2606121 - Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов

Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), , действующим как антагонисты мускариновых рецепторов или агонисты бета2-адренорецепторов, а также к фармацевтическим композициям на их основе и к терапевтическим применениям для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, таких как астма, хронический бронхит и т.д. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие активностью в отношении мускариновых рецепторов или бета2-адренорецепторов. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 сх., 39 прим.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Предшествующая область техники

Легочные заболевания, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), как правило, лечат бронходилататорами. Хорошо известный класс бронходилататоров включает агонисты бета2-адренорецепторов, такие как сальбутамол, фенотерол, формотерол и сальметерол. Данные соединения обычно вводят путем ингаляции.

Другой известный класс бронходилататоров включает антагонисты мускариновых рецепторов (антихолинергические соединения), такие как ипратропий и тиотропий. Данные соединения также обычно вводят путем ингаляции.

Ингаляционные препараты как агонистов бета2-адренорецепторов, так и антагонистов мускариновых рецепторов представляют собой ценные препараты для лечения астмы и COPD, при этом оба класса препаратов предоставляют симптоматическое облегчение благодаря своей способности расслаблять суженные дыхательные пути. Данные о том, что бронходилатирующие эффекты двух данных классов препаратов являлись аддитивными, привели к исследованиям с использованием комбинации двух данных средств. В 1975 г. было показано, что благоприятных эффектов можно достигнуть, комбинируя в одном аэрозоле два ингредиента, такие как фенотерол и бромид ипратропия. Это привело к разработке комбинированных препаратов с фиксированной дозой бромида ипратропия сначала с фенотеролом (беродуал, введенный в 1980 г.), а затем с сальбутамолом (комбивент, введенный в 1994 г.).

Недавно доступность как антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия, так и бета2-агонистов длительного действия привели к исследованиям комбинаций данных агентов. Например, в WO 00/69468 раскрыты лекарственные композиции, включающие антагонисты мускариновых рецепторов, такие как бромид тиотропия, и агонисты бета2-адренорецепторов, такие как фумарат формотерола или сальметерол, а в WO 2005/115467 раскрыта комбинация, включающая агонист бета2-адренорецептора и антагонист мускаринового М3-рецептора, представляющий собой соль 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Альтернативный подход к разработке комбинированных препаратов с фиксированной дозой заключается в идентификации молекул, соединяющих действие как антагонизма в отношении мускариновых рецеторов, так и агонизма в отношении бета2- адренорецепторов. Фактически, соединения, обладающие и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов, и антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов, являются в высшей степени желательными, поскольку подобные бифункциональные соединения могли бы оказывать бронходилатирующее действие по двум независимым механизмам, имея при этом одинаковую молекулярную фармакокинетику.

Соединения подобного типа были описаны в некоторых патентных заявках, таких как WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 и WO 2011/048409.

Было найдено, что некоторые конкретные сложноэфирные или тиоэфирные производные, помимо того, что они обладают как агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов, так и антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов, имеют также повышенное сродство к мускариновым М3-рецепторам и бронходилатирующую активность длительного действия.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), действующим и как антагонисты мускариновых рецепторов, и как агонисты бета2-адренорецепторов, к способам их получения, к содержащим их композициям, к терапевтическому применению и комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, в число которых входят, например, ингредиенты, используемые в настоящее время для лечения респираторных заболеваний, например, кортикостероиды, ингибиторы Р38 МАР-киназы, IKK2, ингибиторы HNE, ингибиторы PDE4, модуляторы лейкотриенов, NSAID и регуляторы выработки слизи.

Подробное описание изобретения

В частности, данное изобретение направлено на соединения общей формулы (I)

в которой

Q представляет собой группу формулы Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 или Q6

Z представляет собой Н или ОН;

Y представляет собой -(СН₂)_n-, где n является целым числом от 1 до 12, или представляет собой двухвалентную группу формулы Y1

в которой

каждый из А1 и А2 независимо отсутствует или выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкилен, (С₃-С₈)циклоалкилен и (С₃-С₈)гетероциклоалкилен;

В отсутствует или выбран из группы, включающей (С₃-С₈)циклоалкилен, (С₃-С₈)гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен, или представляет собой группу формулы В1

С отсутствует или выбран из группы, включающей -О-, -ОСО-, -С(О)О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -N(R₄)-, или представляет собой одну из следующих групп С1-С10

где R₄ представляет собой Н или выбран из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)гетероциклоалкил, арил и гетероарил;

D выбирают из группы, включающей (С₁-С₁₂)алкилен, (С₂-С₁₂)алкенилен и (С₂-С₆)алкинилен, необязательно замещенных одним или более (С₁-С₆)алкилами;

R представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

Х представляет собой -О- или -S-;

R₁ представляет собой Н или выбран из группы, включающей (С₃-С₈)циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил и (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенные одним или более (С₁-С₄)алкокси;

R₂ выбирают из группы, включающей (С₃-С₈)циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил и (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенные одним или более атомами галогена или (С₁-С₄)алкокси;

R₃ представляет собой Н или выбран из группы, включающей -ОН, гидрокси(С₁-С₆)алкил, -N(R₅R₆) и -N(R₅)CO(R₆);

R₅ и R₆независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Выражение «(С₁-С₆)алкил» относится к линейным или разветвленным алкильным группам, в которых число атомов углерода составляет от 1 до 6. Примерами групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, пентил, гексил и так далее.

Аналогичным образом, выражение «(С₁-С_х)алкилен» относится к двухвалентным группам, в которых число атомов углерода составляет от 1 до х, таким как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен и так далее.

Выражение «гидрокси(С₁-С₆)алкил» относится к -алкилу-, замещенному гидроксильными группами.

Выражение «(С₂-С₆)алкенил» относится к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим одну или более двойных связей, в которых число атомов углерода составляет от 2 до 6. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и так далее.

Аналогичным образом, выражение «(С₂-С_х)алкенилен» относится к двухвалентным группам, в которых число атомов углерода составляет от 2 до х, таким как этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен и так далее.

Выражение «(С₂-С₆)алкинил» относится к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим одну или более тройных связей, в которых число атомов углерода составляет от 2 до 6. Примеры указанных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и так далее.

Аналогичным образом, выражение «(С₂-С_х)алкинилен» относится к двухвалентным группам, в которых число атомов углерода составляет от 2 до х, таким как этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и так далее.

Выражение «(С₁-С₆)алкокси» относится к алкилокси (например, алкокси) группам, в которых алкильная часть определена выше. Примеры указанных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и так далее.

Выражение «(С₃-С₈)циклоалкил» относится к моно- или бициклоалифатическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и так далее.

Выражение «(С₃-С₈)гетероциклоалкил» относится к (С₃-С₃)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один атом углерода цикла замещен гетероатомом или гетероароматической группой (например, N, NH, S или О). Примеры включают хинуклидинил, пирролидинил, пиперидинил и так далее.

Аналогичным образом, выражение «(С₃-С₈)циклоалкилен» и «(С₃-С₈)гетероциклоалкилен» относится к двухвалентным группам, таким как, соответственно, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, бицикло[2.2.1]гепт-2-илен и хинуклидинилен, пирролидинилен, пиперидинилен, азабицикло[3.2.1]октан-3-илен и азонийбицикло[2.2.2]октанилен.

Выражение «арил» относится к моно-, би- или трициклическим циклическим системам, содержащим от 5 до 20, предпочтительно от 5 до 15 атомов цикла, и в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим.

Выражение «гетероарил» относится к моно-, би- или трициклическим циклическим системам, содержащим от 5 до 20 атомов цикла, предпочтительно, от 5 до 15, в которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, и в которых по меньшей мере один атом углерода цикла представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, N, NH, S или О).

Примеры подходящих арильных или гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и так далее.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, дифенильный, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и так далее.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных триклических систем включают флуореновые радикалы, а также бензоконденсированные производные упомянутых выше гетероарильных бициклических систем.

Аналогичным образом, выражения «арилен» и «гетероарилен» относятся к двухвалентным группам, таким как фенилен и тиенилен.

Выражения «арил(С₁-С₆)алкил», «гетероарил(С₁-С₆)алкил» и «(С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил» относятся к «(С₁-С₆)алкилу», соответственно замещенному одной или более арильной, гетероарильной или (С₃-С₈)циклоалкильной группами, определенными выше.

Примеры арил(С₁-С₆)алкила включают бензил, трифенилметил и так далее.

Каждый раз, когда в соединениях формулы (I) присутствуют основные аминогруппы, могут также присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, фторида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната. Аналогичным образом, в присутствии кислотных групп, таких как СООН группы, могут также присутствовать соли соответствующих физиологически приемлемых катионов, например, включая соли щелочных, щелочноземельных ионов металлов или соли аммония.

Будет понятно, что соединения общей формулы (I) могут содержать асимметрические центры. Поэтому данное изобретение также включает любые оптические стереоизомеры, диастереоизомеры и их смеси, в любой пропорции.

В частности, атом углерода, связанный с R₁, R₂и R₃ группами, в зависимости от значений, установленных для R₁, R₂и R₃ в ряду значений, приведенных ранее, может представлять собой хиральный центр.

В первом предпочтительном варианте осуществления данный хиральный центр может иметь абсолютную конфигурацию (R).

В другом варианте осуществления предпочтительной конфигурацией может быть (S).

В предпочтительном варианте осуществления соединения общей формулы (I), описанные в настоящем изобретении, присутствуют в виде смеси диастереоизомеров.

В другом варианте осуществления, в случае, когда в соединениях общей формулы (I) Z является -ОН, атом углерода связан с Q, а Z представляет собой хиральный центр, предпочтительной конфигурацией которого является (R).

Первой предпочтительной группой соединений является группа соединений общей формулы (I), в которой R₁ представляет собой Н или выбран из группы, включающей (С₃-С₈)циклоалкил, арил, гетероарил и арил(С₁-С₆)алкил; R₂ выбирают из группы, включающей (С₃-С₈)циклоалкил, арил, гетероарил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил и (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил; R₃ представляет собой Н или выбран из группы, включающей -ОН, гидрокси(С₁-С₆)алкил, -N(R₅R₆) и -N(R₅)CO(R₆); Х представляет собой -О- или –S; R представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил; Y, Z и Q такие, как описаны выше.

В данном классе еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой R₁ представляет собой Н или выбран из группы, включающей циклобутил, циклопентил, фенил, бензил, циклогептил, тиенил и циклогексил; R₂ выбирают из группы, включающей фенил, тиенил, циклогексил, трифенилметил, хлорфенил, метоксифенил и фторфенил; R₃ представляет собой Н или выбран из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CH₂OH, -NHCOCH₃; Х представляет собой -О-; R представляет собой Н или -СН₃.

Второй предпочтительной группой соединений общей формулы (I) является группа, в которой R₁, R₂, R₃, Х и R определены выше, Y представляет собой -(СН₂)_n-, где n является целым числом от 1 до 12, или представляет собой группу формулы Y1

в которой

каждый из А1 и А2 независимо отсутствует или выбран из группы, включающей (С₁-С₆)алкилен, (С₃-С₈)циклоалкилен и (С₁-С₆)гетероциклоалкилен;

С отсутствует или выбран из группы, включающей -О-, -ОСО-, -С(О)О-, -S-, N(R₄)-, или является членом одной из следующих групп С1-С10

где R₄ представляет собой Н или выбран из группы, включающей (С₁-С₈)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)гетероциклоалкил, арил и гетероарил; D выбран из группы, включающей (С₁-С₁₂)алкилен, (С₂-С₁₂)алкенилен и (С₂-С₆)алкинилен, необязательно замещенные одним или более (С₁-С₆)алкилом;

Z представляет собой -Н или -ОН, а Q представляет собой группу формулы Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 или Q6

Еще более предпочтительными в данном классе являются соединения общей формулы (I), в которых Y представляет собой -(СН₂)_n, Z представляет собой ОН, а Q представляет собой группу формулы Q1

в соответствии с общей формулой (IA)

Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (IA), в которых n равно 4, 5, 6, 7 или 8.

Следующим классом предпочтительных соединений общей формулы (I) является класс соединений, в которых Y представляет собой двухвалентную группу формулы Y1

в которой А1 представляет собой (С₃-С₈)циклоалкилен, В и С отсутствуют, D представляет собой (С₁-С₁₂)алкилен, Z представляет собой ОН, а Q представляет собой группу формулы Q1

в соответствии с общей формулой (IB), в которой (С₃-С₈)циклоалкилен представлен как «cy»

Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых Y представляет собой двухвалентную группу формулы Y1, где А1 представляет собой пиперидинил, D представляет собой гексилен, Z представляет собой ОН, а Q представляет собой группу формулы Q1

Следующий предпочтительный класс представлен соединениями общей формулы (I), в которых Y представляет собой -(СН₂)_n, Z представляет собой Н, а Q представляет собой группу формулы Q3

в соответствии с общей формулой (IC)

Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (IC), в которых n равно 8.

Следует понять, что все предпочтительные группы вариантов осуществления, описанные выше для соединений формулы (I), можно объединять друг с другом и применять также к соединениям формулы (IA), (IB) и (IC), с необходимыми изменениями.

В настоящем изобретении предоставлены также фармацевтические композиции соединений формулы (I), содержащие данные соединения индивидуально, или в комбинации, или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

В настоящем изобретении также предоставлено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата.

В следующем аспекте, в данном изобретении предоставлено применение соединений формулы (I) для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD).

В следующем аспекте, в данном изобретении предоставлено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD).

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлен способ предупреждения и/или лечения любого бронхообструктивного или воспалительного заболевания, предпочтительно астмы, или хронического бронхита, или хронической обструктивной болезни легких (COPD), который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).

В настоящем изобретении также предоставлены фармацевтические композиции, подходящие для введения путем ингаляции.

Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или ингалируемые препараты, не содержащие пропеллента.

Данное изобретение также направлено на устройство, которое может представлять собой однозарядный или многозарядный сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренных доз и жидкостные небулайзеры, содержащие соединения формулы (I).

Данное изобретение также направлено на набор, включающий фармацевтические композиции соединений формулы (I), содержащие данные соединения индивидуально, или в комбинации, или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами, и устройство, которое может представлять собой одно- или многозарядный сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренных доз и жидкостные небулайзеры, содержащие соединения общей формулы (I).

Данное изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (I), при этом данный способ включает взаимодействие промежуточного соединения 7

с соединением общей формулы 6

в котором R₁, R₂ и R₃имеют значения, приведенные выше.

Данное изобретение также направлено на способ получения соединений общей формулы (I), включающий алкилирование соединения формулы 7 соединением общей формулы 8

где LG является уходящей группой, подходящей для взаимодействия с амином.

Согласно конкретным вариантам осуществления, в настоящем изобретении предоставлены соединения, приведенные далее:

Соединение	Химическое название
1	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
2	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенилацетат
3	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетат
4	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат
5	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,3-дифенилпропаноат
6	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогептил-2-гидрокси-2-фенилацетат
7	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
8	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-фенилацетат
9	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)ацетат
10	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2-фенил-2-(тиофен-3-ил)ацетат
11	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-амино-2,2-дифенилацетат
12	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-ди(тиофен-2-ил)ацетат
13	(S)-(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
14	(R)-(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
15	(1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2-фенил-2-(тиофен-2-ил)ацетат
16	(1-(8-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)октил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
17	(1-(7-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гептил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
18	(1-(5-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пентил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
19	(1-(6-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)гексил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
20	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 3-гидрокси-2,2-дифенилпропаноат
21	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2,2-дициклогексил-2-гидроксиацетат
22	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 3,3,3-трифенилпропаноат
23	(R)-(1-(9-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-ацетамидо-2,2-дифенилацетат
24	1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-фенилацетат

25	1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-(тиофен-3-ил)ацетат
26	1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-2-фенилацетат
27	1-(9-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-фенилацетат
28	1-(6-(4-((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)пиперидин-1-ил)гексил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
29	1-(9-(2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]тиазол-7-ил)этиламино)нонил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
30	1-((Е)-5-(3-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пропокси)-4-метилпент-3-ен-1-ил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
31	(R)-(1-(4-((6)-((2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат
32	(R)-(1-(4-((6)-((2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат
33	(R)-(1-(4-((6)-((2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат
34	1-(4-((6)-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)гексил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
35	1-(4-((6)-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)бутил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
36	1-(4-((6)-(((R)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)метил 2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетат
37	(R)-(1-(4-((5)-((2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)амино)пентил)окси)фенетил)пиперидин-4-ил)метил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат

Соединения данного изобретения можно получить из легкодоступных исходных веществ, используя следующие общие способы и методики, или используя другие легкодоступные способы, известные в данной области. Хотя в настоящем описании можно показать или описать конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области будет понятно, что все варианты осуществления или аспекты настоящего изобретения можно получить описанными здесь способами, или используя другие известные способы, реагенты и исходные вещества. Кроме того, будет понятно, что в случае, когда даны стандартные или предпочтительные условия способа (то есть температура реакции, продолжительность, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и так далее), можно также применять другие условия способа, если не установлено иначе. Несмотря на то, что оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, специалист в данной области может легко определить такие условия при помощи обычных методов оптимизации.

Соединения общей формулы (I) можно получить по следующей схеме синтеза, в которой Bn обозначает бензильную группу.

Общая методика получения соединений формулы (I)

Соединения общей формулы (I) можно получить несколькими различными способами, некоторые из которых представлены на схеме и применяются, например, для получения соединения общей формулы (I), в котором Y представляет собой группу формулы Y1 и в котором А1 представляет собой (С₁-С₆)алкилен, А2, В и С отсутствуют, а D представляет собой (С₁-С₆)алкилен. Это лишь неограничивающий пример. Аналогичный подход можно использовать для получения соединений общей формулы (I), в которых А1, А2, В, С и D имеют значения, приведенные выше, используя хорошо известные методики, описанные в литературе для введения определенных групп в органические соединения.

Соединения общей формулы VII обозначают соединение, в котором А1 представляет собой (С₁-С₆)алкилен, циклоалкилен или гетероциклоалкилен, замещенные оксогруппой, приводящие к альдегиду или кетону, имеющему защиту в виде циклического ацеталя. Данную циклическую ацетальную защитную группу можно удалить, получая соединение общей формулы VIII. В случае, когда А1 отсутствует, а В представляет собой циклоалкилен, гетероциклоалкилен или группу формулы В1, карбонильная группа, как таковая или защищенная, должна располагаться у группы В.

Для синтеза соединений общей формулы (I) может потребоваться защита потенциально реакционноспособной функциональной группы в дополнение к уже описанным способам. В этом случае примеры совместимых защитных групп и конкретные способы защиты и снятия защиты описаны в “Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Green and P. Wutz (Wiley-Interscience publication, 1999).

Соединения общей формулы (I), в которых Y представляет собой -(СН₂)₉-, можно получить, вводя во взаимодействие промежуточное соединение формулы IX с альдегидом формулы VIII (в котором R, R₁, R₂, R₃, A1, A2, B, C, D, Z и Q имеют значения, приведенные выше) в условиях восстановительного аминирования. Данную реакцию можно провести в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан (DCM). Методика проведения реакции зависит от используемого восстановителя. Например, в случае NaBH₄ требуется предварительное получение имина, тогда как NaBCNH₃ при рН=5, или NaAc₃BH можно применять в «one-pot» реакции. Во всех случаях реакция завершается в течение промежутка времени от 1 до 12 ч при комнатной температуре (кт).

Промежуточные соединения формулы VIII можно легко получить алкилированием промежуточных соединений формулы VI подходящим защищенным альдегидом с последующим снятием защиты. Реакция алкилирования протекает в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид (ДМФА), при температуре в интервале от кт до 100°С, и завершается в течение от 1 до 24 ч. Для инициирования реакции можно применять традиционное термическое или микроволновое нагревание.

Альтернативным образом, соединения формулы (I) можно получить алкилированием промежуточных соединений формулы IX соединениями формулы XI, в которых уходящая группа (LG) может представлять собой хлор, бром, мезил, тозил или другую известную уходящую группу, которая подходит для взаимодействия с амином. Реакция протекает в растворителе, таком как DCM, ТГФ, ацетонитрил или ДМФА при кт или более высокой температуре, и завершается в присутствии органического или неорганического основания в течение промежутка времени от 0,5 до 12 ч.

Промежуточные соединения формулы XI можно получить из соединений формулы VIII восстановлением альдегида с последующим превращением полученного спирта в соединения формулы XI под действием толуолсульфонилхлорида, метансульфонилхлорида, CBr₄ и PPh₃ или SOCl₂. Все реакции должны проводиться в апротонном растворителе, таком как DCM или ТГФ. Промежуточные соединения формулы XI можно получить алкилированием соединения формулы VI бифункциональным реагентом формулы Х, таким как 1,9-дибромнонан в условиях реакции, аналогичных описанным для алкилирования соединения формулы VI соединением VII.

Промежуточные сложноэфирные соединения формулы VI можно легко получить стандартным синтезом сложных эфиров, исходя из кислоты IV и спирта II, с последующим снятием защиты с полученного соединения формулы V (для ссылки см. Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Editions, Wiley-Interscience Publication). Реакцию получения сложного эфира можно провести в нескольких различных условиях в присутствии кислого активирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), или переводя сначала кислоту в соответствующий ацилхлорид действием SOCl₂ или оксалилхлорида. Альтернативным образом, гидроксильную группу спирта II можно превратить в LG, как описано выше для получения промежуточного соединения XI из VIII, а затем вводя во взаимодействие с кислотой VI в полярном апротонном растворителе (например, ацетонитриле или ДМФА) в присутствии основания, например, такого как карбонат натрия, калия или цезия.

Альтернативный способ получения соединений общей формулы (I) включает алкилирование промежуточного соединения амина VI соединением XIV с последующим снятием ранее введенных защитных групп. Данную реакцию алкилирования можно осуществить в классических условиях реакции, уже описанных для получения промежуточного соединения VIII, исходя из VI.

Получение соединений формулы XIV можно осуществить реакцией промежуточного соединения XIII с бифункциональным реагентом, таким как, в случае данного примера, 1,9-дибромнонаном (как описано выше для получения промежуточного соединения VIII из VI), и можно легко распространить на получение других аналогов.

Промежуточные соединения формулы XIII можно получить обработкой эпоксида общей формулы XII бензиламинами. Данную реакцию можно провести в отсутствие растворителя или в высококипящем растворителе, таком как толуол, диоксан или бутанол. Реакция протекает гладко под действием термического или микроволнового нагревания и завершается в течение промежутка времени от 1 до 24 ч при температуре от 80 до 120°С. Другим образом данное промежуточное соединение можно получить алкилированием промежуточного соединения XVI в уже описанных условиях алкилирования амина алкилбромидами. Синтез промежуточных соедин

Соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и агонистической активностью в отношении бета2-адренорецепторов

Патент 2606121