируется в вирусный полибелок-предшественник. Ко- и посттрансляционный протеолитический процессинг разделяет структурные и неструктурные белки. РНК-зависимая РНК-полимераза, наряду с кофакторами, синтезирует минус-нить РНК, которая служит в качестве матрицы для синтеза потомства в виде плюс-нити РНК.

Репликация вируса ассоциирована с мембраной. После репликации геном заключается в капсид, и незрелый вирус, окруженный липидной оболочкой, отпочковывается в полость. Белки оболочки становятся гликозилированными, и зрелые вирусы высвобождаются из клетки. Важные стадии или процессы на протяжении жизненного цикла вируса были бы возможными мишенями для ингибирования противовирусным лекарственным средством, и они включают связывание вируса с клеткой через белок Е, поглощение вируса в клетку, механизм кэппирования, вирусную протеиназу, вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и вирусную хеликазу.

Современное управление заболеванием, связанным с вирусом денге, полагается исключительно на борьбу с переносчиком заболевания. Нет одобренных противовирусных препаратов или вакцин для лечения или предупреждения лихорадки денге. Было показано, что рибавирин, аналог гуанозина, является эффективным против ряда инфекций РНК-вирусами и работает против вируса денге в культуре ткани путем ингибирования домена NS5 2′-O-метилтрансферазы вируса денге. Однако рибавирин не продемонстрировал защиту против денге в мышиной модели или в модели макака-резуса, вместо этого он индуцировал анемию и тромбоцитоз.

При отсутствии в настоящее время доступных одобренных вакцин мультивалентные вакцины против вируса денге продемонстрировали некоторый ограниченный потенциал у людей. Однако разработка вакцины является сложной из-за присутствия четырех отличных серотипов вируса, каждый из которых вызывает заболевание. Разработка вакцины также сталкивается с вызовом ADE, когда неравная защита против разных штаммов вируса могла бы на самом деле увеличивать риск более серьезного заболевания. Следовательно, существует потребность в антивирусных лекарственных средствах, которые имеют в качестве мишени все серотипы вируса денге. Противовирусное лекарственное средство, введенное во время ранней инфекции вирусом денге, которое ингибирует репликацию вируса, предупреждало бы высокую вирусную нагрузку, ассоциированную с DHF, и было бы привлекательной стратегией в лечении и предупреждении заболевания. Противовирусное лекарственное средство, которое ингибирует репликацию вируса, могло бы вводиться до путешествия в регион, эндемический по вирусу денге, для предупреждения приобретения заболевания или для тех, кто ранее подвергался влиянию вируса денге, могло бы предупреждать инфекцию другим серотипом вируса и снижать вероятность появления угрожающих жизни DHF и DSS. Наличие противовирусного лекарственного средства также помогло бы в разработке вакцины за счет наличия находящегося под рукой инструмента для лечения осложнений, которые могут возникать из-за неодинаковой иммунной защиты против разных серотипов. Несмотря на то что эффективная вакцина могла бы быть критически важным компонентом эффективной биозащиты, типичная задержка появления иммунитета, потенциальные побочные эффекты, цена и логистика, ассоциированные с крупномасштабными вакцинациями гражданского населения против агента, связанного с малой угрозой, свидетельствуют о том, что всеобъемлющая биозащита включает отдельный элемент с быстрым ответом.

Имеется ясная и давно ощущаемая потребность в разработке эффективных терапевтических средств для лечения против вируса денге. Конкретно, имеется потребность в разработке соединений, которые являются полезными для лечения пациентов, инфицированных денге, и соединений, которые селективно ингибируют репликацию вируса денге.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно заявке предложены применение нуклеозидных соединений Формулы I для лечения лихорадки денге (DF) и способ лечения лихорадки денге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I

где:

R¹ представляет собой водород, С_1-6галогеналкил или арил, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих: C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, галоген, С_1-6галогеналкил, -N(R^1a)₂, C_1-6ациламино, -NHSO₂C_1-6алкил, -SO₂N(R^1a)₂, -SO₂C_1-6алкил, -COR^1b, нитро и циано;

R^1a представляет собой назависимо водород или С_1-6алкил;

R^1b представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

R^2a и R^2b (i) независимо выбраны из группы, состоящей из следующих: водород, С_1-10алкил, -(CH₂)_rN(R^1a)₂, С_1-6гидроксиалкил, -CH₂SH, -(CH₂)S(O)_pMe, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, (1Н-индол-3-ил)метил, (1H-индол-4-ил)метил, -(CH₂)_mC(=O)R^1b, арил и арил-С_1-3алкил, причем указанные арильные группы возможно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, C_1-10алкила, С_1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R^2a представляет собой водород, и R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃; (iii) R^2a и R^2b вместе представляют собой (СН₂)_n; или (iv) оба R^2a и R^2b представляют собой С_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, С_1-10алкил, С_1-10галогеналкил, арил или арил-С_1-3алкил, где указанный арил представляет собой фенил;

R⁴ представляет собой водород, С_1-3алкил, или R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃;

R⁶ представляет собой А, В, С или D, где R⁸ представляет собой водород или С_1-3алкил;

R⁵ и R⁷ независимо выбраны из водорода, С(=O)С_1-6алкила, C(=O)R^1b;

m равен от 0 до 3;

n равен 4 или 5;

p равен от 0 до 2; и

r равен от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Подробное описание изобретения

Определения

Фраза, относящаяся к элементу в единственном числе, в том виде, в котором она здесь используется, относится к одному или более чем одному такому элементу, например «соединение» относится к одному или более чем одному соединению или по меньшей мере к одному соединению. Термины в единственном числе или предваряемые фразами «один или более чем один» и «по меньшей мере один», как таковые, могут здесь использоваться взаимозаменяемо.

Фраза «как определено здесь выше» относится к самому широкому определению для каждой группы, как приведено в кратком изложении сущности изобретения или в самом широком пункте формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые прямо не определены, сохраняют самое широкое определение, приведенное в кратком изложении сущности изобретения.

Термины «включают(ет)» и «включающий» в том виде, как они используются в данном описании изобретения, либо в переходной фразе, либо в основной части пункта формулы изобретения, следует интерпретировать как имеющие значение, допускающее поправки. То есть данные термины следует интерпретировать синонимично фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин «включающий» означает то, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин «включающий» означает то, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные характеристики или компоненты, но также может включать дополнительные характеристики или компоненты.

Слово «или» в том виде, в котором оно здесь используется, если конкретно не указано иное, используется во «включительном» смысле «и/или», а не в «исключительном» смысле «либо/либо».

Термин «независимо» используется здесь для указания того, что переменная применяется в любом случае безотносительно к присутствию или отсутствию переменной, имеющей такое же или другое определение, в пределах того же самого соединения. Таким образом, в соединении, в котором R″ появляется дважды и определяется как «независимо углерод или азот», оба R″ могут представлять собой углерод, оба R″ могут представлять собой азот, или один R″ может представлять собой углерод, а другой - азот.

Когда любая переменная встречается больше, чем один раз в любой группировке или формуле, отображающей и описывающей соединения, применяемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определения при каждом другом появлении. Также комбинации заместителей и/или переменных являются разрешенными, только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.

Каждый из символов «*» в конце связи или «------», нарисованный через связь, относится к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остальной молекуле, частью которой она является. Таким образом, например:

.

Связь, нарисованная в системе кольца (в отличие от связи, соединенной с определенной вершиной), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Термин «возможный» или «возможно» в том виде, как он здесь используется, означает то, что событие или обстоятельство, описанное далее, может, но не обязательно происходит, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, «возможно замещенный» означает то, что возможно замещенная группировка может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «возможная связь» означает то, что связь может присутствовать или может не присутствовать, и что описание включает одинарную, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как «связь» или «отсутствующий», тогда атомы, связанные с заместителями, являются непосредственно связанными.

Термин «примерно» используется здесь для обозначения приблизительно, в районе, грубо или около. При использовании термина «примерно» в сочетании с числовым интервалом он модифицирует данный интервал, расширяя границы выше и ниже изложенных числовых значений. В общем, термин «примерно» используется здесь для модификации числового значения выше и ниже заявленного значения на отклонение 20%.

Определенные соединения могут демонстрировать таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более чем двух соединений, способных к взаимному превращению. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств в пределах молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето форма, тогда как у фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енольные , амид/имидную кислоту и амидиновые таутомеры. Последние два являются особенно обычными в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно понятное специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иначе. Здесь делается ссылка на разные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартные справочные работы, излагающие общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). В осуществлении настоящего изобретения могут использоваться любые подходящие материалы и/или методы, известные специалистам. Однако описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реактивы и тому подобное, ссылка на которые делается в следующем описании и примерах, можно получать из коммерческих источников, если не отмечено иное.

Описанные здесь определения могут быть дополнены с получением химически релевантных комбинаций, таких как «гетероалкиларил», «галогеналкилгетероарил», «арилалкилгетероциклил», «алкилкарбонил», «алкоксиалкил» и тому подобное. При использовании термина «алкил» в качестве суффикса после другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», подразумевается, что он относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одним-двумя заместителями, выбранными из других конкретно названных групп. Таким образом, например, термин «фенилалкил» относится к алкильной группе, имеющей один или два фенильных заместителя, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. «Алкиламиноалкил» представляет собой алкильную группу, имеющую один-два алкиламино заместителя. «Гидроксиалкил» включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, термин «гидроксиалкил» в том виде, как он здесь используется, используется для определения поднабора гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин (ар)алкил относится либо к незамещенной алкильной, либо к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится либо к арильной, либо к гетероарильной группе.

Термин «спироциклоалкил» в том виде, как он здесь используется, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан.

Термин «спирогетероциклоалкил» в том виде, как он здесь используется, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин «ацил» в том виде, как он здесь используется, обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как здесь определено. Термин «алкилкарбонил» в том виде, как он здесь используется, обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как здесь определено. Термин С_1-6ацил относится к группе C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин «арилкарбонил» в том виде, как он здесь используется, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин «бензоил» в том виде, как он здесь используется, представляет собой «арилкарбонильную» группу, где R представляет собой фенил.

Термин «сложный эфир» в том виде, как он здесь используется, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как здесь определено.

Термин «алкил» в том виде, как он здесь используется, обозначает насыщенный, одновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» обозначает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин «С_1-10алкил» в том виде, как он здесь используется, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродов. Примеры алкильных групп включают низшие алькильные группы, включающие метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил, но не ограничиваются ими.

При использовании термина «алкил» в качестве суффикса после другого термина как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», подразумевается, что он относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одним-двумя заместителями, выбранными из других конкретно названных групп. Таким образом, например, «фенилалкил» обозначает радикал R′R″-, где R′ представляет собой фенильный радикал, и R″ представляет собой алкиленовый радикал, как здесь определено, при понимании того, что точка присоединения фенилалкильной группировки будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры арилалькильных радикалов включают бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил, но не ограничиваются ими. Термины «арилалкил» или «аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R′ представляет собой арильный радикал. Термины «(гет)арилалкил» или «(гет)аралкил» интерпретируются аналогично, за исключением того, что R′ возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термины «галогеналкил» или «галоген-низший алкил», или «низший галогеналкил» относятся к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода замещен одним или более чем одним атомом галогена.

Термин «алкилен» или «алкиленил» в том виде, как он здесь используется, обозначает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -CHMe- или -СН₂СН(u-Pr)СН₂-), если не указано иное. За исключением случая метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к тому же самому атому. Примеры алкиленовых радикалов включают метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен, но не ограничиваются ими.

Термин «алкокси» в том виде, как он здесь используется, означает -О-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, таким как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. Термин «низший алкокси» в том виде, как он здесь используется, обозначает алкокси группу с группой «низшего алкила», как определено ранее. «C_1-10алкокси» в том виде, как он здесь используется, относится к О-алкилу, где алкил представляет собой C_1-10.

Термин «PCy₃» относится к фосфину, трижды замещенному тремя циклическими группировками.

Термины «галогеналкокси» или «галоген-низший алкокси» или «низший галогеналкокси» относятся к группе низшего алкокси, где один или более чем один атом углерода замещен одним или более чем одним атомом галогена.

Термин «гидроксиалкил» в том виде, как он здесь используется, обозначает алкильный радикал, как здесь определено, где один-три атома водорода на разных атомах углерода замещены гидроксильными группами.

Термины «алкилсульфонил» и «арилсульфонил» в том виде, как они здесь используются, относятся к группе формулы S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил или арил являются такими, как здесь определено. Термин «гетероалкилсульфонил» в том виде, как он здесь используются, относится здесь к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой «гетероалкил», как здесь определено.

Термины «алкилсульфониламино» и «арилсульфониламино» в том виде, как они здесь используются, относятся к группе формулы -NR′S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R′ представляет собой водород или C_1-3алкил, и алкил и арил являются такими, как здесь определено.

Термин «циклоалкил» в том виде, как он здесь используется, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, т.е. к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. Термин «C_3-7циклоалкил» в том виде, как он здесь используется, относится к циклоалкилу, состоящему из 3-7 углеродов в карбоциклическом кольце.

Термин «карбоксиалкил» в том виде, как он здесь используется, относится к алкильной группировке, где один атом водорода был заменен карбоксилом с пониманием того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин «карбокси» или «карбоксил» относится к группировке -CO₂H.

Термин «гетероарил» или «гетероароматический» в том виде, как он здесь используется, означает моноциклический или бициклический радикал с 5-12 атомами кольца, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающий один или более чем один гетероатом N, О или S, причем остальные атомы кольца представляют собой углерод, с пониманием того, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненысыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем их аналоги, состоящие целиком из углерода. Таким образом, для целей изобретения гетероарильная группа должна иметь лишь некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных группировок включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и включают, но не ограничиваются, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, оксазинилом, пирролилом, пиразолилом, имидазолилом, оксазолилом, 4,5-дигидро-оксазолилом, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолилом, изоксазолом, тиазолом, изотиазолом, триазолином, тиадиазолом и оксадиаксолином, которые возможно могут быть замещены одним или более чем одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкила, алкокси, тио, низшего галогеналкокси, алкилтио, галогено, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических группировок включают хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазолил, но не ограничиваются ими. Бициклические группировки возможно могут быть замещены на одном из двух колец, однако точка присоединения находится на кольце, содержащем гетероатом.

Термин «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл» в том виде, как он здесь используется, обозначает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более чем одного кольца, предпочтительно из одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из трех-восьми атомов на кольцо, включая один или более чем один гетероатом кольца (выбранный из N, О или S(O)_0-2), и который возможно может быть замещен независимо одним или более чем одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из следующих: гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галогено, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил, имидазолинил и их ионные формы, но не ограничиваются ими. Примерами также могут быть бициклические соединения, такие как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы вируса денге

Согласно заявке предложен способ лечения лихорадки денге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I

где:

R¹ представляет собой водород, C_1-6галогеналкил или арил, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих: C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, галоген, C_1-6галогеналкил, -N(R^1a)₂, C_1-6ациламино, -NHSO₂C_1-6алкил, -SO₂N(R^1a)₂, -SO₂C_1-6алкил, -COR^1b, нитро и циано;

R^1a представляет собой назависимо водород или C_1-6алкил;

R^1b представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

R^2a и R^2b (i) независимо выбраны из группы, состоящей из следующих: водород, C_1-10алкил, -(CH₂)_rN(R^1a)₂, C_1-6гидроксиалкил, -CH₂SH, -(CH₂)S(O)_pMe, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, (1Н-индол-3-ил)метил, (1H-индол-4-ил)метил, (CH₂)_mC(=O)R^1b, арил и арил-С_1-3алкил, причем указанные арильные группы возможно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, C_1-10алкила, C_1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R^2a представляет собой водород, и R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃; (iii) R^2a и R^2b вместе представляют собой (СН₂)_n; или (iv) оба R^2a и R^2b представляют собой C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, C_1-10алкил, C_1-10галогеналкил, арил или арил-С_1-3алкил, где указанный арил представляет собой фенил;

R⁴ представляет собой водород, C_1-3алкил, или R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃;

R⁶ представляет собой А, В, С или D, где R⁸ представляет собой водород или C_1-3алкил;

R⁵ и R⁷ независимо выбраны из водорода, С(=O)С_1-6алкила, C(=O)R^1b;

m равен от 0 до 3;

n равен 4 или 5;

p равен от 0 до 2; и

r равен от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно заявке предложен способ лечения лихорадки денге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы Ia

где:

R¹ представляет собой водород, С_1-6галогеналкил или арил, где указанный арил представляет собой фенил или нафтил, возможно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих: C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, галоген, С_1-6галогеналкил, -N(R^1a)₂, C_1-6ациламино, -NHSO₂C_1-6алкил, -SO₂N(R^1a)₂, -SO₂C_1-6алкил, -COR^1b, нитро и циано;

R^1a представляет собой назависимо водород или С_1-6алкил;

R^1b представляет собой -OR^1a или -N(R^1a)₂;

R^2a и R^2b (i) независимо выбраны из группы, состоящей из следующих: водород, C_1-10алкил, -(CH₂)_rN(R^1a)₂, С_1-6гидроксиалкил, -CH₂SH, -(CH₂)S(O)_pMe, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, (1Н-индол-3-ил)метил, (1H-индол-4-ил)метил, (CH₂)_mC(=O)R^1b, арил и арил-С_1-3алкил, причем указанные арильные группы возможно замещены группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, C_1-10алкила, С_1-6алкокси, галогена, нитро и циано; (ii) R^2a представляет собой водород, и R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃; (iii) R^2a и R^2b вместе представляют собой (СН₂)_n; или (iv) оба R^2a и R^2b представляют собой С_1-6алкил;

R³ представляет собой водород, С_1-10алкил, С_1-10галогеналкил, арил или арил-С_1-3алкил, где указанный арил представляет собой фенил;

R⁴ представляет собой водород, С_1-3алкил, или R^2b и R⁴ вместе представляют собой (СН₂)₃;

R⁵ и R⁷ независимо выбраны из водорода, С(=O)С_1-6алкила, C(=O)R^1b;

m равен от 0 до 3;

n равен 4 или 5;

p равен от 0 до 2; и

r равен от 1 до 6;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно заявке предложен приведенный выше способ, где:

R¹ представляет собой фенил, нафтил или о-метоксифенил;

R^2a и R^2b представляют собой независимо водород, метил или бензил;

R³ представляет собой метил, этил или бензил;

R⁴ представляет собой Н;

оба R⁵ и R⁷ представляют собой Н, -C(=O)Et или -C(=O)Bu; и

R⁸ представляет собой Н.

Согласно заявке предложен приведенный выше способ, где:

R¹ представляет собой фенил или нафтил;

R^2a представляет собой водород, и R^2b представляет собой метил;

R³ представляет собой этил или бензил; и

оба R⁵ и R⁷ представляют собой Н или -C(=O)Et.

Согласно заявке предложен приведенный выше способ, где:

R¹ представляет собой нафтил;

R^2a представляет собой водород, и R^2b представляет собой метил;

R³ представляет собой бензил; и

оба R⁵ и R⁷ представляют собой Н.

В одном варианте согласно заявке предложен любой из приведенных выше способов, где:

R¹ представляет собой нафти