2605929 - Производные хинолина и хиноксалина, полезные в качестве антагонистов цистеинил-лейкотриена

Производные хинолина и хиноксалина, полезные в качестве антагонистов цистеинил-лейкотриена

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Iа) или к его фармацевтически приемлемой соли, где в каждом случае R₁ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -ОН, -C_1-2алкил, -О-C_1-2алкил, -О-С₁галогеналкокси, -N(C₁алкил)₂; R₂ представляет собой водород; W представляет собой группу, выбранную из -СН= или -N=; X представляет собой группу, выбранную из -СН=СН- или -N=CH-, где азот из -N=CH- непосредственно связан с кольцом 'а'; Y представляет собой группу, выбранную из -СН=СН- или -С≡С-; Z представляет собой связь или группу, выбранную из -(СН₂)_n- и -СН=СН-; А представляет собой группу, выбранную из -OR, -O(СН₂)_nфенила, -O(СН₂)_nтиофена; Р выбран из группы, включающей -О-; Q представляет собой группу, выбранную из -СООН; где R выбран из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C₁алкил (C_3-6циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил; 'n' в каждом случае представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; 'm' в каждом случае представляет собой целое число, выбранное из 0-3 включительно. Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (Id), где значения радикалов описаны в формуле изобретения. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве антагонистов цистеинил-лейкотриена. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 67 пр.

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет преимущество заявки на патент Индии № 2109/MUM/2011, поданной 26 июля 2011 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам цистеинил-лейкотриена (в частности LTD4), в основном к хинолиновым, хиноксалиновым или бенз[c]тиазоловым производным, представленным общей формулой (I), или к их фармацевтически приемлемой соли, способу их получения и к применению соединений при получении фармацевтических композиций для терапевтического лечения расстройства, связанного с цистеинил-лейкотриеном, у млекопитающих, точнее у людей.

формула (I)

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цистеинил-лейкотриеновые метаболиты, такие как LTC4, LTD4 и LTE4, походят из мембранной арахидоновой кислоты и представляют собой некоторые из известных медиаторов (Dahlen et al., Nature 288,484, 1980 и Burke et al; J. Pharmacol. and Exp. Therap., 221 , 235, 1983) вызванных аллергией и воспалениями расстройств, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма, COPD, атопический дерматит, крапивница, вирусный бронхиолит, кистозный фиброз, эозинофильный гастроэнтерит и т.д. CysLT1 и CysLT2 представляют собой два идентифицированных рецептора, с которыми эти медиаторы связываются, и последующие опосредованные рецепторами неблагоприятные реакции приводят к патологическим состояниям.

В патенте США № 5856322; патенте США №5565473; патенте США № 5266568; патенте США № 5204358; патенте США № 5104882; патенте США № 5059610; патенте США № 5051427; патенте США № 4920133; патенте США № 4920132; европейском патенте № 0315399; европейском патенте № 0318093; европейском патенте № 0399818; WO 1989/004303; WO 2004/043966; Chem. Rev., Article ASAP, DOI: 10.1021/cr100392s, Дата публикации (Web): 28 апреля, 2011г., и т.д. раскрывается ряд антагониста лейкотриенового рецептора.

Селективные антагонисты рецептора CysLT1, такой как монтелукаст (Singular; Merck: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 283 и Progress in Medicinal chemistry Vol 38, Chapter 5, Ed, by F.D. King and A.W. Oxford, 249, 2001), зафирлукаст (Accolate: AstraZeneca: J. Med. Chem, 1990, 33, 1781) и пранлукаст (Onon® Ono: J. Med. Chem. , 1988, 31, 84), были выпущены на рынок для лечения сезонного аллергического ринита, лечения астмы от мягкой до умеренной, а сейчас оцениваются для других воспалительных расстройств. Поскольку, представленные на рынке продукты имеют определенные ограничения, например, зафирлукаст характеризуется микросомальным связыванием в печени, приводящим к взаимодействиям лекарственное средство-лекарственное средство, а монтелукаст оценивается по отношению к склонностям к суициду у некоторых субъектов при длительном применении, существует потребность в разработке новых структур, эффективно связывающихся с CysLT1 и демонстрирующих фармакологическую активность с пониженным прифилем побочных эффектов. Также существует потребность в снижении стероидной нагрузки у детей, при этом антагонисты CysLT1 известны своим стероидсберегающим эффектом в лечение астмы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам цистеинил-лейкотриена (в частности, LTD4), главным образом хинолиновых, хиноксалиновых или бенз[c]тиазоловых производных, представленным общей формулой (I),

формула (I),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

кольцо 'a', кольцо 'b' и кольцо 'c' независимо представляют собой арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или различными радикалами R₁ или R₂,

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -О-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(О)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(С_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(O)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

Z представляет собой связь или группу, выбранную из -(CH₂)_n-, -O-CH₂- или -CH=CH-;

A представляет собой группу, выбранную из водорода, -OH, -OR, -SR, -О(CH₂)_n арил, -О(CH₂)_nгетероарил, -OCOR, -OCO-арил, -SCOR, -SCO-арил, -NRR', -NRCOR', NRCO-арил, -NRCO-арил-COOR, -NRCH₂ArCOOR, -NHCH₂(CR,R')OH, -NHCOCH₂гетероарил, -NHCOCH₂(CR,R')CH₂COOR, -NHCOCH₂(P)-арил-COOR, -NHCOCH₂NRR', -NRSO₂R', -NRSO₂-арил, -NRCONRR', -NRCONR'-арил, -NRCOCH₂-арил-COOR', -NRPO(OR')(OH);

B представляет собой группу, выбранную из водорода, -OR', -SR, -NRR' и -NRCOR';

или A и B вместе могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере два гетероатома, выбранных из кислорода и серы;

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

P выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH₂- и -NR-; или P могут образовывать фрагмент -CH=CH- с соседним атомом углерода;

J представляет собой группу, выбранную из арил-Q, гетероарил-Q или -(CH₂)_nQ, где Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂-арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂-арил, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂-арил, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NH-арил, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CН₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, вместе могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'n' представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

при условии, что, если P представляет собой -CH₂-, то оба A и B представляют собой группы, присоединенные к углероду через гетероатом, и если B представляет собой водород, то А представляет собой -NR-.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (Ia),

формула (Ia),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -С_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(O)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A представляет собой группу, выбранную из водорода, -OH, -OR, -SR, -О(CH₂)_nарила, -О(CH₂)_nгетероарила, -OCOR, -OCO-арила, -SCOR, -SCO-арила, -NRR', -NRCOR', -NRCO-арила, -NRCO-арил-COOR, -NRCH₂ArCOOR, -NHCH₂(CR,R')OH, -NHCOCH₂гетероарила, -NHCOCH₂(CR,R')CH₂COOR, -NHCOCH₂(P)-арил-COOR, -NHCOCH₂NRR', -NRSO₂R', -NRSO₂-арила, -NRCONRR', -NRCONR'-арила, -NRCOCH₂-арил-COOR', -NRPO(OR'XOH); при условии, что, если A представляет собой -OR или -SR, то P выбран из -О-, -S- или -NR-, и если A представляет собой -NR-, P выбран из -О-, -S-, -NR- или -CН₂;

P выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH₂- и -NR-; или P может образовывать фрагмент -CH=CH- с соседним атомом углерода;

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арил, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арил, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

при условии, что, если P представляет собой -CH₂-, то А представляет собой -NR-.

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (Ib),

формула (Ib),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -O-C_1-8алкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -О-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(О)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(O)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A и B независимо выбраны из -OR', -SR', -NRR' или -NRCOR';

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

P выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH₂- и -NR-; или P может образовывать -CH=CH- фрагмент с соседним атомом углерода;

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR'COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

при условии, что, если P представляет собой -CH₂-, то оба A и B представляют собой группы, присоединенные к углероду через гетероатом.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (Ic),

формула (Ic),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(О)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(O)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A и B независимо выбраны из водорода, -OR', -SR, -NRR' и -NRCOR'; при условии, что, если B представляет собой водород, P выбран из -О-, -S- или -NR-;

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

P выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH₂- и -NR-; или P могут образовывать фрагмент -CH=CH- с соседним атомом углерода; при условии, что, если B представляет собой водород, то P выбран из группы, включающей -О-, -S- и -NR-.

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'n' представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic) или его соли или N-оксидов для получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic) или его N-оксид и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства, связанного с цистеинил-лейкотриеном, включающему введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic) или его соли, или N-оксидов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам цистеинил-лейкотриена (в частности, LTD4), представленным общей формулой (I),

формула (I),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10 циклоалкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(О)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(O)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

Z представляет собой связь или группу, выбранную из -(CH₂)_n-, -О-CH₂- или -CH-CH-;

B представляет собой группу, выбранную из водорода, -OR', -SR, -NRR' и -NRCOR';

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

J представляет собой группу, выбранную из арил-Q, гетероарил-Q или -(CH₂)_nQ, где Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'n' представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

Один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где кольца 'a' и 'b' содержат слитую гетероциклическую ароматическую кольцевую систему, предпочтительно замещенное или незамещенное хинолиновое, тиазольное или хиноксалиновое кольцо.

Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где паттерн замещения в кольце 'c' является (1, 2); (1, 3) или (1, 4) по отношению к Ύ' и предпочтительно (1, 3), как раскрыто в описании.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где W представляет собой -CH=.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой -CH-CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где Y представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где Y представляет собой -CH=CH- с транс-конфигурацией.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где Z представляет собой связь.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R₁ и R₂ выбраны из водорода и галогена.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia),

формула (Ia),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(O)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(O)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, -SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A представляет собой группу, выбранную из водорода, -OH, -OR, -SR, -О(CH₂)_nарила, -О(CH₂)_nгетероарила, -OCOR, -OCO-арила, -SCOR, -SCO-арила, -NRR', -NRCOR', -NRCO-арила, -NRCO-арил-COOR, -NRCH₂ArCOOR, -NHCH₂(CR,R')OH, -NHCOCH₂гетероарила, -NHCOCH₂(CR,R')CH₂COOR, -NHCOCH₂(P)-арил-COOR, -NHCOCH₂NRR', -NRSO₂R, -NRSO₂-арила, -NRCONRR', -NRCONR'-арила, -NRCOCH₂-арил-COOR', -NRPO(OR')(OH); при условии, что, если A представляет собой -OR или -SR, то P выбран из -О-, -S- или -NR-, и если A представляет собой -NR-, то P выбран из -О-, -S-, -NR- или -CH₂-;

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

при условии, что, если P представляет собой -CH₂-, то А представляет собой -NR-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где W представляет собой -CH=.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где X представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где Y представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где Z представляет собой связь.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где R₁ и R₂ выбраны из водорода и галогена.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где A представляет собой -OR или -SR, и P выбран из -О-, -S- или -NR-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где A представляет собой -NR-, и P выбран из -О-, -S-, -NR- или -CH₂-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ia), где Q представляет собой группу, выбранную из водорода, OR, -COOR, -CONRR', -CONHSO₂R, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')OH или -OCH₂C(RR')OH, а R и R' определены выше.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ib),

формула (Ib),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁, R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -С_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(O)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(C_1-8алкил)₂, -C(О)О-С_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(С_1-8алкил)₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(O)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(С_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A и B независимо выбраны из -OR', -SR, -NRR' или -NRCOR';

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно;

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где W представляет собой -CH=.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где X представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где Y представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где Z представляет собой связь.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где R₁ и R₂ выбраны из водорода и галогена.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где A и B представляет собой -OR', а R' выбран из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_3-6алкенил или -C_3-6алкинил.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где A и B вместе образуют замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере два гетероатома, выбранных из кислорода и серы.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где A и B вместе представляют собой группу C=N(OR), а R выбран из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_3-6алкенил или -C_3-6алкинил.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ib), где Q представляет собой группу, выбранную из водорода, OR, -COOR, -CONRR', -CH₂О-арил-COOR, -C(RR')-COOR, -CH₂NRR', тетразол, -C(RR')OH или -OCH₂C(RR')OH, а R и R' определены выше.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (Ic),

формула (Ic),

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -OH, -CN, -NO₂, -NH₂, -C_1-10алкил, -C_3-10циклоалкил, -О-C_1-8алкил (алкокси), -O-C_3-8циклоалкил (циклоалкокси), -S-C_1-8алкил (тиоалкокси), -C(О)-C_1-8алкил, -COOH, -C(О)NH₂, -C(О)NH-C_1-8алкил, -C(О)N(С_1-8алкил)₂, -C(О)О-C_1-8алкил, -C_1-8галогеналкил (галогеналкокси), -C_3-8алкенил, -C_3-8алкинил, -OC(О)-NH₂, -OC(О)-NH(C_1-8алкил), -OC(О)-N(C_1-8алкил)₂, -NH₂, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -NH-C(О)-(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-(C_1-8алкил), -NH-C(О)О-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)О-C_1-8алкил, -NH-C(О)-NH₂, -NH-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(О)-NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)-C(O)-N(C_1-8алкил)₂, -NH-C(О)-NH-SO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-NHSO₂-C_1-8алкил, -N(C_1-8алкил)-C(О)-N(C_1-8алкил)-SO₂-C_1-8алкил, -S-C_1-8алкил, -S(О)-C_1-8алкил, -SO₂-C_1-8алкил, -S-арил, -S(О)-арил, SO₂-арил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-(C_1-8алкил), -SO₂N(C_1-8алкил)₂;

W представляет собой группу, выбранную из -CH= или -N=;

X представляет собой группу, выбранную из -CH=CH-, -S- или -N=CH-;

Y представляет собой группу, выбранную из -CH=CH- или -C≡C-;

A и B независимо выбраны из водорода, -OR', -SR, -NRR' и -NRCOR'; при условии, что, если B представляет собой водород, то P выбран из -О-, -S- или -NR-;

или A и B вместе представляют собой группу, включающую C=О, C=S, C=N(OR) или C=NNRR';

Q представляет собой группу, выбранную из водорода, -CH₃, -CF₃, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH₂арил-COOR, -CH₂О-арил-COOR, -CONHSO₂R, -CONHSO₂арила, -OCH₂CONRR', -NHSO₂R, -NHSO₂арила, -NHSO₂NHR, -SO₂NHR, -SO₂NHарила, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, тетразола, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH₂NRR' или -OCH₂C(RR')OH;

R и R' независимо выбраны из группы, включающей водород, -C_1-6алкил, -C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил (циклоалкил), -C_3-6алкенил и -C_3-6алкинил, или R и R' вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-8-членное циклическое кольцо;

'm' представляет собой целое число, выбранное из 0-4, включительно.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ic), где W представляет собой -CH=.

Другой предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ic), где X представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ic), где Y представляет собой -CH=CH-.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ic), где Z представляет собой связь.

Еще один предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (Ic), где R₁ и R₂ выбраны из водорода и галогена.

Дополнительно к вышеприведенному тексту и ко всему раскрытию приведенные выражения имеют следующие значения, если не указано иное.

Далее приведены применяемые в настоящем описании выражения. Представлено начальное определение для группы или выражения, применяемого в настоящем документе к этой группе или выражению во всем настоящем описании, отдельно или как часть другой группы, если не указано иное.

Общие выражения, применяемые выше и ниже, предпочтительно имеют в контексте настоящего раскрытия следующие значения, если не указано иное.

Выражение "алкил" относится радикалу с углеводородной цепью, который включает только атомы углерода и водорода в скелете, либо прямом, либо разветвленном, содержащем от одного до восьми атомов углерода, включительно, и который присоединяется к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил). Выражение "C_1-8алкил" относится к алкильной цепи, линейной или разветвленной, содержащей 1-8 атомов углерод, включительно. Если не установлено или не указано иное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть замещенными или незамещенными.

Выражение "алкенил" относится к углеводородной цепи, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, включительно, и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая не находится в положении 1, и которая может иметь (E) или (Z) конфигурацию. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают 2-пропенил (аллил), 2-метил-2-пропенил и (Z)-2-бутенил. Если не установлено или не указано иное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение "алкинил" относится гидрокарбильному радикалу по меньшей мере с одной углерод-углеродной тройной связью, которая не находится в положении 1, и содержащему от 3 до приблизительно 12 атомов углерода, включительно (при этом радикалы, содержащие от 3 до приблизительно 10 атомов углерода являются предпочтительными).

Неограничивающие примеры алкинильных групп включают 2-пропинил и 3-бутинил. Если не установлено или не указано иное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражение "алкокси" обозначает алкильную группу, присоединенную посредством кислородной связи к остальной части молекулы. Иллюстративными примерами таких групп являются -OCH₃ и -OC₂H₅. Если не установлено или не указано иное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем документе, могут быть с прямой цепью или разветвленными, замещенными или незамещенными.

Выражения "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Подобным образом, "галогеналкил" или "галогеналкокси" относится к алкилу или алкоксигруппе, замещенным одним или несколькими атомами галогена.

Выражение "циклоалкил" означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему от 3 до приблизительно 1

Производные хинолина и хиноксалина, полезные в качестве антагонистов цистеинил-лейкотриена

Патент 2605929